Праксбайнд 2,5 г, раствор для инъекций/инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРАКСБАЙНД® (PRAXBIND®)

действующее вещество: идаруцизумаб; 1 мл раствора для инъекций/инфузий содержит 50 мг идаруцизумаба; 1 флакон (50 мл раствора) содержит 2,5 г идаруцизумаба; идаруцизумаб производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичника китайского хомячка; вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная; сорбит; полисорбат 20; вода для инъекций. 1 флакон (50 мл раствора) содержит 2 г сорбита и 25 мг натрия (см. раздел «Особенности применения»).

Раствор для инъекций/инфузий. Основные физико-химические свойства: бесцветный или слегка желтоватого цвета, прозрачный или слегка опалесцентный раствор.

Все остальные лекарственные средства. Антидоты. Код АТХ V03A B37.

Механизм действия

Идаруцизумаб является специфическим реверсирующим агентом для дабигатрана. Он представляет собой фрагмент моноклональных антител человека (Fab), который связывается с дабигатраном с очень высокой аффинностью, примерно в 300 раз более высокой, чем связывающая аффинность дабигатрана к тромбину. Для комплекса идаруцизумаб–дабигатран характерны быстрая реакция и очень медленный распад, в результате которого образуется очень стабильный комплекс. Идаруцизумаб сильно и специфически связывается с дабигатраном и его метаболитами и нейтрализует их антикоагулянтный эффект.

Влияние на фармакодинамику

Фармакодинамика идаруцизумаба после введения дабигатрана этексилата изучалась у 141 пациента в ходе исследований фазы I. Результаты сравнивали с результатами в репрезентативной подгруппе из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, которые получали дозу 5 г путем внутривенной инфузии. Средняя пиковая экспозиция дабигатрана у изучаемых здоровых добровольцев наблюдалась в диапазоне 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки.

Влияние идаруцизумаба на экспозицию и антикоагулянтное действие дабигатрана

Сразу после введения идаруцизумаба плазменные концентрации несвязанного дабигатрана снизились более чем на 99 %, до уровней, при которых не было проявлений антикоагулянтного действия. У большинства пациентов наблюдалось длительное изменение концентрации дабигатрана в плазме крови в течение 12 часов (≥ 90 %). В подгруппе пациентов наблюдалось восстановление плазменных уровней несвязанного дабигатрана и одновременное увеличение времени свертывания крови, вероятно, в результате перераспределения дабигатрана из периферии. Это происходило через 1–24 часа после применения идаруцизумаба, главным образом в момент времени ≥ 12 ч. Дабигатран пролонгирует время свертывания маркеров коагуляционной активности, а именно: разведенного тромбинового времени (рТВ), тромбинового времени (ТВ), активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и экаринового времени свертывания крови (ЭВСК), – которые дают приблизительное представление об интенсивности антикоагулянтного воздействия. Значения в пределах нормы после применения идаруцизумаба свидетельствуют о том, что пациент больше не получает антикоагулянтную терапию. Значения выше нормы могут свидетельствовать об остаточном активном дабигатране или других клинических состояниях, например о наличии других средств или трансфузионной коагулопатии. Эти тесты используются для оценки антикоагулянтного эффекта дабигатрана. Полное или длительное изменение вызванной дабигатраном пролонгации времени свертывания крови наблюдалось сразу после инфузии идаруцизумаба и продолжалось в течение всего периода наблюдения (не менее 24 часов).

Показатели теста генерации тромбина

Дабигатран оказывает выраженное влияние на показатели эндогенного тромбинового потенциала (ЭТП). Лечение идаруцизумабом нормализовало как соотношение периода инициации образования тромбина, так и соотношение времени до пика исходных уровней через 0,5–12 часов после окончания инфузии идаруцизумаба. Идаруцизумаб как монотерапия не проявлял прокоагулянтного эффекта, измеренного как ЭТП. Это даёт основание считать, что идаруцизумаб не проявляет протромботического эффекта.

