Превиміс 240 мг, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРЕВИМИС

активное вещество: летермовир; 1 флакон содержит 240 мг (12 мл/флакон) летермовира; 1 мл содержит 20 мг летермовира; вспомогательные вещества: гидроксипропилбетадекс, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная, бесцветная жидкость, может содержать мелкие полупрозрачные или белые частицы, производные от лекарственного средства, рН от 7 до 8.

Противовирусные средства для системного применения, противовирусные средства прямого действия. Код ATX J05A X18.

Механизм действия Летермовир ингибирует комплекс цитомегаловирусной (ЦМВ) ДНК-терминазы, который необходим для отщепления и упаковки ДНК вирусного потомства. Летермовир влияет на формирование геномов надлежащей длины и препятствует созреванию вириона. Противовирусная активность Среднее значение полумаксимальной эффективной концентрации (EC50) летермовира в отношении коллекции клинических изолятов ЦМВ в модели клеточной культуры инфекции составляло 2,1 нМ (диапазон от 0,7 нМ до 6,1 нМ, n = 74). Вирусная устойчивость В клеточной культуре Гены ЦМВ UL51, UL56 и UL89 кодируют субъединицы терминазы ДНК ЦМВ. В культуре клеток подтверждено наличие мутантов ЦМВ со сниженной чувствительностью к летермовиру. Значения EC50 для рекомбинантных мутантов ЦМВ с заменами, отображающимися на pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) и pUL89 (N320H, D344E), были в 1,6 – <10 раз выше, чем значения для референтного вируса дикого типа; эти замены вряд ли будут клинически значимыми. Значения EC50 для рекомбинантных мутантов ЦМВ, экспрессирующих pUL51 замену A95V или pUL56 замены N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S и R369T, были в 10–9300 раз выше, чем у референтного вируса дикого типа; некоторые из этих замещений наблюдались у пациентов с неэффективной профилактикой в клинических исследованиях. В клинических исследованиях В фазе 2b исследования, в котором оценивали применение летермовира в дозах 60, 120 или 240 мг в сутки или плацебо в течение 84 дней у 131 реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), анализ последовательности ДНК выбранной области UL56 (аминокислоты от 231 до 369) проводили на образцах от 12 пациентов, получавших лечение летермовиром, у которых была неэффективная профилактика и образцы которых были доступны для анализа. Один пациент (получавший 60 мг в сутки) имел резистентный к летермовиру генотипический вариант (V236M). В фазе 3 исследования (P001) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 40 пациентов, получавших летермовир, в популяции для полного анализа (FAS), у которых была неэффективная профилактика и для которых были доступны образцы для анализа. У двух пациентов были выявлены устойчивые к летермовиру генотипические варианты, оба с заменами, отображающимися на pUL56. Один пациент имел замену V236M, а другой – замену E237G. У одного дополнительного пациента с выявленной ДНК ЦМВ на исходном уровне (поэтому не включенного в популяцию FAS) были замены pUL56 (C325W и R369T), выявленные после прекращения приема летермовира. В фазе 3 исследования (P040) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL51, UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 32 пациентов (независимо от группы лечения), у которых была неэффективная профилактика или которые досрочно прекратили лечение из-за ЦМВ-виремии. Не было выявлено никаких замещений, связанных с резистентностью к летермовиру, превышающих валидированный предел анализа 5 %. В фазе 3 исследования (P002) анализ последовательности ДНК всех кодирующих областей UL51, UL56 и UL89 проводили на образцах, полученных от 52 пациентов, получавших летермовир, перенесших ЦМВ-заболевание или досрочно прекративших лечение из-за ЦМВ-виремии. Не было выявлено никаких замещений, связанных с резистентностью к летермовиру, превышающих валидированный предел анализа 5 %. Перекрестная резистентность Перекрестная резистентность маловероятна для лекарственных средств с другим механизмом действия. Летермовир полностью активен в отношении вирусных популяций с заменами, дающими резистентность к ингибиторам ДНК-полимеразы ЦМВ (ганцикловир, цидофовир и фоскарнет). Панель рекомбинантных штаммов ЦМВ с заменами, дающими резистентность к летермовиру, была полностью чувствительной к цидофовиру, фоскарнету и ганцикловиру, за исключением рекомбинантного штамма с заменой pUL56 E237G, который предполагает снижение чувствительности к ганцикловиру в 2,1 раз по сравнению с диким типом. Электрофизиология сердца Влияние летермовира в дозах до 960 мг, вводимых внутривенно, на интервал QTc оценивали в рандомизированном, с применением разовой дозы, плацебо- и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг перорально) 4-периодном перекрестном исследовании влияния на интервал QT у 38 здоровых лиц. Летермовир не удлиняет интервал QTc до какой-либо клинически значимой степени после внутривенного применения в дозе 960 мг. При этом концентрация в плазме крови примерно в 2 раз превышает таковую при применении дозы 480 мг внутривенно. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые ЦМВ-серопозитивные реципиенты [R+] аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток P001: Профилактика до 14-й недели (~100 дней) после ТГСК Для оценки профилактики летермовиром как превентивной стратегии в отношении ЦМВ-инфекции (ЦМВИ) или заболевания определяли эффективность летермовира в многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании 3 фазы (P001) у взрослых ЦМВ-серопозитивных реципиентов [R+] аллогенной ТГСК. Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения либо летермовира в дозе 480 мг один раз в сутки, скорректированной до 240 мг при одновременном применении с циклоспорином, либо плацебо. Рандомизация была стратифицирована по центру исследования и риску (высокий против низкого) реактивации ЦМВ при вступлении в исследование. Применение летермовира начинали после ТГСК (0–28 день после ТГСК) и продолжали в течение 14 недель после ТГСК. Летермовир применяли перорально или внутривенно; доза летермовира была одинаковой независимо от способа применения. За состоянием пациентов наблюдали до 24-й недели после ТГСК в отношении первичной конечной точки эффективности с последующим наблюдением до 48-й недели после ТГСК. У пациентов проводили мониторинг ДНК ЦМВ еженедельно до 14-й недели после ТГСК, а затем каждые 2 недель до 24-й недели после ТГСК, начиная стандартную превентивную терапию ЦМВ, если ДНК-емия ЦМВ считалась клинически значимой. Пациенты продолжали находиться под последующим наблюдением до 48-й недели после ТГСК. Из 565 пациентов, получавших лечение, 373 пациентов получали летермовир (в том числе 99 пациентов получали по крайней мере одну внутривенную дозу) и 192 пациентов получали плацебо (в том числе 48 пациентов получали по меньшей мере одну внутривенную дозу). Среднее время до начала лечения летермовиром составило 9 дней после трансплантации. У 37 % пациентов было приживление на исходном уровне. Средний возраст составлял 54 лет (диапазон от 18 до 78 лет); 56 (15,0 %) участников были в возрасте от 65 лет: 58 % – мужчины; 82 % – европеоидной расы; 10 % – азиаты; 2 % – негроидной расы или африканцы и 7 % – испаноязычные или латиноамериканцы. На исходном уровне 50 % пациентов получали миелоаблятивное лечение, 52 % получали циклоспорин и 42 % получали такролимус. Наиболее распространенными и основными причинами трансплантации были острый миелоидный лейкоз (38 %), миелобластный синдром (15 %) и лимфома (13 %). Двенадцать процентов (12 %) участников были позитивными по ДНК ЦМВ на исходном уровне. На исходном уровне 31 % пациентов имели высокий риск реактивации, определяемый одним или несколькими из следующих критериев: донор, связанный с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA) (брат или сестра), по крайней мере с одним несоответствием в одном из трех локусов гена HLA: HLA-A, -B или -DR, гаплоидентичный донор; неродственный донор по крайней мере с одним несоответствием в одном из четырех локусов гена HLA: HLA-A, -B, -C и -DRB1; использование пуповинной крови в качестве источника стволовых клеток; использование трансплантатов ex vivo без Т-клеток; реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) 2 степени или выше, требующая применения системных кортикостероидов. Первичная конечная точка эффективности Первичная конечная точка эффективности клинически значимой ЦМВИ в исследовании P001 определялась частотой ДНК-емии ЦМВ, обосновывающей превентивную терапию (ПЕТ) против ЦМВ, или возникновением ЦМВ-заболевания органа-мишени. Использовался подход незавершение = неэффективность (NC=F), согласно которому результат у пациентов, прекративших участие в исследовании до 24-й недели после ТГСК или у которых отсутствовали результаты на 24-й неделе после ТГСК, учитывался как неэффективность. Летермовир продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 1. Расчетная разница в лечении -23,5 % была статистически значимой (односторонее р-значение < 0,0001). Таблица 1 P001: Результаты эффективности у реципиентов ТГСК (подход NC = F, популяция FAS) Показатель Летермовир (N = 325) n (%) Плацебо (N = 170) n (%) Первичная конечная точка эффективности (соотношение пациентов с неэффективностью профилактики на неделе 24) 122 (37,5) 103 (60,6) Причины неэффективности † Клинически значимая ЦМВИ 57 (17,5) 71 (41,8) ЦМВ ДНК-емия, требующая превентивного лечения против ЦМВ 52 (16,0) 68 (40,0) ЦМВ-заболевание органа-мишени 5 (1,5) 3 (1,8) Прекратили участие в исследовании 56 (17,2) 27 (15,9) Нет данных о результате 9 (2,8) 5 (2,9) Разница в лечении с учетом стратификации (летермовир – плацебо) § Разница (95 % ДИ) -23,5 (-32,5, -14,6) р-значение < 0,0001 † Категории неэффективности взаимоисключающие и основаны на иерархии категорий в указанном порядке. § 95 % ДИ и p-значение для разницы в лечении в процентах ответа были рассчитаны с использованием метода Мантеля – Хензеля с учетом стратификации, с разницей, взвешенной на среднее гармоническое размера