Програф 0,5 мг, капсулы

И Н С Т Р У К Ц И Я по медицинскому применению лекарственного средства ПРОГРАФ ® (PROGRAF ®)

действующее вещество: такролимус; 1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, или 5 мг; вспомогательные вещества: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (для капсул 0,5 мг), железа оксид красный (Е 172) (для капсул 5 мг), желатин.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: твёрдые желатиновые капсулы с надписью красного цвета «0.5 mg » на крышке капсулы и «[ f ] 607» на корпусе капсулы; крышка капсулы: светло-жёлтого цвета; корпус капсулы: светло-жёлтого цвета; размер капсулы 5; содержимое капсулы: порошок белого цвета; капсулы 1 мг: твёрдые желатиновые капсулы с надписью красного цвета «1 mg » на крышке капсулы и «[ f ] 617» на корпусе капсулы; крышка капсулы: непрозрачная белого цвета; корпус капсулы: непрозрачный белого цвета; размер капсулы 5; содержимое капсулы: порошок белого цвета; капсулы 5 мг: твёрдые желатиновые капсулы с надписью белого цвета «5 mg » на крышке капсулы и «[ f ] 657» на корпусе капсулы; крышка капсулы: непрозрачная серовато-красного цвета; корпус капсулы: непрозрачный серовато-красного цвета; размер капсулы 4; содержимое капсулы: порошок белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства. Иммунодепрессанты. Ингибитор кальциневрина. Код АТХ L04A D02.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточное накопление препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальцineurином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокиновых генов. Такролимус – это высокоактивный иммуносупрессивный препарат, который подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, отвечающих в основном за отторжение трансплантата, снижает зависимую от Т-хелперов активацию Т-клеток, пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Абсорбция. Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Концентрации (С max) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1–3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность такролимуса при приеме внутрь составляет в среднем 20–25 %. После перорального применения лекарственного средства Програф® (0,3 мг/кг/сутки) пациентам с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации препарата достигались в течение 3 дней. В исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что лекарственные средства Програф® по 0,5 мг, Програф® по 1 мг и Програф® по 5 мг, капсулы биоэквивалентны при применении их в эквивалентных дозах. Скорость и степень всасывания такролимуса выше при приеме препарата натощак. При одновременном применении препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции такролимуса, что наиболее выражено после приема пищи с высоким содержанием жира. Влияние пищи с высоким содержанием углеводов менее выражено. У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность лекарственного средства Програф® снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27 %), максимальной концентрации С max (50 %) и увеличение t max (173 %) в цельной крови. В исследовании пациентов с трансплантатом почки в стабильном состоянии при пероральном применении лекарственного средства Програф® сразу после стандартного легкого завтрака влияние на пероральную биодоступность менее выражено. Было отмечено снижение площади под фармакокинетической кривой AUC (2–12 %) и максимальной концентрации С max (15–38 %) и увеличение t max (38–80 %) в цельной крови. Желчеотделение не влияет на абсорбцию лекарственного средства Програф®. Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния. В связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может помочь адекватно оценить системное воздействие препарата. Распределение. Характер распределения такролимуса после внутривенного введения можно описать как двухфазный. В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение «цельная кровь/плазменная концентрация» составляет примерно 20 : 1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (> 98,8 %) с белками, в основном с сывороточным альбумином и a-1-кислым гликопротеином. Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови в среднем составляет 47,6 л. Такролимус – препарат с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемое по концентрациям препарата в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составляли 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. Следует учитывать такие факторы, которые приводят к повышенному клиренсу: низкий уровень гематокрита и белка (приводят к повышению уровня несвязанной фракции такролимуса) или повышение метаболизма вследствие приема кортикостероидов. Период полувыведения такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения в среднем составляет 11,7 часа и 12,4 часа соответственно по сравнению с 15,6 часа у взрослых пациентов с трансплантатом почки. У пациентов с трансплантатом повышение клиренса препарата приводит к уменьшению периода полувыведения. Метаболизм. Такролимус метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р4503А4 (CYP3A4) и цитохромом P4503A5 (CYP3A5). Такролимус также метаболизируется в значительной мере в кишечнике. Установлено несколько метаболитов. При использовании моделей in vitro выявлено, что только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью. Остальные метаболиты обладают слабой или нулевой активностью. В системном кровообращении присутствует только один метаболит в низкой концентрации. Таким образом, метаболиты не влияют на фармакологическую активность такролимуса. Элиминация. После перорального введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большая часть радиоактивно-меченого препарата выводилась с фекалиями. Примерно 2 % выводится с мочой. Менее 1 % неизмененного такролимуса было обнаружено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь. Клинические характеристики.