Повторное применение дабигатрана этексилата

Через 24 часа после инфузии идаруцизумаба повторное применение дабигатрана этексилата вызывало ожидаемое антикоагулянтное действие.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследуемая популяция пациентов включала здоровых добровольцев и пациентов с особыми характеристиками, такими как возраст, масса тела, раса, пол и наличие нарушения функции почек. В ходе этих исследований диапазон доз идаруцизумаба составлял от 20 мг до 8 г, а время проведения инфузии – от 5 минут до 1 часа. Репрезентативные значения фармакокинетических и фармакодинамических параметров были установлены у здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, которые получали 5 г идаруцизумаба.

В исследовании по лечению взрослых пациентов при угрозе неконтролируемых или угрожающих жизни эпизодов кровотечения (группа A) на фоне применения дабигатрана или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций (группа B) первичной конечной точкой был максимальный процент нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана в течение 4 часов после применения идаруцизумаба на основе значений разведенного тромбинового времени (рТВ) или экаринового времени свертывания крови (ЭВСК), установленных в центральной лаборатории. Ключевой вторичной конечной точкой было восстановление гемостаза.

Результаты клинического исследования по 503 пациентам: 301 пациент с серьезным кровотечением (группа A) и 202 пациентов, которым требовались экстренные манипуляции/хирургические операции (группа B). Примерно половина этих пациентов в каждой группе были мужского пола. Средний возраст составлял 78 лет, а средний клиренс креатинина – 52,6 мл/мин. 61,5 % пациентов в группе A и 62,4 % пациентов в группе B получали дабигатран в дозе 110 мг два раза в сутки. Нейтрализация могла быть оценена только для тех пациентов, у которых было удлинено время коагуляции до начала терапии идаруцизумабом. У большинства пациентов в группах A и B отмечалась полная нейтрализация антикоагулянтного эффекта дабигатрана (рТВ 98,7 %; ЭВСК 82,2 %; АЧТВ 92,5 % у оцененных пациентов обеих групп) в первые 4 часа после введения 5 г идаруцизумаба. Нейтрализующий эффект был очевиден сразу после применения. Восстановление гемостаза было достигнуто у 80,3 % обследованных пациентов, имевших значительное кровотечение, а нормальный гемостаз наблюдался у 93,4 % пациентов, нуждавшихся в экстренных манипуляциях. Из всех 503 пациентов 101 пациент умер; каждая из этих смертей могла быть либо осложнением основного состояния, либо связана с сопутствующими заболеваниями. Отмечены тромботические осложнения у 34 больных (23 из 34 пациентов не получали антитромботическую терапию для лечения осложнения), и в каждом из этих случаев тромботические явления можно рассматривать как осложнение основного заболевания пациента. Сообщалось о умеренных симптомах повышенной гиперчувствительности (лихорадке, бронхоспазме, гипервентиляции, сыпи и зуде). Причинно-следственная связь между введением идаруцизумаба и побочными реакциями не может быть установлена.

Иммуногенность

Были протестированы образцы сыворотки, взятые у 283 пациентов в исследовании фазы I (224 добровольцев получали идаруцизумаб), и 501 пациент тестировался на выявление антител к идаруцизумабу до и после лечения. Антитела с перекрестной реактивностью к идаруцизумабу были выявлены примерно у 12 % (33 из 283) исследуемых в фазе I и у 3,8 % (19 из 501) пациентов. Не наблюдалось влияния на фармакокинетику или на нейтрализующий эффект идаруцизумаба или реакций гиперчувствительности. Связанные с терапией вероятно стойкие к идаруцизумабу антитела в низких титрах наблюдались у 4 % (10 из 224) исследуемых в фазе I и у 1,6 % (8 из 501) пациентов, что свидетельствовало о низком иммуногенном потенциале идаруцизумаба. В подгруппе из 6 пациентов в фазе I идаруцизумаб вводили повторно через два месяца после первого введения. Перед повторным применением антитела к идаруцизумабу у этих пациентов не были выявлены. У одного пациента связанные с терапией антитела к идаруцизумабу были выявлены после второго введения. Девять пациентов получили повторную дозу идаруцизумаба в течение 6 дней после первой дозы идаруцизумаба. У них ни у кого не было положительного теста на выявление антител к идаруцизумабу.