выборки для каждой группы (высокий или низкий риск). Для декларирования статистической значимости было использовано одностороннее р-значение ≤ 0,0249. FAS – популяция для полного анализа; FAS включает рандомизированных пациентов, получивших по крайней мере одну дозу исследуемого препарата, и исключает пациентов с выявленной ДНК ЦМВ на исходном уровне. Подход к обработке показателей: незавершение = неэффективность (NC = F). При подходе NC = F как неэффективность определяли результаты участников с клинически значимой ЦМВИ, досрочно прекративших исследование или у которых отсутствовали результаты визита после трансплантации на неделе 24. N – количество участников в каждой группе лечения. n (%) – количество (процент) участников в каждой подкатегории. Примечание: Доля пациентов с выявленной вирусной ДНК ЦМВ на 1-й день, у которых развилась клинически значимая ЦМВИ, в группе летермовира составила 64,6 % (31/48) по сравнению с 90,9 % (20/22) в группе плацебо до 24-й недели после ТГСК. Расчетная разница (95 % ДИ для разницы) составила -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %) с номинальным односторонним значением p < 0,0048. Факторы, связанные с ДНК-емией ЦМВ после 14-й недели после ТГСК у участников, получавших летермовир, включали высокий риск реактивации ЦМВ на исходном уровне, РТПХ, применение кортикостероидов и ЦМВ-негативный донорский серологический статус. Рис. 1. P001: График Каплана – Мейера времени до начала анти-ЦМВ превентивной терапии или начала ЦМВ-заболевания органа-мишени до 24-й недели после трансплантации у реципиентов ТГСК (популяция FAS). Кумулятивная пропорция пациентов с ЦМВ ДНК-емией или заболеванием (%) Летермовир против плацебо Стратифицированный лог-ранговый тест, двусторонее р-значение < 0,0001 Плацебо Летермовир Неделя 0 Неделя 14 Неделя 24 Недель после трансплантации Количество пациентов с риском Летермовир 325 270 212 Плацебо 170 85 70 Не было разницы между частотой или временем приживления трансплантата в группах препарата Превимис и плацебо. Эффективность летермовира последовательно повышалась во всех подгруппах, включая низкий и высокий риск реактивации ЦМВ, схемы кондиционирования и сопутствующие схемы применения иммунодепрессантов (см. рисунок 2). Рис. 2. P001: Диаграмма доли участников, начавших превентивную терапию против ЦМВ или имевших ЦМВ-заболевание органа-мишени до 24-й недели после ТГСК, по выбранным подгруппам (подход NC = F, популяция FAS). Незавершение = неэффективность (NC=F). При подходе NC = F результаты участников, прекративших исследование до 24-й недели после трансплантации или у которых отсутствовали результаты на 24-й неделе после трансплантации, засчитывались как неэффективность. P040: Профилактика с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК Эффективность продолжения профилактики летермовиром с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК у пациентов с риском развития поздней ЦМВИ и заболевания оценивали в многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 (P040) с участием взрослых ЦМВ-серопозитивных реципиентов [R+] аллогенной ТГСК. Соответствующие пациенты, завершившие профилактику летермовиром в течение ~100 дней после ТГСК, были рандомизированы (2:1) для получения летермовира или плацебо с 14-й по 28-ю неделю после ТГСК. За состоянием пациентов наблюдали до 28-й недели после ТГСК для определения первичной конечной точки эффективности с последующим наблюдением без лечения до 48-й недели после ТГСК. Из 218 пациентов, получавших лечение, 144 пациентов получали летермовир, а 74 – плацебо. Средний возраст составлял 55 лет (диапазон от 20 до 74 лет); 62 % были мужчинами; 79 % – представители европеоидной расы; 11 % – азиаты; 2 % – представители негроидной расы; 10 % – испаноязычные или латиноамериканцы. Наиболее распространенными причинами трансплантации были острый миелоидный лейкоз (42 %), острый лимфоцитарный лейкоз (15 %) и миелодиспластический синдром (11 %). На момент включения в исследование все участники имели факторы риска развития поздней ЦМВИ и заболевания, причем 64 % имели два или более факторов риска. Факторы риска включали: HLA-связанный донор (родной брат или сестра) по крайней мере с одним несоответствием в одном из трех локусов гена HLA: HLA-A, -B или -DR; гаплоидентичный донор; неродственный донор по крайней мере с одним несоответствием в одном из четырех локусов гена HLA: HLA-A, -B, -C и -DRB1; использование пуповинной крови в качестве источника стволовых клеток; использование трансплантатов ex vivo, обедненных Т-клетками; получение антитимоцитарного глобулина; получение алемтузумаба; применение системного преднизона (или эквивалента) в дозе ≥ 1 мг/кг массы тела в сутки. Первичная конечная точка эффективности Первичной конечной точкой эффективности P040 была частота возникновения клинически значимой ЦМВИ до 28-й недели после ТГСК. Клинически значимая ЦМВИ определялась как возникновение ЦМВ-поражения органа-мишени или начало анти-ЦМВ ПЕТ на основе документированной ЦМВ-виремии и клинического состояния пациента. Использовался подход наблюдаемой неэффективности (OF), согласно которому результат у пациентов, у которых развилась клинически значимая ЦМВИ или которые досрочно прекратили участие в исследовании с виремией, определялся как неэффективность. Летермовир продемонстрировал большую эффективность по сравнению с плацебо в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 2. Расчетная разница в лечении -16,1 % была статистически значимой (односторонее р-значение 0,0005). Эффективность летермовира была стабильно выше во всех подгруппах пациентов по их характеристикам (возраст, пол, раса) и наличию факторов риска развития поздней ЦМВИ и заболевания. Таблица 2 P040: Результаты эффективности у реципиентов ТГСК с риском развития поздней ЦМВИ и заболевания (подход OF, популяция FAS) Показатель Летермовир (~200 дней летермовира) (N = 144) n (%) Плацебо (~100 дней летермовира) (N = 74) n (%) Неэффективность* 4 (2,8) 14 (18,9) Клинически значимая ЦМВИ через 28 недель † 2 (1,4) 13 (17,6) Начало ПЕТ на основе документированной виремии ЦМВ 1 (0,7) 11 (14,9) ЦМВ-заболевание органа-мишени 1 (0,7) 2 (2,7) Досрочно прекратили участие в исследовании с ЦМВ-виремией до 28 недели 2 (1,4) 1 (1,4) Разница в лечении с учетом стратификации (летермовир (~200 дней летермовира) – плацебо (~100 дней летермовира)) ‡ Разница (95 % ДИ) -16,1 (-25,8, -6,5) 0,0005 p-значение * Категории неэффективности взаимоисключающие и основаны на иерархии категорий в указанном порядке. † Клинически значимая ЦМВИ определялась как ЦМВ-заболевание органа-мишени (доказанное или вероятное) или начало ПЕТ на основе документированной ЦМВ-виремии и клинического состояния пациента. ‡ 95 % ДИ и р-значение разницы в лечении в процентах ответа были рассчитаны с использованием метода Мантеля – Хензеля с учетом стратификации, при этом разница рассчитывалась как среднее гармоническое значение размера выборки каждой группы для каждой страты (гаплоидентичный донор – да или нет). Для декларирования статистической значимости было использовано одностороннее р-значение ≤ 0,0249. Подход к обработке отсутствующих значений: Подход наблюдаемой неэффективности (OF). При применении подхода OF неэффективностью считали результаты у всех субъектов, у которых развилась клинически значимая ЦМВИ или которые досрочно прекратили участие в исследовании с ЦМВ-виремией в период с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК. N – количество участников в каждой группе лечения. N (%) – количество (процент) участников в каждой подкатегории. P002: Взрослые ЦМВ-серонегативные реципиенты трансплантата почки от ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-] Для оценки профилактики летермовиром как профилактической стратегии ЦМВ-заболевания у реципиентов почечных трансплантатов эффективность летермовира оценивали в многоцентровом, двойном слепом, контролируемом активным препаратом сравнения исследовании не меньшей эффективности фазы 3 (P002) у взрослых реципиентов трансплантатов почки с высоким риском [D+/R-]. Субъекты были рандомизированы (1:1) для получения летермовира или валганцикловира. Летермовир назначали одновременно с ацикловиром. Валганцикловир назначали одновременно с плацебо к ацикловиру. Рандомизация была стратифицирована по применению или неприменению высокоцитолитической антилимфоцитарной иммунотерапии во время индукции. Летермовир или валганцикловир начинали применять с 0-го по 7-й день после трансплантации почки и продолжали до 28-й недели (~200 дней) после трансплантации. Наблюдение за состоянием пациентов продолжалось до 52-й недели после трансплантации. Из 589 пациентов, получавших лечение, 292 пациентов получали летермовир и 297 – валганцикловир. Средний возраст составлял 51 лет (диапазон от 18 до 82 лет); 72 % были мужчинами; 84 % – представители европеоидной расы; 2 % – азиаты; 9 % – представители негроидной расы; 17 % – испаноязычные или латиноамериканцы; 60 % получили почку от умершего донора. Наиболее распространенными причинами трансплантации были врожденная кистозная болезнь почек (17 %), гипертензия (16 %) и диабет/диабетическая нефропатия (14 %). Первичная конечная точка эффективности Первичной конечной точкой эффективности P002 была частота развития ЦМВ-заболевания (ЦМВ-заболевание органа-мишени или ЦМВ-синдром, подтвержденный независимой экспертной комиссией) до 52-й недели после трансплантации. Использовался подход OF, согласно которому результат у пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании по любой причине или у которых отсутствовали данные на определенный момент времени, не считался неэффективностью. Летермовир продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с валганцикловиром в анализе первичной конечной точки, как показано в таблице 3. Таблица 3 P002: Результаты эффективности у реципиентов трансплантата почки (подход OF, популяция FAS) Параметр Летермовир (N = 289) n (%) Валганцикловир (N = 297) n (%) ЦМВ-заболевание* через 52 недель 30 (10,4) 35 (11,8) Разница в лечении с учетом стратификации (летермовир – валганцикловир) † Разница (95 % ДИ) -1,4 (-6,5, 3,8) ‡ * Случаи ЦМВ-заболевания, подтвержденные независимой экспертной комиссией. † 95 % ДИ для разницы в лечении в процентах ответа были рассчитаны с использованием метода Мантеля – Хензеля с учетом стратификации, при этом разница рассчитывалась как среднее гармоническое значение выборки каждой группы для каждой страты (применение/неприменение высокоцитолитической антилимфоцитарной иммунотерапии во время индукции). ‡ С учетом границы не меньшей эффективности в 10 % летермовир имеет не меньшую эффективность по сравнению с валганцикловиром. Подход к обработке отсутствующих значений: Подход наблюдаемой неэффективности (OF). При применении подхода OF результат у участников, досрочно прекративших участие в исследовании по любой причине, не считается неэффективностью. Примечание: Участники, рандомизированные в группу летермовира, получали ацикловир для профилактики вируса простого герпеса и ветряной оспы. Участники, рандомизированные в группу валганцикловира, получали плацебо к ацикловиру. N – количество участников в каждой группе лечения. N (%) – количество (процент) участников в каждой подкатегории. Эффективность была сопоставимой во всех подгруппах пациентов, включая подгруппы по полу, возрасту, расе, региону и применению/неприменению высокоцитолитической антилимфоцитарной иммунотерапии во время индукции.