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или к любому из вспомогательных веществ. Особые меры предосторожности. Учитывая иммуносупрессивное действие такролимуса, следует избегать вдыхания или прямого контакта с кожей или слизистыми оболочками препарата для инъекций или порошка, содержащихся в упаковках лекарственного средства. Если такой контакт произошёл, необходимо промыть кожу и пораженный глаз или глаза.

Метаболические взаимодействия Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Существуют также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием лекарственных средств, в т.ч. растительного происхождения с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4, может влиять на метаболизм такролимуса и, соответственно, повышать или уменьшать концентрации такролимуса в крови. Аналогичным образом прекращение приема таких лекарственных средств или растительных препаратов может повлиять на скорость метаболизма такролимуса и, следовательно, на уровень такролимуса в крови. Исследования фармакокинетики показали, что повышение уровней такролимуса в крови при одновременном применении с ингибиторами CYP3A4 является главным образом результатом повышения биодоступности такролимуса при пероральном приеме вследствие подавления метаболизма желудочно-кишечного тракта. Влияние на печеночный клиренс менее выражено. При одновременном применении веществ, потенциально способных изменять метаболизм CYP 3 A 4, строго рекомендуется под наблюдением специалиста по трансплантации внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также за удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, включая нейротоксичность, и в случае необходимости соответственно прервать применение или изменить дозу такролимуса для поддержания его эквивалентной экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Аналогично следует тщательно наблюдать за пациентами при одновременном применении такролимуса с несколькими веществами, влияющими на CYP3A4, поскольку эффект такролимуса может быть усилен или нейтрализован. Лекарственные средства, которые влияют на эффективность такролимуса, представлены в таблице ниже. Примеры взаимодействий между лекарственными средствами и отдельными веществами не являются исчерпывающими или всесторонними, поэтому следует ознакомиться с инструкцией к каждому препарату, который применяется параллельно с такролимусом, с целью получения информации о пути метаболизма, возможных взаимодействиях, потенциальных рисках и конкретных мерах, которые следует принять при рассмотрении возможности параллельного применения. Лекарственные средства, которые влияют на эффективность такролимуса Класс или название лекарственного средства/вещества Эффект лекарственного взаимодействия Рекомендации по параллельному применению Грейпфрут или грейпфрутовый сок Может повысить минимальную концентрацию такролимуса в крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Циклоспорин Может повышать минимальные концентрации такролимуса в крови. Кроме того, могут возникать синергетические/аддитивные нефротоксические эффекты. Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Особенности применения»). Средства, оказывающие нефротоксическое или нейротоксическое действие: аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, НПВП, ганцикловир, ацикловир, амфотерицин В, ибупрофен, цидофовир, фоскарнет Могут усилить нефротоксическое или нейротоксическое действие такролимуса. Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение за возникновением нежелательных эффектов, а в случае необходимости скорректировать дозу такролимуса. Мощные ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (например телитромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин), ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир, нелфинавир, саквинавир), ингибиторы протеазы ВГС (например телапревир, боцепревир и комбинация омбитасвира и паритапревира с ритонавиром, при применении с дасабувиром и без него), нефазодон, фармакокинетический усилитель кобицистат и ингибиторы киназы идилалисиб, цеританиб. Выраженное взаимодействие также наблюдалось с макролидным антибиотиком эритромицином Может повышать минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (например нефротоксичности, нейротоксичности, удлинения интервала QT), что требует тщательного мониторинга (см. раздел «Особенности применения»). Возможно быстрое и резкое повышение уровня такролимуса уже через 1–3 дня после одновременного применения, несмотря на немедленное снижение дозы такролимуса. Общая экспозиция такролимуса может увеличиваться более чем в 5 раз. При одновременном применении комбинаций ритонавира экспозиция такролимуса может увеличиться более чем в 50 раз. Почти всем пациентам может потребоваться снижение дозы такролимуса или временное прекращение его применения. Влияние на концентрацию такролимуса в крови может сохраняться в течение нескольких дней после завершения одновременного применения. Рекомендуется избегать одновременного применения. Если невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует обдумать целесообразность непринятия дозы такролимуса в день начала применения мощного ингибитора CYP3A4. Необходимо возобновить прием такролимуса на следующий день в сниженной дозе в зависимости от концентрации такролимуса в крови. Изменения как в дозе такролимуса, так и/или в частоте дозирования следует подбирать индивидуально и корректировать при необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые следует оценивать в начале, часто контролировать в течение (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать в начале и после завершения применения ингибитора CYP3A4. После завершения применения соответствующую дозу и частоту дозирования такролимуса следует подбирать, руководствуясь концентрацией такролимуса в крови. Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов. Умеренные или слабые ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства (например флуконазол, изавуконазол, клотримазол, миконазол), макролидные антибиотики (например азитромицин), блокаторы кальциевых каналов (например нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил), амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, лансопразол, омепразол, противовирусные препараты (против гепатита С) элбасвир/гразопревир и глекапревир/пибрентасвир, противовирусное средство (CMV) летермовир и ингибиторы тирозинкиназы нилотиниб, кризотиниб, иматиниб и (китайские) растительные препараты, содержащие экстракты Schisandra sphenanthera Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Возможно быстрое повышение уровня такролимуса. Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения. В случае необходимости следует уменьшить дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов. В исследованиях in vitro было показано, что такие вещества являются потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, мидазолам, нилвадипин, норетистерон, хинидин, тамоксифен Могут повысить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск серьезных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT) (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, если необходимо, уменьшать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов. Мощные индукторы CYP3A4: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, апалутамид, энзалутамид, митотан или зверобой (Hypericum perforatum) Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения [см. раздел «Особенности применения»]. Максимальный эффект на концентрацию такролимуса в крови может быть достигнут через 1–2 недели после одновременного применения. Эффект может сохраняться в течение 1–2 недель после окончания лечения. Рекомендуется избегать одновременного применения. Если этого невозможно избежать, пациентам может потребоваться увеличение дозы такролимуса. Изменять дозы такролимуса следует индивидуально и корректировать при необходимости на основе минимальных концентраций такролимуса, которые необходимо оценивать в начале лечения, часто контролировать (начиная с первых нескольких дней) и повторно оценивать во время и после завершения приема индуктора CYP3A4. После окончания применения индуктора CYP3A4 может потребоваться постепенная корректировка дозы такролимуса. Необходимо очень внимательно следить за функцией трансплантата. Умеренные индукторы CYP3A4: метамизол, фенобарбитал, изониазид, рифабутин, эфавиренц, этравирин, невирапин; слабые индукторы CYP3A4: флуклоксациллин Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения (см. раздел «Особенности применения»). Следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Каспофунгин Может снизить минимальные концентрации такролимуса в крови и увеличить риск отторжения. Механизм взаимодействия не подтвержден. Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в крови и в случае необходимости увеличивать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо внимательно следить за функцией трансплантата. Каннабидиол (ингибитор P-gp) Были сообщения о повышении уровня такролимуса в крови при одновременном применении такролимуса с каннабидиолом. Это может быть следствием ингибирования кишечного P-гликопротеина, что приводит к повышению биодоступности такролимуса. Такролимус и каннабидиол следует применять с осторожностью, внимательно следя за нежелательными эффектами. Необходимо следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и в случае необходимости корректировать дозу такролимуса (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Средства, которые, как известно, обладают высоким сродством к белкам плазмы, например НПВП, пероральные антикоагулянты, пероральные сахароснижающие средства Такролимус интенсивно связывается с белками плазмы. Следует учитывать возможные взаимодействия с другими действующими веществами, которые обладают высоким сродством к белкам плазмы. Необходимо следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и в случае необходимости корректировать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Прокинетики: метоклопрамид, циметидин и магния-алюминия гидроксид Могут повышать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и повышать риск серьезных побочных реакций (таких как нейротоксичность, удлинение интервала QT). Необходимо следить за минимальной концентрацией такролимуса в цельной крови и, если необходимо, уменьшать дозу такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы»). Необходимо контролировать функцию почек и вести наблюдение за удлинением интервала QT (на ЭКГ) и возникновением других возможных побочных эффектов. Поддерживающие дозы кортикостероидов Могут снизить минимальную концентрацию такролимуса в цельной крови и увеличить риск отторжения трансплантата (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и увеличивать дозу такролимуса, если необходимо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует внимательно следить за функцией трансплантата. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона Могут влиять на уровень такролимуса в крови (повышение или снижение) при применении для лечения острого отторжения. Необходимо следить за минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови и в случае необходимости корректировать дозу такролимуса. Противовирусная терапия прямого действия (DAA) Может влиять на фармакокинетику такролимуса вследствие изменений функции печени во время терапии DAA, связанной с элиминацией вируса ВГС. Может наблюдаться снижение уровня такролимуса в крови. Однако ингибирующий потенциал CYP3A4 некоторых DAA может нейтрализовать этот эффект или привести к повышению уровня такролимуса в крови. Необходимо контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови и, если необходимо, корректировать дозу такролимуса для обеспечения длительной эффективности и безопасности. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR) у млекопитающих, например с сиролимусом, эверолимусом, может повысить риск тромботической микроангиопатии, включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку лечение такролимусом может быть связано с гиперкалиемией или может усилить имеющуюся гиперкалиемию, следует избегать приема калия или калийсберегающих диуретиков, например амилорида, триамтерена или спиронолактона (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств. Период полувыведения циклоспорина продлевается, когда одновременно применяется такролимус. Кроме того, может иметь место синергетический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Для такролимуса было показано, что данный лекарственный препарат может вызвать повышение уровня фенитоина в крови. Поскольку такролимус может уменьшить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время накоплено недостаточно знаний о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не меняется при одновременном применении с такролимусом. Исследования на животных показали, что такролимус может уменьшить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона. Микофенолová кислота Следует соблюдать осторожность при переводе больных, получающих комбинированную терапию с циклоспорином (который влияет на энтерогепатическую рециркуляцию микофенolовой кислоты), на такролимус (у которого этот эффект отсутствует), поскольку это может изменить влияние микофенолововой кислоты. Препараты, влияющие на энтерогепатический цикл микофенолововой кислоты, могут снизить уровень в плазме и эффективность микофенолововой кислоты. При переходе от циклоспорина к такролимусу или наоборот может быть целесообразен терапевтический мониторинг действия микофенолововой кислоты. Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось об ошибках при применении лекарственного средства, в том числе о случайном, непреднамеренном или неконтролируемом применении неподходящих лекарственных форм такролимуса, например форм с немедленным высвобождением или пролонгированного действия. Это может привести к возникновению серьёзных побочных реакций, в том числе отторжению трансплантата или других побочных реакций, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо избыточного действия такролимуса. Пациентов следует поддерживать на одной лекарственной форме такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозирования; изменения в лекарственных формах или режимах должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить периодический мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печёночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии. Вещества с потенциалом взаимодействия Ингибиторы или индукторы CYP3A4 следует применять вместе с такролимусом только после консультации со специалистом по трансплантологии из-за возможности взаимодействия лекарственных средств, что приведёт к серьёзным побочным реакциям, включая отторжение или токсичность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Ингибиторы CYP3A4 Одновременное применение с ингибиторами CYP3A4 может повысить уровень такролимуса в крови, что может привести к серьёзным побочным реакциям, включая нефротоксичность, нейротоксичность и удлинение интервала QT. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как ритонавир, кобицистат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин или джозамицин) с такролимусом. Если терапии невозможно избежать, необходимо контролировать уровень такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы при необходимости скорректировать дозу такролимуса для поддержания одинаковой экспозиции такролимуса. Следует также тщательно контролировать функцию почек, ЭКГ, включая интервал QT, и клиническое состояние пациента. Коррекция дозы должна основываться на индивидуальной клинической ситуации каждого пациента. Может возникнуть потребность в немедленном снижении дозы в начале лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогично, прекращение приёма ингибиторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведёт к субтерапевтическим уровням такролимуса в крови, поэтому такая ситуация требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии. Индукторы CYP3A4 Одновременное применение с индукторами CYP3A4 может снизить уровень такролимуса в крови, потенциально увеличивая риск отторжения трансплантата. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин) и такролимуса. Если этого невозможно избежать, следует часто контролировать уровни такролимуса в крови, начиная с первых нескольких дней одновременного применения, под наблюдением специалиста по трансплантологии, чтобы, если необходимо, скорректировать дозу такролимуса для поддержания одинаковой его экспозиции. Следует также тщательно контролировать функцию трансплантата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Аналогично, прекращение приёма индукторов CYP3A4 может повлиять на скорость метаболизма такролимуса, что приведёт к сверхтерапевтическим уровням такролимуса в крови, и поэтому требует тщательного мониторинга и наблюдения специалиста по трансплантологии. Р-гликопротеин Следует соблюдать осторожность при одновременном применении такролимуса со средствами, которые подавляют Р-гликопротеин, поскольку возможно повышение уровня такролимуса. Необходимо тщательно контролировать уровень такролимуса в цельной крови и клиническое состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Растительные препараты При применении лекарственного средства Программ ® следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой ( Hypericum perforatum ), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и снижению терапевтического эффекта такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Другие взаимодействия Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, которые ранее получали циклоспорин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приёма препаратов/продуктов, содержащих большое количество калия, или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Вакцинация Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин. Нефротоксичность У пациентов после трансплантации такролимус может привести к нарушению функции почек. Острая почечная недостаточность без активного вмешательства может прогрессировать до хронической почечной недостаточности. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушением функции почек, поскольку может потребоваться снижение дозы такролимуса. Риск нефротоксичности может повышаться при одновременном применении такролимуса с препаратами, связанными с нефротоксичностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения такролимуса с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие. Если невозможно избежать одновременного применения, следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и функцию почек, а также рассмотреть вопрос о снижении дозы в случае возникновения нефротоксичности. Желудочно-кишечные расстройства У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, которое может привести к состоянию, угрожающему жизни, или серьёзному состоянию. При появлении предполагаемых признаков или симптомов следует немедленно назначить адекватное лечение. При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно меняться; при возникновении диареи необходим дополнительный тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови. Сердечные заболевания Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородки сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатиях, отмечались редко. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой, наблюдалась преимущественно у детей при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, дисфункция почек и печени, инфекции, гиперволемия, отёки. Соответственно, пациентам, имеющим высокий риск, особенно детям младшего возраста и тем пациентам, которые получают интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо контролировать, проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. При выявлении аномалий следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства Программ ® или замене препарата на другой иммунодепрессант. Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность для пациентов с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность для пациентов с диагностированным или подозреваемым врождённым синдромом удлинения интервала QT или приобретённым удлинённым интервалом QT или для пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушения уровня электролитов или известное повышение экспозиции такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования У пациентов, получавших лечение Программ ® , возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) (см. раздел «Побочные эффекты»). Пациентам, которых перевели на лечение Программ ® , не следует одновременно получать антилимфоцитарные препараты. У ВЭБ-серонегативных детей в возрасте до 2 лет был выявлен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний. Таким образом, у пациентов этой группы перед началом лечения Программ ® необходимо проводить серологическое исследование с определением капсидного антигена ВЭБ. В ходе лечения осторожно контролировать ПЦР (полимеразную цепную реакцию) вируса Эпштейна — Барр. Положительная ПЦР ВЭБ может персистировать месяцами и не является показателем лимфопролиферативных заболеваний или лимфомы. Как и при применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, в связи с риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты. Риск возникновения вторичного рака при применении иммуносупрессивных лекарственных средств неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»). Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы СОЗЭ, такие как головная боль, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании СОЗЭ необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня артериального давления и судорог. Большинство пациентов полностью выздоравливали после соответствующего лечения. Нарушения зрения У пациентов, получавших такролимус, наблюдались нарушения со стороны глаз, которые иногда прогрессировали до потери зрения. В отдельных случаях возникала потребность в переходе на альтернативную иммуносупрессивную терапию. Пациентов следует предупредить о необходимости сообщать об изменениях остроты зрения, изменениях восприятия цветов, помутнении зрения или появлении дефекта поля зрения — в таком случае рекомендуется немедленное обследование с направлением к офтальмологу, если требуется. Инфекции, включая оппортунистические инфекции У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе Программ ® , существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), особенно таких как инфекция ЦМВ, нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная JC-вирусами. Также существует повышенный риск возникновения инфекционных вирусных гепатитов (например, реактивация гепатитов В и С или новое инфицирование, а также гепатита Е, который может перейти в хроническую форму). Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьёзным или летальным последствиям, включая отторжение трансплантата, что следует учитывать врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции печени или почек или появлении неврологических симптомов. Профилактика и лечение должны соответствовать клиническим рекомендациям. Тромботическая микроангиопатия (ТМА) (включая гемолитико-уремический синдром (ГУС) и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП)) Диагноз ТМА, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), который иногда приводит к почечной недостаточности или летальному исходу, следует рассматривать у пациентов с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, утомляемостью, колебаниями неврологических проявлений, нарушением функции почек и лихорадкой. Если диагностирована ТМА, требуется немедленное лечение, а по усмотрению врача следует рассмотреть возможность прекращения применения такролимуса. Одновременное применение такролимуса с ингибитором мишени рапамицина (mTOR), например с сиролимусом, эверолимусом, у млекопитающих может увеличить риск тромботической микроангиопатии (включая гемолитический уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру). Случаи истинной эритроцитарной аплазии У пациентов, получавших такролимус, наблюдались случаи истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов были факторы риска ИЭА, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный приём лекарственных средств, связанных с ИЭА. Вспомогательные вещества Лекарственное средство Программ ® содержит лактозу (одна капсула 0,5 мг содержит 62,85 мг лактозы моногидрата, одна капсула 1 мг содержит 61,35 мг лактозы моногидрата, одна капсула 5 мг содержит 123,60 мг лактозы моногидрата), не следует применять препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Типографская краска, используемая для маркировки капсул лекарственного средства Программ ® , содержит соевый лецитин (0,48% общего состава типографской краски). Если у пациента гиперчувствительность к арахисовым или соевым продуктам, следует взвесить пользу от применения лекарственного средства Программ ® и риск реакций гиперчувствительности. Лекарственное средство Программ ® содержит менее чем 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу (0,5 мг, 1 мг и 5 мг), то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Известно, что такролимус проникает через плаценту женщины. На основании имеющихся ограниченных данных о реципиентах после пересадки органов не выявлено доказательств существования повышенного риска негативного влияния на течение и исход беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель), а также существует риск появления гиперкалиемии у новорожденного, которая, однако, самостоятельно нормализуется. В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности в дозах, характерных для материнской токсичности.