Фармакокинетика идаруцизумаба изучалась у 224 пациентов в ходе исследований фазы I. Результаты сравнивали с репрезентативной подгруппой из 6 здоровых добровольцев в возрасте от 45 до 64 лет, которые получали дозу 5 г путём внутривенной инфузии. Распределение Идаруцизумаб демонстрирует многофазную кинетику распределения, а также ограниченное экстраваскулярное распределение. После внутривенной инфузии в дозе 5 г среднее геометрическое объёма распределения в равновесном состоянии (V d ss ) составило 8,9 л (геометрический коэффициент вариации (gCV) 24,8 %). Биотрансформация Описано несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть низкомолекулярных пептидов и аминокислот, которые впоследствии реабсорбируются и включаются в общий синтез белков. Выведение Идаруцизумаб быстро выводился из организма при общем клиренсе 47,0 мл/мин (gCV 18,4 %), периоде полувыведения в начальной фазе 47 минут (gCV 11,4 %) и периоде полувыведения в терминальной фазе 10,3 часа (gCV 18,9 %). После внутривенного введения 5 г идаруцизумаба 32,1 % (gCV 60,0 %) дозы было обнаружено в моче в течение 6-часового периода сбора, а менее чем 1 % – в течение последующих 18 часов. Остальная часть дозы выводится путём катаболизма белков, главным образом почками. Сообщалось о случаях протеинурии после лечения идаруцизумабом. Транзиторная протеинурия является физиологической реакцией на повышение нагрузки на почки вследствие потребления белка после болюсного/недлительного введения 5 г идаруцизумаба внутривенно. Пик транзиторной протеинурии обычно достигался примерно через 4 часа после введения идаруцизумаба. Состояние пациента нормализовалось в течение 12–24 часов. В единичных случаях транзиторная протеинурия длилась более 24 часов. Пациенты с нарушением функции почек В ходе исследований фазы I применение препарата ПРАКСБАЙНД изучалось у пациентов с клиренсом креатинина от 44 до 213 мл/мин. Пациенты с клиренсом креатинина ниже 44 мл/мин не участвовали в исследованиях фазы I. В зависимости от степени нарушения функции почек общий клиренс снижался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, что приводило к увеличенной экспозиции идаруцизумаба. По результатам фармакокинетического анализа, полученным у 347 пациентов с различной степенью тяжести почечной недостаточности (средний клиренс креатинина (CrCl) 21–99 мл/мин), средняя экспозиция идаруцизумаба (AUC 0–24h ) увеличивается на 38 % у пациентов с незначительным нарушением функции почек (CrCl 50–< 80 мл/мин), на 90 % у пациентов с умеренным нарушением функции почек (30–< 50 мл/мин) и на 146 % у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (0–< 30 мл/мин). Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, повышение экспозиции дабигатрана также наблюдается при нарушении функции почек. Учитывая эти данные и объём нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана у пациентов, можно утверждать, что нарушение функции почек не оказывает никакого влияния на реверсивный эффект идаруцизумаба. Пациенты с нарушением функции печени Не наблюдалось влияния нарушения функции печени, оцениваемого при повреждении печени по уровню изменений функциональных печёночных проб, на фармакокинетику идаруцизумаба. Идаруцизумаб изучался с участием 58 пациентов с различной степенью нарушения функции печени. По сравнению с 272 пациентами без нарушения функции печени средний AUC идаруцизумаба изменялся на -6 %, 37 % и 10 % у больных с повышением АСТ/АЛТ от 1 до < 2 раз от верхней границы нормы (N = 34), от 2 до 3 раз от верхней границы нормы (N = 3) и > 3 раз от верхней границы нормы (N = 21) соответственно. На основании данных фармакокинетики 12 пациентов с заболеванием печени показатель AUC идаруцизумаба увеличился на 10 % по сравнению с соответствующим показателем у пациентов без заболевания печени. Влияние возраста, пола и расы Пол, возраст и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику идаруцизумаба. Клинические характеристики.