У здоровых лиц фармакокинетика летермовира была охарактеризована после перорального и внутривенного применения. Экспозиция летермовира возрастала более чем пропорционально дозе при его пероральном или внутривенном введении. Механизм, вероятно, заключается в насыщении/автоингибировании OATP1B1/3. Фармакокинетика летермовира также была охарактеризована после перорального и внутривенного применения у реципиентов ТГСК (таблица 4) и после перорального применения у реципиентов трансплантата почки (таблица 5). Здоровые лица Средние геометрические значения общей экспозиции (AUC) и максимальных уровней (C max ) в равновесном состоянии составили 71 500 нг × ч/мл и 13 000 нг/мл соответственно при пероральном применении 480 мг летермовира 1 раз в сутки. Летермовир достигает равновесного состояния через 9–10 дней с коэффициентом накопления 1,2 для AUC и 1,0 для C max . Реципиенты ТГСК Показатель AUC летермовира оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа, используя данные фазы 3 P 001 (см. таблицу 4). Различия в экспозиции в зависимости от схемы лечения не являются клинически значимыми; эффективность была стабильной во всем диапазоне экспозиций в исследовании P001. Таблица 4 Значения AUC летермовира (нг × ч/мл) у реципиентов ТГСК Схема лечения Среднее значение (90 % интервал прогнозирования)* 480 мг перорально, без циклоспорина 34 400 (16 900, 73 700) 480 мг внутривенно, без циклоспорина 100 000 (65 300, 148 000) 240 мг перорально, с циклоспорином 60 800 (28 700, 122 000) 240 мг внутривенно, с циклоспорином 70 300 (46 200, 106 000) * Популяционные прогнозы по результатам популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных фазы 3 Реципиенты трансплантата почки Показатель AUC летермовира оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа, используя данные фазы 3 P002 (см. таблицу 5). Эффективность была стабильной во всем диапазоне экспозиций, наблюдавшихся в P002. Таблица 5 Значения AUC летермовира (нг × ч/мл) у реципиентов трансплантата почки Схема лечения Среднее значение (90 % интервал прогнозирования)* 480 мг перорально, без циклоспорина 62 200 (28 900, 145 000) 240 мг перорально, с циклоспорином 57 700 (26 900, 135 000) * Средние значения и 90 % интервалы прогнозирования основаны на моделировании с использованием популяционной фармакокинетической модели фазы 3 с межиндивидуальной вариабельностью. Примечание: Фармакокинетику летермовира после внутривенного введения у реципиентов трансплантата почки не исследовали, однако прогнозируемый показатель AUC после внутривенного введения аналогичен модельному прогнозируемому показателю AUC после внутривенного введения у реципиентов ТГСК (таблица 4). Абсорбция Летермовир быстро абсорбируется со средним временем достижения максимальной концентрации в плазме крови (T max ) 1,5–3,0 часа и снижается двухфазно. У реципиентов ТГСК биодоступность летермовира составляет примерно 35 % при пероральном применении 480 мг летермовира 1 раз в сутки без циклоспорина. Межиндивидуальная вариабельность биодоступности составила примерно 37 %. У реципиентов трансплантата почки биодоступность летермовира составляет примерно 60 % при его пероральном приеме в дозе 480 мг один раз в сутки без циклоспорина. Влияние циклоспорина У реципиентов ТГСК одновременное применение циклоспорина повышало концентрацию летермовира в плазме крови вследствие ингибирования OATP1B. Биодоступность летермовира у пациентов составила примерно 85 % при пероральном применении летермовира 240 мг 1 раз в сутки одновременно с циклоспорином. Если летермовир назначают одновременно с циклоспорином, рекомендуемая доза летермовира составляет 240 мг один раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Влияние пищи У здоровых лиц пероральный прием разовой дозы летермовира 480 мг со стандартной пищей с высоким содержанием жира и с высоким содержанием калорий не влиял на общую экспозицию (AUC) и приводил к увеличению максимальных уровней (C max ) летермовира примерно на 30 %. Летермовир можно применять перорально независимо от приема пищи, как это было сделано в клинических исследованиях (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение На основании анализов популяционной фармакокинетики средний объем распределения в равновесном состоянии составляет 45,5 л после внутривенного введения реципиентам ТГСК. Летермовир в значительной степени (98,2 %) связывается с белками плазмы крови человека независимо от диапазона оцененных концентраций (от 3 до 100 мг/л) in vitro. Наблюдалась некоторая сатурация при меньших концентрациях. Соотношение летермовира в крови и плазме составляет 0,56 и не зависит от диапазона оцененных концентраций (0,1–10 мг/л) in vitro. В доклинических исследованиях распределения летермовир распределяется по органам и тканям с наивысшими концентрациями в желудочно-кишечном тракте, желчных протоках и печени и низкими концентрациями в головном мозге. Биотрансформация Большая часть связанных с летермовиром компонентов в плазме крови является исходным веществом в неизмененном виде (96,6 %). В плазме крови основные метаболиты не обнаружены. Летермовир частично выводится путем глюкуронидации, опосредованной UGT1A1/1A3. Выведение Средний видимый конечный период полувыведения летермовира составляет примерно 12 часов у здоровых добровольцев при внутривенном введении 480 мг летермовира. Основными путями выведения летермовира являются экскреция с желчью, а также непосредственная глюкуронидация. Процесс включает транспортеры печеночного захвата OATP1B1 и 3 с последующей катализируемой глюкуронидацией UGT1A1/3. На основании анализов популяционной фармакокинетики очевидный клиренс летермовира в равновесном состоянии составляет 4,84 л/ч после внутривенного введения в дозе 480 мг реципиентам ТГСК. Межиндивидуальная вариабельность клиренса оценивается в 24,6 %. Выведение После перорального приема радиоактивно меченного летермовира в фекалиях было обнаружено 93,3 % радиоактивности. Большая часть летермовира выводилась с желчью в неизмененном виде и незначительное количество (6 % от дозы) — в виде метаболита ацилглюкуронида с фекалиями. Ацилглюкуронид нестабилен в фекалиях. Выведение летермовира с мочой было незначительным (< 2 % от дозы). Фармакокинетика в отдельных группах пациентов Нарушение функции печени Значение AUC несвязанного летермовира было примерно на 81 % и в 4 раза выше у пациентов с умеренным (класс B по шкале Чайлд–Пью, балл 7–9) и тяжелым (класс С по шкале Чайлд–Пью, балл 10–15) нарушением функции печени соответственно, по сравнению с таким показателем у здоровых лиц. Изменения экспозиции летермовира у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести не являются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести в сочетании с умеренной или тяжелой формой нарушения функции почек ожидается выраженное увеличение экспозиции несвязанного летермовира (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции почек Клиническое исследование в популяции с нарушением функции почек Значение AUC несвязанного летермовира было примерно на 115 и 81 % выше у пациентов с умеренным (расчетная скорость клубочковой фильтрации — от 31,0 до 56,8 мл/мин/1,73 м 2) и тяжелым (расчетная скорость клубочковой фильтрации — от 11,9 до 28,1 мл/мин/1,73 м 2) нарушением функции почек соответственно, по сравнению с таким показателем у здоровых лиц. Изменения экспозиции летермовира вследствие умеренной или тяжелой формы нарушения функции почек не считаются клинически значимыми. Показатели у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТСЗП) не изучались. После трансплантации почки (P002) По данным популяционного фармакокинетического анализа, показатель AUC летермовира был примерно на 12 %, 27 % и 35 % выше у пациентов с легкой (клиренс креатинина от ≥ 60 до < 90 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина от ≥ 30 до < 60 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина от ≥ 15 до < 30 мл/мин) почечной недостаточностью соответственно, по сравнению с пациентами с клиренсом креатинина ≥ 90 мл/мин. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Масса тела На основании анализов популяционной фармакокинетики у здоровых лиц значение AUC летермовира на 18,7 % ниже у лиц с массой тела 80–100 кг по сравнению с таковым у лиц с массой тела 67 кг. На основе популяционного фармакокинетического анализа у реципиентов трансплантата почки (P002) значение AUC летермовира у пациентов с массой тела более 80 кг на 26 % ниже по сравнению с пациентами с массой тела 80 кг или менее. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Раса На основании анализов популяционной фармакокинетики у здоровых лиц значение AUC летермовира на 33,2 % выше у представителей монголоидной расы по сравнению с таковым у представителей европеоидной расы. Это изменение не имеет клинического значения. Пол На основании анализов популяционной фармакокинетики различий в фармакокинетике летермовира у женщин и мужчин не наблюдается. Пациенты пожилого возраста На основании анализов популяционной фармакокинетики влияния возраста пациента на фармакокинетику летермовира не выявлено. Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Превимис предназначен для профилактики реактивации цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции и заболевания ЦМВ у взрослых ЦМВ-серопозитивных реципиентов [R+] аллогенного трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Лекарственный препарат Превимис предназначен для профилактики ЦМВ-заболевания у ЦМВ-серонегативных взрослых пациентов, получивших трансплантат почки от ЦМВ-серопозитивного донора [D+/R-]. Следует учитывать официальные указания по надлежащему применению противовирусных средств.

· Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав». · Одновременное применение с пимозидом (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Одновременное применение с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Когда летермовир применяется в комбинации с циклоспорином: одновременное применение дабигатрана, аторвастатина, симвастатина, розувастатина или питавастатина противопоказано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Общая информация о различии в экспозиции между разными схемами лечения летермовиром - Оцененная экспозиция летермовира в плазме крови различается в зависимости от схемы лечения (см. таблицу в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Следовательно, клинические последствия взаимодействий с другими препаратами для летермовира будут зависеть от того, какая схема лечения летермовиром применяется и сочетается ли летермовир с циклоспорином. - Комбинация циклоспорина и летермовира может привести к более выраженному или дополнительному воздействию на сопутствующие лекарственные средства по сравнению с применением только летермовира (см. таблицу 6). Влияние других лекарственных средств на летермовир Путями выведения летермовира in vivo являются экскреция с желчью и глюкуронидация. Относительная важность этих путей неизвестна. Оба пути выведения предусматривают активный захват в гепатоцитах посредством печеночных транспортеров поглощения OATP1B1/3. После поглощения глюкуронидация летермовира опосредуется UGT1A1 и 3. Летермовир также подвергается эффлюксу в печень и кишечник, опосредованному P-гликопротеином и белком резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Индукторы ферментов или транспортеров, метаболизирующих лекарственные средства Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис (с циклоспорином или без него) с сильными и умеренными индукторами транспортеров (например, P-гликопротеин) и/или ферментов (например, UGT), поскольку это может привести к субтерапевтической экспозиции летермовира (см. таблицу 6). - Примерами сильных индукторов являются: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, зверобой (Hypericum perforatum), рифабутин и фенобарбитал. - Примерами умеренных индукторов являются: тиоридазин, модафинил, ритонавир, лопинавир, эфавиренц и етравирин. Одновременное применение рифампицина привело к первоначальному повышению концентрации летермовира в плазме крови (за счет ингибирования OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина), что не является клинически значимым, с последующим клинически значимым снижением концентрации летермовира в плазме крови (через индукцию P-гликопротеина/UGT) при продолжении одновременного приема рифампицина (см. таблицу 6). Дополнительное влияние других препаратов на летермовир при применении в комбинации с циклоспорином Ингибиторы OATP1B1 или 3 Одновременное применение препарата Превимис с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами транспортеров OATP1B1/3, может привести к увеличению концентрации летермовира в плазме крови. Если препарат Превимис назначают одновременно с циклоспорином (мощным ингибитором OATP1B1/3), рекомендуемая доза препарата Превимис составляет 240 мг один раз в сутки (см. таблицу 6 и разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется с осторожностью добавлять другие ингибиторы OATP1B1/3 к лечению летермовиром в сочетании с циклоспорином. - Примерами ингибиторов OATP1B1 являются: гемфиброзил, эритромицин, кларитромицин и несколько ингибиторов протеазы (атазанавир, симепревир). Ингибиторы P-гликопротеина/белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) Результаты in vitro указывают на то, что летермовир является субстратом P-гликопротеина/БРРМЖ. Изменения концентраций летермовира в плазме крови вследствие ингибирования P-гликопротеина/БРРМЖ итраконазолом не были клинически значимыми. Влияние летермовира на другие лекарственные средства Лекарственные средства, которые в основном выводятся путем метаболизма или под влиянием активного транспорта Летермовир является общим индуктором in vivo ферментов и транспортеров. Если отдельный фермент или транспортер также не ингибируется (см. ниже), можно ожидать индукции. Следовательно, летермовир может потенциально привести к уменьшению экспозиции в плазме крови и, возможно, снижению эффективности сопутствующих лекарственных средств, которые преимущественно выводятся посредством метаболизма или активного транспорта. Выраженность индукционного эффекта зависит от способа введения летермовира и от того, применяется ли одновременно циклоспорин. Полный индукционный эффект можно ожидать через 10–14 дней лечения летермовиром. Время, необходимое для достижения равновесного состояния определенного задействованного лекарственного средства, также будет влиять на время, необходимое для достижения полного воздействия на плазменные концентрации. In vitro летермовир является ингибитором CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, БРРМЖ, UGT1A1, OATP2B1 и OAT3 при соответствующих концентрациях in vivo. Есть исследования in vivo, изучающие чистое влияние на CYP3A4, P-гликопротеин, OATP1B1/3, дополнительно на CYP2C19. Чистое влияние in vivo на другие перечисленные ферменты и транспортеры неизвестно. Подробная информация представлена ниже. Неизвестно, может ли летермовир влиять на экспозицию пиперациллина/тазобактама, амфотерицина В и микафунгина. Потенциальное взаимодействие между летермовиром и этими лекарственными средствами не исследовалось. Существует теоретический риск уменьшения экспозиции вследствие индукции, но выраженность эффекта и, следовательно, клиническая значимость пока неизвестны. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP3A Летермовир является умеренным ингибитором CYP3A in vivo. Одновременное применение препарата Превимис с пероральным мидазоламом (субстратом CYP3A) приводит к 2-3-кратному увеличению концентрации мидазолама в плазме крови. Одновременное применение препарата Превимис может привести к клинически значимому увеличению плазменных концентраций одновременно применяемых субстратов CYP3A (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Примерами таких лекарственных средств являются: определенные иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и амиодарон (см. таблицу 6). Пимозид и алкалоиды спорыньи противопоказаны (см. раздел «Противопоказания»). Выраженность ингибирующего эффекта CYP3A зависит от способа применения летермовира и от того, применяется ли одновременно циклоспорин. Вследствие зависимого от времени ингибирования и одновременной индукции чистый ингибирующий эффект фермента может быть достигнут не ранее, чем через 10–14 дней. Время, необходимое для достижения равновесного состояния определенного задействованного лекарственного средства, также будет влиять на время, необходимое для достижения полного воздействия на плазменные концентрации. После окончания лечения требуется 10–14 дней, чтобы ингибирующий эффект исчез. Если необходим мониторинг, его рекомендуется проводить первые 2 недели после начала и прекращения применения летермовира (см. раздел «Особенности применения»), а также после изменения способа применения летермовира. Лекарственные средства, транспортируемые OATP1B1/3 Летермовир является ингибитором транспортеров OATP1B1/3. Применение препарата Превимис может привести к клинически значимому увеличению плазменной концентрации одновременно применяемых лекарственных средств, являющихся субстратами OATP1B1/3. Примерами таких лекарственных средств являются: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фексофенадин, репаглинид и глибурид (см. таблицу 6). При сравнении схемы применения летермовира, назначаемой без циклоспорина, эффект более выражен после внутривенного введения, чем перорального приема. Выраженность ингибирования OATP1B1/3 одновременно применяемых лекарственных средств, вероятнее всего, больше тогда, когда препарат Превимис применяется одновременно с циклоспорином (мощным ингибитором OATP1B1/3). Это нужно учитывать, когда схема применения летермовира меняется во время лечения субстратом OATP1B1/3. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C9 и/или CYP2C19 Одновременное применение препарата Превимис с вориконазолом (субстратом CYP2C19) приводит к значительному снижению концентрации вориконазола в плазме крови, указывая на то, что летермовир является индуктором CYP2C19. Возможно, также индуцируется CYP2C9. Летермовир может уменьшить экспозицию субстратов CYP2C9 и/или CYP2C19, что потенциально может привести к субтерапевтическим уровням. Примерами таких лекарственных средств являются: варфарин, вориконазол, диазепам, лансопразол, омепразол, эзомепразол, пантопразол, толбутамид, тилидин (см. таблицу 6). Ожидается, что эффект будет менее выражен при пероральном применении летермовира без циклоспорина, чем при внутривенном применении летермовира с циклоспорином или без него или при пероральном применении летермовира с циклоспорином. Это нужно учитывать при изменении схемы применения летермовира во время лечения субстратом CYP2C9 или CYP2C19. См. выше также общую информацию об индукции относительно временной динамики взаимодействия. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C8 Летермовир подавляет CYP2C8 in vitro, но может также индуцировать CYP2C8 на основе своего индукционного потенциала. Чистый эффект in vivo неизвестен. Примером лекарственного средства, которое в основном выводится посредством CYP2C8, является репаглинид (см. таблицу 6). Одновременное применение репаглинида и летермовира с циклоспорином или без него не рекомендуется. Лекарственные средства, транспортируемые P-гликопротеином в кишечнике Летермовир является индуктором кишечного P-гликопротеина. Применение препарата Превимис может привести к клинически значимому снижению концентрации в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, которые преимущественно транспортируются P-гликопротеином в кишечнике, таких как дабигатран и софосбувир. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2B6, UGT1A1 или транспортируемые БРРМЖ или OATP2B1 Летермовир является общим индуктором in vivo, но наблюдалось также ингибирование CYP2B6, UGT1A1, БРРМЖ и OATP2B1 in vitro. Чистый эффект in vivo неизвестен. Следовательно, плазменные концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов или транспортеров, могут увеличиваться или уменьшаться при одновременном применении с летермовиром. Может быть рекомендован дополнительный мониторинг; следует ознакомиться с инструкциями на такие лекарственные средства. Примером лекарственного средства, метаболизирующегося CYP2B6, является бупропион. Примерами лекарственных средств, метаболизирующихся UGT1A1, являются ралтегравир и долутегравир. Примерами лекарственных средств, транспортируемых БРРМЖ, являются розувастатин и сульфасалазин. Примером лекарственного средства, транспортируемого OATP2B1, является целипролол. Лекарственные средства, транспортируемые почечным транспортером OAT3 Данные in vitro указывают, что летермовир является ингибитором OAT3; поэтому летермовир может быть ингибитором OAT3 in vivo. Плазменные концентрации лекарственных средств, транспортируемых OAT3, могут быть увеличены. Примерами лекарственных средств, транспортируемых OAT3, являются: ципрофлоксацин, тенофовир, имипенем и циластатин. Общая информация Если коррекция дозы сопутствующих лекарственных средств осуществляется по причине лечения препаратом Превимис, их дозы следует повторно откорректировать после завершения лечения препаратом Превимис. Также может потребоваться коррекция дозы при изменении способа применения или изменении иммунодепрессанта. В таблице 6 приведен перечень установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств. Описанные взаимодействия лекарственных средств наблюдались в исследованиях, проведенных с применением препарата Превимис, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, которые могут возникнуть при применении препарата Превимис (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Таблица 6 Взаимодействие и рекомендации по дозированию при применении с другими лекарственными средствами. Таблица 6 не является всеохватывающей, но содержит примеры клинически значимых взаимодействий (см. также общую информацию о взаимодействиях с лекарственными средствами выше). Если не указано иное, исследования взаимодействий проводили для перорального летермовира без циклоспорина. Возможность взаимодействия и клинические последствия могут различаться в зависимости от того, применяется ли летермовир перорально или внутривенно, а также от того, применяется ли одновременно циклоспорин. При изменении способа применения или при изменении иммунодепрессанта следует пересмотреть рекомендацию по одновременному применению. Сопутствующие лекарственные средства Влияние на концентрацию † Средний коэффициент (90 % доверительный интервал) для AUC, C max (вероятный механизм действия) Рекомендации по одновременному применению с препаратом Превимис Антибиотики нафциллин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) Нафциллин может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и нафциллина. Противогрибковые препараты флуконазол (400 мг разовая доза) / летермовир (480 мг разовая доза) ↔ флуконазол AUC 1,03 (0,99, 1,08) C max 0,95 (0,92, 0,99) ↔ летермовир AUC 1,11 (1,01, 1,23) C max 1,06 (0,93, 1,21) Взаимодействие в равновесном состоянии не изучалось. Ожидается: ↔ флуконазол ↔ летермовир Коррекция дозы не требуется. итраконазол (200 мг 1 раз в день перорально) / летермовир (480 мг 1 раз в день перорально) ↔ итраконазол AUC 0,76 (0,71, 0,81) C max 0,84 (0,76, 0,92) ↔ летермовир AUC 1,33 (1,17, 1,51) C max 1,21 (1,05, 1,39) Коррекция дозы не требуется. позаконазол ‡ (300 мг разовая доза) / летермовир (480 мг в сутки) ↔ позаконазол AUC 0,98 (0,82, 1,17) C max 1,11 (0,95, 1,29) Коррекция дозы не требуется. вориконазол ‡ (200 мг два раза в сутки) / летермовир (480 мг в сутки) ↓ вориконазол AUC 0,56 (0,51, 0,62) C max 0,61 (0,53, 0,71) (индукция CYP2C9/19) Если необходимо одновременное применение, терапевтический лекарственный мониторинг для вориконазола рекомендуется первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовира или изменения иммунодепрессанта. Противотуберкулезные препараты рифабутин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) Рифабутин может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и рифабутина. рифампицин (600 мг разовая доза перорально) / летермовир (480 мг однократная доза перорально) ↔ летермовир AUC 2,03 (1,84, 2,26) C max 1,59 (1,46, 1,74) C 24 2,01 (1,59, 2,54) (ингибирование OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина) (600 мг разовая доза внутривенно) / летермовир (480 мг разовая доза перорально) ↔ летермовир AUC 1,58 (1,38, 1,81) C max 1,37 (1,16, 1,61) C 24 0,78 (0,65, 0,93) (ингибирование OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина) (600 мг один раз в сутки перорально) / летермовир (480 мг один раз в сутки перорально) ↓ летермовир AUC 0,81 (0,67, 0,98) C max 1,01 (0,79, 1,28) C 24 0,14 (0,11, 0,19) (суммарное ингибирование OATP1B1/3 и/или P-гликопротеина и индукция P-гликопротеина/UGT) Многократная доза рифампицина снижает плазменные концентрации летермовира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и рифампицина. (600 мг разовая доза перорально (через 24 часов после рифампицина)) § / летермовир (480 мг один раз в сутки перорально) ↓ летермовир AUC 0,15 (0,13, 0,17) C max 0,27 (0,22, 0,31) C 24 0,09 (0,06,0,12) (индукция P-гликопротеина/UGT) Антипсихотические средства тиоридазин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) Тиоридазин может снижать плазменные концентрации летермовира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и тиоридазина. Антагонист рецепторов эндотелина бозентан Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) Бозентан может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и бозентана. Противовирусные препараты ацикловир ‡ (400 мг разовая доза) / летермовир (480 мг в сутки) ↔ ацикловир AUC 1,02 (0,87, 1,2) C max 0,82 (0,71, 0,93) Коррекция дозы не требуется. валацикловир Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ валацикловир Коррекция дозы не требуется. Лекарственные растительные препараты Препараты зверобоя (Hypericum perforatum) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) Зверобой может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови. Одновременное применение препарата Превимис и зверобоя противопоказано. Лекарственные препараты против ВИЧ эфавиренц Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) ↑ или ↓ эфавиренц (ингибирование или индукция CYP2B6) Эфавиренц может уменьшать концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и эфавиренца. етравирин, невирапин, ритонавир, лопинавир Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) Эти противовирусные средства могут уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови. Одновременное применение препарата Превимис с этими противовирусными препаратами не рекомендуется. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин ‡ (20 мг разовая доза) / летермовир (480 мг в сутки) ↑ аторвастатин AUC 3,29 (2,84, 3,82) C max 2,17 (1,76, 2,67) (ингибирование CYP3A, OATP1B1/3) Побочные реакции, связанные с применением статинов, такие как миопатия, следует тщательно контролировать. Доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки при одновременном применении препарата Превимис #. Хотя исследование не проводилось, ожидается, что при одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином повышение концентрации аторвастатина в плазме крови будет большим, чем только при применении препарата Превимис. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином аторвастатин противопоказан. симвастатин, питавастатин, розувастатин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибирование CYP3A, OATP1B1/3) Летермовир может значительно увеличить концентрацию этих статинов в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение только с препаратом Превимис. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином использование этих статинов противопоказано. флувастатин, правастатин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ингибирование OATP1B1/3 и/или БРРМЖ) Летермовир может увеличить концентрацию статина в плазме крови. При одновременном применении препарата Превимис с этими статинами может потребоваться уменьшение дозы статина #. Побочные реакции, связанные со статинами, такие как миопатия, следует тщательно контролировать. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином не рекомендуется применять правастатин, тогда как для флувастатина может потребоваться уменьшение дозы #. Побочные реакции, связанные со статинами, такие как миопатия, следует тщательно контролировать. Иммунодепрессанты циклоспорин (50 мг разовая доза) / летермовир (240 мг в сутки) ↑ циклоспорин AUC 1,66 (1,51, 1,82) C max 1,08 (0,97, 1,19) (ингибирование CYP3A) Если препарат Превимис назначают одновременно с циклоспорином, дозу препарата Превимис следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Частый мониторинг концентрации циклоспорина в цельной крови следует проводить во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения препарата Превимис и соответственно корректировать дозу циклоспорина #. циклоспорин (200 мг разовая доза) / летермовир (240 мг в сутки) ↑ летермовир AUC 2,11 (1,97, 2,26) C max 1,48 (1,33, 1,65) (ингибирование OATP1B1/3) микофенолата мофетил (1 г разовая доза) / летермовир (480 мг в сутки) ↔ микофenolовая кислота AUC 1,08 (0,97, 1,20) C max 0,96 (0,82, 1,12) ↔ летермовир AUC 1,18 (1,04, 1,32) C max 1,11 (0,92, 1,34) Коррекция дозы не требуется. сиролимус ‡ (2 мг разовая доза) / летермовир (480 мг в сутки) ↑ сиролимус AUC 3,40 (3,01, 3,85) C max 2,76 (2,48, 3,06) (ингибирование CYP3A) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ летермовир Рекомендуется часто контролировать концентрацию сиролимуса в цельной крови во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения препарата Превимис и соответственно корректировать дозу сиролимуса #. Частый мониторинг концентрации сиролимуса рекомендуется проводить в начале или при прекращении одновременного применения циклоспорина с лекарственным средством Превимис. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином следует ознакомиться с инструкцией на сиролимус, чтобы получить конкретные рекомендации по применению сиролимуса с циклоспорином. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином повышение концентраций сиролимуса может быть большим, чем при применении только препарата Превимис. такролимус (5 мг разовая доза) / летермовир (480 мг в сутки) ↑ такролимус AUC 2,42 (2,04, 2,88) C max 1,57 (1,32, 1,86) (ингибирование CYP3A) Частый мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови следует проводить во время лечения, при изменении способа введения, а также при прекращении применения препарата Превимис и соответственно корректировать дозу такролимуса #. такролимус (5 мг разовая доза) / летермовир (80 мг два раза в сутки) ↔ летермовир AUC 1,02 (0,97, 1,07) C max 0,92 (0,84, 1,00) Пероральные контрацептивы этинилэстрадиол (0,03 мг) / левоноргестрел ‡ (0,15 мг) разовая доза / летермовир (480 мг в сутки) ↔ этинилэстрадиол AUC 1,42 (1,32, 1,52) C max 0,89 (0,83, 0,96) ↔ левоноргестрел AUC 1,36 (1,30, 1,43) C max 0,95 (0,86, 1,04) Коррекция дозы не требуется. Другие пероральные стероидные контрацептивы системного действия Риск ↓ стероидных контрацептивов Летермовир может снижать концентрацию других пероральных стероидных контрацептивов в плазме крови, тем самым влияя на их эффективность. Для обеспечения адекватного контрацептивного эффекта пероральный контрацептив следует выбирать из препаратов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел. Антидиабетические препараты репаглинид Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ или ↓ репаглинида (индукция CYP2C8, ингибирование CYP2C8 и OATP1B) Летермовир может увеличивать или уменьшать плазменные концентрации репаглинида (чистый эффект неизвестен). Одновременное применение не рекомендуется. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином ожидается, что концентрация репаглинида в плазме крови увеличится из-за дополнительного ингибирования OATP1B циклоспорином. Не рекомендуется одновременное применение #. глибурид Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ глибурид (ингибирование OATP1B1/3 ингибирование CYP3A, индукция CYP2C9) Летермовир может повышать плазменные концентрации глибурида. Частый мониторинг концентрации глюкозы рекомендуется проводить в первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовира. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином ознакомьтесь также с инструкцией на глибурид для получения конкретных рекомендаций по дозированию. Противоэпилептические препараты (см. также общую информацию) карбамазепин, фенобарбитал Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) Карбамазепин или фенобарбитал могут снижать плазменные концентрации летермовира. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и карбамазепина или фенобарбитала. фенитоин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) ↓ фенитоин (индукция CYP2C9/19) Фенитоин может уменьшить концентрацию летермовира в плазме крови. Летермовир может снижать плазменные концентрации фенитоина. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и фенитоина. Антикоагулянты для перорального применения варфарин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ варфарин (индукция CYP2C9) Летермовир может уменьшить плазменные концентрации варфарина. Следует проводить частый мониторинг международного нормализованного отношения (МНО) при одновременном применении варфарина и препарата Превимис #. Рекомендуется проводить мониторинг в первые 2 недели после начала или окончания применения летермовира, а также после изменения способа применения летермовира или изменения иммунодепрессанта. дабигатран Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ дабигатран (индукция кишечного P-гликопротеина) Летермовир может уменьшить концентрацию в плазме крови и эффективность дабигатрана. Следует избегать одновременного применения из-за риска снижения эффективности дабигатрана. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином дабигатран противопоказан. Седативные препараты мидазолам (1 мг разовая доза внутривенно) / летермовир (240 мг один раз в сутки перорально) мидазолам (2 мг разовая доза перорально) / летермовир (240 мг 1 раз в сутки перорально) ↑ мидазолам внутривенно: AUC 1,47 (1,37, 1,58) C max 1,05 (0,94, 1,17) перорально: AUC 2,25 (2,04, 2,48) C max 1,72 (1,55, 1,92) (ингибирование CYP3A) При одновременном приеме препарата Превимис и мидазолама следует осуществлять тщательный клинический мониторинг угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует учитывать коррекцию дозы мидазолама #. Повышение концентрации мидазолама в плазме крови может быть большим при пероральном применении мидазолама с летермовиром в клинической дозе, чем в исследуемой дозе. Опиоидные агонисты Примеры: альфентанил, фентанил Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ CYP3A метаболизируемых опиоидов (ингибирование CYP3A) При одновременном применении рекомендуется тщательно наблюдать за развитием побочных реакций, связанных с этими лекарственными средствами. Может потребоваться коррекция дозы опиоидов, метаболизирующихся CYP3A #(см. раздел «Особенности применения»). Рекомендуется также мониторинг в случае изменения способа применения. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином может быть более выраженным увеличение плазменных концентраций опиоидов, метаболизирующихся CYP3A. При одновременном применении препарата Превимис с циклоспорином и альфентанилом или фентанилом следует проводить тщательный клинический мониторинг в отношении угнетения дыхания и/или длительной седации. Следует ознакомиться с соответствующей информацией в инструкции (см. раздел «Особенности применения»). Антиаритмические препараты амиодарон Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ амиодарон (преимущественно ингибирование CYP3A и ингибирование или индукция CYP2C8) Летермовир может повышать плазменные концентрации амиодарона. При одновременном применении рекомендуется тщательный мониторинг побочных реакций, связанных с применением амиодарона. Контроль концентрации амиодарона следует проводить регулярно, когда амиодарон назначается одновременно с препаратом Превимис #. хинидин Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↑ хинидин (ингибирование CYP3A) Летермовир может повышать плазменные концентрации хинидина. При применении препарата Превимис с хинидином следует проводить тщательный клинический мониторинг. Следует ознакомиться с соответствующей информацией в инструкции #. Сердечно-сосудистые препараты дигоксин ‡ (0,5 мг разовая доза) / летермовир (240 мг два раза в сутки) ↔ дигоксин AUC 0,88 (0,80, 0,96) C max 0,75 (0,63, 0,89) (индукция P-гликопротеина) Коррекция дозы не требуется. Ингибиторы протонной помпы омепразол Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ омепразол (индукция CYP2C19) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ летермовир Летермовир может снижать плазменные концентрации субстратов CYP2C19. Может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы. пантопразол Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ пантопразол (вероятно, вследствие индукции CYP2C19) Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↔ летермовир Летермовир может снижать плазменные концентрации субстратов CYP2C19. Может потребоваться клинический мониторинг и коррекция дозы. Препараты, стимулирующие пробуждение модафинил Взаимодействие не изучалось. Ожидается: ↓ летермовир (индукция P-гликопротеина/UGT) Модафинил может снижать концентрацию летермовира в плазме крови. Не рекомендуется одновременное применение препарата Превимис и модафинила. * Эта таблица не включает все данные. † ↓ – уменьшение, ↑ – увеличение, ↔ – отсутствие клинически значимых изменений. ‡ Односторонее исследование взаимодействия, в котором оценивается влияние летермовира на сопутствующее лекарственное средство. § Эти данные относятся к влиянию рифампицина на летермовир через 24 часов после применения последней дозы рифампицина. # Ознакомьтесь с соответствующей информацией в инструкции для медицинского применения лекарственного средства. Дети Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Мониторинг ДНК ЦМВ у реципиентов ТГСК На фазе 3 исследования (P001) безопасность и эффективность применения летермовира установлены для пациентов после ТГСК с отрицательным результатом теста на ДНК ЦМВ до начала профилактики. ДНК ЦМВ контролировали еженедельно до 14-й недели после трансплантации, а затем два раза в неделю до 24-й недели. В случаях клинически значимой ДНК-эмии ЦМВ или заболевания ЦМВ профилактику летермовиром прекращали и проводили стандартную превентивную терапию (ПТ) или