Фертильность

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, отмечались снижение количества сперматозоидов и их подвижности.

Период грудного вскармливания

Данные на людях показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Програф®, следует прекратить грудное вскармливание.

Такролимус может вызывать нарушения зрения и неврологические расстройства. Эти реакции могут усиливаться, если применять лекарственное средство Програф ® одновременно с алкоголем.

Терапия лекарственным средством Програф ® требует тщательного контроля со стороны квалифицированного персонала, имеющего в распоряжении соответствующее оборудование. Назначать лекарственное средство и вносить изменения в курс иммуносупрессивной терапии могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или пролонгированным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии, в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны придерживаться режима применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения в лекарственной форме или режиме применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. Дозирование лекарственного средства Програф ® следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, при применении данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже рекомендации по определению минимальной концентрации в крови). При появлении клинических симптомов отторжения необходимо рассмотреть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии. Лекарственное средство Програф ® можно применять внутривенно и перорально, дозирование можно начинать с перорального приема. В целом применение можно начинать с перорального приема, если нужно, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд. В начальном послеоперационном периоде лекарственное средство Програф ® обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу лекарственного средства Програф ® можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозирование. Трансплантация печени. Профилактика отторжения трансплантата: взрослые. Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 2 раза в сутки (утром и вечером). Приём препарата начинать через 12 часов после оперативного вмешательства. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01 – 0,05 мг/кг/сутки. Профилактика отторжения трансплантата:

Начальную дозу препарата для приёма внутрь 0,3 мг/кг/сутки следует разделить на 2 приёма (например, утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05 мг/кг/сутки. Поддерживающая терапия: взрослые и дети. Во время поддерживающей терапии дозировка лекарственного средства Программ ® , как правило, снижается. В некоторых случаях возможно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф ® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата. Лечение отторжения: взрослые и дети. Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной кортикостероидной терапией и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф ® . При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус». Трансплантация почки. Профилактика отторжения трансплантата: взрослые. Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозировки 0,2 – 0,3 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приёма (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начинать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить внутривенно инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05 – 0,1 мг/кг/сутки. Профилактика отторжения трансплантата:

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких случаях случайной передозировки у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание мочевины крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы. В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф®. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение. Ввиду высокой молекулярной массы такролимуса, плохой растворимости в воде и выраженного связывания с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае перорального передозирования могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начаты сразу после приема препарата.

У связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, которые одновременно применяются после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно. Большинство побочных реакций, описанных ниже, обратимы и/или исчезают при снижении дозы. При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить вследствие недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке уменьшения серьезности. Инфекции и инвазии На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций. У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе лекарственный препарат Программ®, сообщалось об инфекциях ЦМВ, нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе лимфопролиферативных заболеваниях и злокачественных новообразованиях кожи, ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ). Со стороны крови и лимфатической системы Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз. Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение, тромботическая микроангиопатия. Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия. Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения. Со стороны иммунной системы У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны эндокринной системы Редко: гирсутизм. Со стороны метаболизма и пищеварения Очень часто: гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия. Часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов. Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. Со стороны психики Очень часто: бессонница. Часто: симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто: психотическое расстройство. Со стороны нервной системы Очень часто: тремор, головная боль. Часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушения почерка, расстройства нервной системы. Нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия. Редко: гипертония. Очень редко: миастения. Частота неизвестна: синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). Со стороны органов зрения Часто: затуманивание зрения, светобоязнь, расстройства со стороны глаз. Нечасто: катаракта. Редко: слепота. Частота неизвестна: зрительная нейропатия. Со стороны органов слуха и равновесия Часто: шум в ушах. Нечасто: снижение слуха. Редко: нейросенсорная глухота. Очень редко: нарушения слуха. Кардиальные расстройства Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия. Нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические показатели на ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса. Редко: перикардит. Очень редко: патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, аритмия типа torsades de pointes. Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипертензия. Часто: кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства. Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок. Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит. Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма. Редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, тошнота. Часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы. Нечасто: паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушения эвакуаторной функции желудка. Редко: частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы. Со стороны гепатобилиарной системы Очень часто: нарушения показателей функции печени. Часто: холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит. Редко: тромбоз печеночной артерии, веноокклюзионные заболевания печени. Очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящего протока. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: зуд, высыпания, алопеция, акне, гипергидроз. Нечасто: дерматит, светочувствительность. Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Очень редко: синдром Стивенса — Джонсона. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто: боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине. Нечасто: расстройства суставов. Редко: уменьшение подвижности. Со стороны почек и мочевыводящих путей Очень часто: нарушения функции почек. Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто: анурия, гемолитико-уремический синдром. Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение. Общие расстройства и осложнения в месте введения препарата Часто: астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения терморегуляции. Нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, ощущение тревожности, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела. Редко: жажда, падение, сдавливающая боль в грудной клетке, язвы, снижение подвижности, раны. Очень редко: увеличение массы жировой ткани. Травмы, отравления и процедурные осложнения Часто: первичная дисфункция трансплантата. Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаях случайного, непреднамеренного или неконтролируемого замещения препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). Описание отдельных побочных реакций Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Эта боль, как правило, двусторонняя, симметричная, тяжелая, восходящая в нижних конечностях, может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях потребовалось перейти на альтернативную иммуносупрессию. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

3 лет. После вскрытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) – 1 год.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

По 10 капсул в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете; по 1 пакета в картонной коробке.

По рецепту

Астеллас Айрленд Ко. Лтд, Ирландия. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Астеллас Айрленд Ко. Лтд: Киллорглин, Ко. Керри, V93 FC86, Ирландия. Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B. V., the Netherlands. Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.