• для проведения срочной операции/ экстренных манипуляций;
• при наличии угрозы жизни или при неконтролируемом кровотечении.

Отсутствуют.

Исследования взаимодействия препарата ПРАКСБАЙНД с другими лекарственными средствами не проводились. Учитывая фармакокинетические свойства и высокую специфичность связывания с дабигатраном, клинически значимые взаимодействия с другими лекарственными средствами маловероятны. Результаты доклинических исследований свидетельствовали об отсутствии взаимодействия с: • сосудосуживающими средствами; • концентратами факторов свертывания крови, а именно: концентратами протромбинового комплекса (КПК, например, фактора 3 и 4), концентратами активированного протромбинового комплекса (КАПК) и рекомбинантным фактором свертывания крови VIIa; • другими антикоагулянтами (например, ингибиторами тромбина, кроме дабигатрана, ингибиторами фактора Xa, включая низкомолекулярный гепарин, антагонистами витамина K, гепарином). Таким образом, идаруцизумаб не ингибирует действие других антикоагулянтов.

Идаруцизумаб специфически связывается с дабигатраном и нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не устраняет действие других антикоагулянтов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Препарат ПРАКСБАЙНД можно одновременно применять с обычными поддерживающими мероприятиями, которые считают медицински необходимыми. Прослеживаемость С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств необходимо четко записывать название и номер серии введенного препарата. Повышенная чувствительность Риск применения препарата ПРАКСБАЙНД пациентам с известной гиперчувствительностью (например, анафилактоидными реакциями) к идаруцизумабу или к любым другим компонентам препарата необходимо тщательно взвесить относительно потенциальной пользы такой неотложной медицинской помощи. В случае возникновения анафилактической реакции или другой серьезной аллергической реакции применение препарата ПРАКСБАЙНД следует немедленно прекратить и начать соответствующую терапию. Наследственная непереносимость фруктозы Рекомендуемая доза препарата ПРАКСБАЙНД содержит 4 г сорбита в качестве вспомогательного вещества. У пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы парентеральное применение сорбита было связано с возникновением гипогликемии, гипофосфатемии, метаболического ацидоза, с повышением уровня мочевой кислоты, острой печеночной недостаточностью с нарушением экскреторной и синтетической функции и со смертью. Поэтому для пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы необходимо тщательно взвесить риск лечения препаратом ПРАКСБАЙНД относительно потенциальной пользы такой неотложной медицинской помощи. Если эти пациенты применяют препарат ПРАКСБАЙНД, следует оказывать интенсивную медицинскую помощь во время применения препарата ПРАКСБАЙНД и в течение 24 часов после его введения. Тромбоэмболические осложнения Пациенты, применяющие дабигатран, имеют основное заболевание, провоцирующее развитие тромбоэмболических осложнений. Смена терапии дабигатраном увеличивает риск развития сопутствующего протромботического действия у этих пациентов. Чтобы уменьшить риск, следует возобновить антикоагулянтную терапию, как только это будет необходимо с медицинской точки зрения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Определение белка в моче Препарат ПРАКСБАЙНД вызывает транзиторную протеинурию как физиологическую реакцию на повышение нагрузки на почки вследствие потребления белка после болюсного/непродолжительного введения 5 г идаруцизумаба внутривенно (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Транзиторная протеинурия не свидетельствует о почечной недостаточности, что следует учитывать при проведении анализа мочи. Содержание натрия Препарат ПРАКСБАЙНД содержит 50 мг натрия на одну дозу, что эквивалентно 2,5 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы натрия для взрослых, которая составляет 2 г.