начинали лечение. У пациентов, у которых была начата профилактика летермовиром, а впоследствии тест на ДНК ЦМВ был признан положительным, профилактику можно продолжать, если не было соответствия критериям ПТ (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Риск возникновения побочных реакций или снижения терапевтического эффекта вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами Одновременное применение препарата Превимис и определенных лекарственных средств может привести к известным или потенциально значимым взаимодействиям, а некоторые из них могут привести к: · клинически значимым побочным реакциям вследствие увеличения экспозиции сопутствующих лекарственных средств или летермовира; · значительному снижению концентрации сопутствующего лекарственного средства в плазме крови, что может привести к уменьшению терапевтического эффекта сопутствующего лекарственного средства. См. таблицу 6 о действиях для предотвращения или регулирования известных или потенциально значимых взаимодействий лекарственных средств, включая рекомендации по дозированию (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Взаимодействие с лекарственными средствами Препарат Превимис следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном (например, альфентанил, фентанил и хинидин), поскольку одновременное применение может привести к увеличению концентрации субстратов CYP3A в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг и/или коррекция дозы одновременно применяемых субстратов CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Как правило, рекомендуется усиленный мониторинг уровней циклоспорина, такролимуса, сиролимуса в первые 2 недели после начала и окончания применения летермовира (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), а также после изменения способа применения летермовира. Летермовир является умеренным индуктором ферментов и транспортеров. Индукция может вызвать снижение плазменных концентраций некоторых метаболизируемых и транспортируемых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому для вориконазола рекомендуется проводить терапевтический лекарственный мониторинг. Следует избегать одновременного применения дабигатрана из-за риска снижения его эффективности. Летермовир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, транспортируемых OATP1B1/3, таких как статины (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и таблицу 6). Введение через стерильный встроенный полиэфирсульфоновый (ПЭС)-фильтр с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм Превимис, концентрат для раствора для инфузий, может содержать небольшое количество мелких полупрозрачных или белых частиц препарата. Введение разведенного раствора Превимис всегда требует использования стерильного встроенного ПЭС-фильтра с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм, независимо от того, видны ли эти частицы препарата в концентрате или в разведенном растворе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Способ применения и дозы. Специальные меры предосторожности при утилизации и ином обращении»). Вспомогательные вещества Натрий Этот лекарственный препарат содержит 23 мг (или 1 ммоль) натрия на флакон (240 мг летермовира), что эквивалентно 1,15 % максимальной суточной дозы, рекомендованной ВОЗ (2 г натрия для взрослых). Это следует учитывать пациентам, применяющим диету с контролируемым содержанием натрия. Циклодекстрин Этот лекарственный препарат содержит 1800 мг гидроксипропилбетадекса (циклодекстрина) на флакон 12 мл препарата (доза 240 мг).

Беременность

Нет данных о применении летермовира беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Препарат Превимис не рекомендуется применять беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли летермовир с грудным молоком. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные у животных показывают, что летермовир проникает в грудное молоко. Нельзя исключать риск для новорожденных/грудных детей. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии препаратом Превимис, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Влияние на фертильность самок крыс не наблюдалось. Необратимая тестикулярная токсичность и ухудшение фертильности наблюдались у самцов крыс, но не наблюдались у самцов мышей и обезьян.

Препарат Превимис может незначительно влиять на способность управлять транспортными средствами и пользоваться другими механизмами. У некоторых пациентов во время лечения препаратом Превимис сообщалось об утомляемости и головокружении, что может повлиять на способность пациента управлять автотранспортом и пользоваться другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат Превимис должен назначать врач, имеющий опыт ведения пациентов, получивших аллогенный трансплантат гемопоэтических стволовых клеток или трансплантат почки. Способ применения Препарат Превимис также выпускается в форме для перорального применения (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 240 мг). Препарат Превимис, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и концентрат для раствора для инфузий, можно использовать как взаимозаменяемые препараты по выбору врача, коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая доза препарата Превимис составляет 480 мг один раз в сутки. ТГСК Применение препарата Превимис следует начинать после ТГСК. Применение препарата Превимис можно начать в день трансплантации и не позднее 28 дней после ТГСК. Применение препарата Превимис можно начать до или после приживления трансплантата. Профилактика препаратом Превимис должна продолжаться 100 дней после ТГСК. Длительная профилактика препаратом Превимис свыше 100 дней после ТГСК может быть полезной для некоторых пациентов с высоким риском поздней реактивации ЦМВ (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Безопасность и эффективность применения препарата Превимис более 200 дней в клинических исследованиях не изучались. Трансплантация почки Препарат Превимис следует начинать применять в день трансплантации и не позднее 7 дней после трансплантации почки и продолжать в течение 200 дней после трансплантации. Коррекция дозы Если препарат Превимис применяют одновременно с циклоспорином, дозу препарата Превимис следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Если применение циклоспорина начинается после начала лечения препаратом Превимис, следующую дозу препарата Превимис следует уменьшить до 240 мг один раз в сутки. Если применение циклоспорина прекращают после начала лечения препаратом Превимис, следующую дозу препарата Превимис следует увеличить до 480 мг один раз в сутки. Если прием циклоспорина временно прекращают из-за высокого уровня циклоспорина, коррекция дозы препарата Превимис не требуется. Пропущенная доза Если пропущено применение дозы препарата, ее следует ввести пациенту как можно скорее. Если настало время для применения следующей дозы, пропущенную дозу не вводят и возвращаются к обычному графику. Не следует удваивать следующую дозу или применять большую дозу, чем назначенная. Отдельные группы пациентов Пациенты пожилого возраста Не требуется корректировать дозу препарата Превимис в зависимости от возраста пациента (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Не требуется корректировать дозу препарата Превимис в зависимости от нарушения функции печени от легкой (класс А по шкале Чайлд – Пью) до умеренной (класс В по шкале Чайлд – Пью) степени тяжести. Препарат Превимис не рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд – Пью) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Совместное нарушение функции печени и почек Препарат Превимис не рекомендуется применять пациентам с умеренным нарушением функции печени в сочетании с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Не рекомендуется корректировать дозу препарата Превимис для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Нет рекомендаций по дозе для пациентов с терминальной стадией заболевания почек (ТСЗП) с проведением или без проведения диализа. Эффективность и безопасность не продемонстрированы для пациентов с ТСЗП. Препарат Превимис, концентрат для раствора для инфузий, содержит гидроксипропилбетадекс. Прогнозируемая клиническая экспозиция гидроксипропилбетадекса при внутривенном введении летермовира, как ожидается, будет составлять приблизительно 3 600 мг/сутки для дозы летермовира 480 мг. Не было случаев поражения почек, вызванного гидроксипропилбетадексом, в исследованиях внутривенного применения летермовира у людей с продолжительностью лечения до 47 дней. У пациентов с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), получающих препарат Превимис, возможно накопление гидроксипропилбетадекса. У этих пациентов следует тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Способ применения Только для внутривенного введения. Препарат Превимис, концентрат для раствора для инфузий, необходимо разбавить (см. информацию ниже) перед введением. Разбавленный раствор препарата Превимис следует вводить через систему со встроенным стерильным ПЭС-фильтром с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм. Не вводить разбавленный раствор через фильтр, отличный от стерильного встроенного ПЭС-фильтра с диаметром пор 0,2 мкм или 0,22 мкм. Препарат Превимис следует вводить только в виде внутривенной инфузии. Препарат Превимис не следует вводить внутривенно струйно или болюсно. После разбавления препарат Превимис следует вводить путем внутривенной инфузии через периферический или центральный венозный катетер общей продолжительностью приблизительно 60 минут. Следует ввести все содержимое пакета для внутривенной инфузии. Специальные меры предосторожности при утилизации и ином обращении Флаконы препарата Превимис предназначены только для однократного использования. Подготовка Препарат Превимис, концентрат для раствора для инфузий, следует разбавить перед внутривенным применением. Перед разбавлением следует проверить содержимое флакона на изменение цвета и наличие механических включений. Превимис, концентрат для раствора для инфузий, – это прозрачный, бесцветный раствор, который может содержать несколько связанных с препаратом мелких полупрозрачных или белых частиц. Не используйте флакон, если раствор помутнел, изменил цвет или содержит механические включения, кроме нескольких мелких полупрозрачных или белых частиц. При внутривенном введении препарата Превимис не следует пользоваться пакетами для внутривенных вливаний и инфузионными наборами, содержащими полиуретан или пластификатор диэтилгексилфталат (ДЭГФ). Материалы, не содержащие фталатов, также не содержат ДЭГФ. Не встряхивайте флакон с препаратом Превимис. Добавьте содержимое одного флакона с разовой дозой (12 мл (доза 240 мг)) или двух флаконов с разовой дозой (2 × 12 мл (доза 480 мг)) препарата Превимис, концентрата для раствора для инфузий, в предварительно наполненный пакет для внутривенного раствора объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения, и перемешайте разбавленный раствор, осторожно переворачивая пакет. Не встряхивать. После разбавления раствор препарата Превимис становится прозрачным от бесцветного до желтого цвета. Вариации цвета в пределах этого диапазона не влияют на качество препарата. Перед введением разбавленный раствор следует проверить визуально на наличие твердых частиц и изменение цвета. Утилизируйте препарат, если разбавленный раствор мутный, с измененным цветом или содержит другие механические включения, кроме нескольких мелких полупрозрачных или белых частиц. Если содержимое одного флакона добавить в пакет для внутривенного раствора объемом 250 мл, конечные концентрации летермовира составят 0,9 мг/мл (для дозы 240 мг). Если содержимое двух флаконов добавить в пакет для внутривенного раствора объемом 250 мл, конечные концентрации летермовира составят 1,8 мг/мл (для дозы 480 мг). Разбавленный раствор препарата Превимис следует вводить через стерильный встроенный ПЭС-фильтр с размером пор 0,2 мкм или 0,22 мкм. Совместимые внутривенные растворы и другие лекарственные средства Препарат Превимис, концентрат для раствора для инфузий, совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида и 5 % раствором декстрозы. Препарат Превимис не следует вводить одновременно через одну и ту же внутривенную систему (или канюлю) с другими лекарственными средствами и в комбинации с растворителями, кроме перечисленных ниже. Перечень совместимых лекарственных средств, когда препарат Превимис и лекарственные средства* готовятся в 0,9 % растворе натрия хлорида · Ампициллин натрия · Флуконазол · Ампициллин натрия / сульбактам натрия · Человеческий инсулин · Антитимоцитарный глобулин · Магния сульфат · Каспофунгин · Метотрексат · Даптомицин · Микафунгин · Фентанила цитрат * Ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств, чтобы подтвердить совместимость одновременного применения. Перечень совместимых лекарственных средств, когда препарат Превимис и лекарственные средства* готовятся в 5 % растворе декстрозы · Амфотерицин В (липидный комплекс) † · Гидрокортизона натрия сукцинат · Анидулафунгин · Морфина сульфат · Цефазолин натрия · Норадреналина битартрат · Цефтаролин · Пантопразол натрия · Цефтриаксон натрия · Калия хлорид · Дорипенем · Калия фосфат · Фамотидин · Такролимус · Фолиевая кислота · Телаванцин · Ганцикловир натрия · Тайгециклин * Ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению лекарственных средств, чтобы подтвердить совместимость одновременного применения. † Амфотерицин B (липидный комплекс) совместим с препаратом Превимис. Однако Амфотерицин В (липосомальный) несовместим (см. раздел «Несовместимость. Несовместимые лекарственные средства»). Совместимые материалы внутривенных пакетов и наборов для инфузий Препарат Превимис совместим со следующими материалами, из которых изготовлены пакеты и наборы для проведения инфузий. Не следует использовать какие-либо пакеты или наборы для инфузий из материалов, не перечисленных ниже. Материалы для изготовления пакетов, используемых при внутривенных введениях Поливинилхлорид (ПВХ), этиленвинилацетат (ЭВА) и полиолефин (полипропилен и полиэтилен). Материалы наборов для инфузий ПВХ, полиэтилен (ПЭ), полибутадиен (ПБД), силиконовый каучук (СК), стирол-бутадиеновый сополимер (СБС), стирол-бутадиен-стирольный сополимер (СБСС), полистирол (ПС). Пластификаторы Трис (2-этилгексил) тримеллитат, бутилбензилфталат (ББФ). Катетеры Рентгеноконтрастный полиуретан. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность применения препарата Превимис пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Нет опыта передозировки препаратом Превимис у людей. Во время 1 фазы клинических исследований 86 здоровых добровольцев получали препарат Превимис в дозах от 720 мг/сутки до 1440 мг/сутки в течение 14 дней. Профиль побочных реакций был схож с профилем при применении клинической дозы 480 мг/сутки. Не существует специфического антидота при передозировке препаратом Превимис. В случае передозировки рекомендуется наблюдать за развитием побочных реакций и начать соответствующее симптоматическое лечение. Неизвестно, приведёт ли диализ к значимому выведению препарата Превимис из системного кровотока.

Краткая характеристика профиля безопасности. Оценка безопасности применения препарата Превимис основывалась на трёх клинических исследованиях фазы 3. ТГСК. В исследовании P001 с участием 565 реципиентов ТГСК, которые получали препарат Превимис или плацебо до 14-й недели после трансплантации и за которыми наблюдали в отношении безопасности до 24-й недели после трансплантации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось и которые возникали не менее чем у 1 % пациентов группы препарата Превимис и с большей частотой, чем при применении плацебо: тошнота (7,2 %), диарея (2,4 %) и рвота (1,9 %). Чаще всего сообщалось о следующих побочных реакциях, которые привели к прекращению применения препарата Превимис: тошнота (1,6 %), рвота (0,8 %) и боль в животе (0,5 %). В исследовании P040 218 реципиентов ТГСК получали лекарственное средство Превимис или плацебо с 14-й недели (~100 дней) до 28-й недели (~200 дней) после ТГСК и находились под наблюдением в отношении безопасности до 48-й недели после ТГСК (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Сообщаемые побочные реакции соответствовали профилю безопасности препарата Превимис, охарактеризованному в исследовании P001. Трансплантация почки. В исследовании P002 292 реципиентов трансплантата почки получали препарат Превимис до 28-й недели (~200 дней) после трансплантации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Таблица побочных реакций. Перечисленные ниже побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших препарат Превимис в клинических исследованиях. Побочные реакции приведены по классам систем органов и частоте. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) или очень редко (< 1/10000). Таблица 7. Побочные реакции, возникавшие при применении препарата Превимис. Частота — Побочные реакции. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто — снижение аппетита. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто — дисгевзия, головная боль. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — головокружение. Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота, диарея, рвота; нечасто — абдоминальная боль. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто — повышение уровня креатинина крови. Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — утомляемость, периферический отёк. Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет и далее контролировать соотношение пользы и риска при применении лекарственного средства. Квалифицированных работников в области здравоохранения просят сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций, а также об отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Невскрытый флакон: 30 месяцев. После вскрытия флакона препарат следует использовать немедленно. Хранение разведённого раствора. Химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25 °C и в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения до использования несёт пользователь, и, как правило, они не могут превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если только разведение не производится в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Условия хранения разведённого раствора лекарственного препарата см. в разделе «Срок годности». Несовместимость. Несовместимые лекарственные средства. Препарат Превимис, концентрат для раствора для инфузий, физически несовместим с амиодарона гидрохлоридом, амфотерицином В (липосомальным), азтреонамом, цефепима гидрохлоридом, ципрофлоксацином, циклоспорином, дилтиазема гидрохлоридом, филграстимом, гентамицина сульфатом, левофлоксацином, линезолидом, лоразепамом, мидазолама гидрохлоридом, микофенолата мофетила гидрохлоридом, ондансетроном, палоносетроном. Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы. Специальные меры предосторожности при утилизации и другом обращении». Несовместимые материалы пакетов и наборов для проведения внутривенных инфузий. Препарат Превимис, концентрат для раствора для инфузий, несовместим с пластификаторами диэтилгексилфталатом (DEHP) и трубками для внутривенного введения, содержащими полиуретан. Данный лекарственный препарат нельзя применять с другими пакетами и наборами для внутривенных инфузий, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы. Специальные меры предосторожности при утилизации и другом обращении».

Концентрат для раствора в стеклянном флаконе (типа I). 1 флакон содержит 240 мг (12 мл/флакон) летермовира. 1 мл содержит 20 мг летермовира. 1 флакон в картонной коробке.

По рецепту

Органон Хейст бв, Бельгия/ Organon Heist bv, Belgium. Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/ Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Индустриальный парк 30, 2220 Хейст-оп-ден-Берг, Бельгия/ Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium. Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/ Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.