Беременность

Нет никаких данных о применении идаруцизумаба беременным женщинам. Исследования репродуктивной токсичности и эмбриотоксичности не проводились, учитывая характер и целевое клиническое применение лекарственного средства. Препарат ПРАКСБАЙНД можно применять в период беременности, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальные риски.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли идаруцизумаб/его метаболиты в грудное молоко. Фертильность

Данные о влиянии идаруцизумаба на фертильность отсутствуют.

Препарат применяют только в условиях стационара.

Препарат применяется только в условиях стационара. Дозы Рекомендуемая доза препарата ПРАКСБАЙНД составляет 5 г (2 флакона × 2,5 г/ 50 мл). В подгруппе пациентов восстановление плазменных концентраций несвязанного дабигатрана и одновременная пролонгация времени свёртывания крови наблюдались в течение 24 часов после применения идаруцизумаба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Следует рассмотреть целесообразность введения второй дозы 5 г идаруцизумаба в следующих случаях: • рецидив клинически значимого кровотечения вместе с пролонгированным временем свёртывания или • если возможный рецидив кровотечения представляет угрозу для жизни и наблюдается пролонгированное время свёртывания, или • пациент нуждается в проведении второй неотложной операции/экстренной манипуляции и имеет пролонгированное время свёртывания. Соответствующими параметрами коагуляции являются активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), разведённое тромбиновое время (рТВ) и экариновое время свёртывания крови (ЭВСК) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Максимальная суточная доза не исследовалась. Возобновление антитромботической терапии Лечение дабигатрана этексилатом можно повторно начинать через 24 часов после применения идаруцизумаба клинически стабильным пациентам и после достижения надлежащего гемостаза. После применения препарата ПРАКСБАЙНД в любой момент может быть начата другая антитромботическая терапия (например, введение низкомолекулярного гепарина) у стабильных пациентов и после достижения надлежащего гемостаза. Отсутствие антитромботической терапии повышает риск развития сопутствующего протромботического действия, связанного с существующим заболеванием или состоянием. Отдельные популяции Пациенты пожилого возраста Пациентам пожилого возраста (от 65 лет) коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции почек Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции почек не влияет на обратный эффект идаруцизумаба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Способ применения Для внутривенного применения. Препарат ПРАКСБАЙНД (2 флакона × 2,5 г/ 50 мл) вводят внутривенно в виде двух последовательных инфузий в течение 5–10 минут каждая или в виде болюсной инъекции. Перед применением раствор нужно проверить визуально на наличие механических включений и изменение окраски. Препарат ПРАКСБАЙНД не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Препарат можно вводить через ранее установленный венозный катетер. Катетер следует промыть раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций до и после инфузии. Другие инфузии не следует вводить параллельно через один доступ для внутривенного введения. Препарат ПРАКСБАЙНД не содержит консервантов, флакон с препаратом предназначен только для однократного использования (см. раздел «Срок годности»). Неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность применения препарата ПРАКСБАЙНД детям (возрастом до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Клинического опыта в отношении передозировки препарата ПРАКСБАЙНД нет. Наибольшая разовая доза препарата ПРАКСБАЙНД, исследовавшаяся у здоровых добровольцев, составляла 8 г. Никаких сигналов по безопасности в этой популяции выявлено не было.

Безопасность применения препарата ПРАКСБАЙНД оценивали в ходе исследования фазы III с участием 503 пациентов, получавших препарат ПРАДАКСА (дабигатрана этексилат), при угрозе неконтролируемых кровотечений или в случае возникновения необходимости неотложной операции или экстренных манипуляций, также безопасность оценивали с участием 224 добровольцев в ходе исследования фазы I. Кроме того, 359 пациентов были зарегистрированы в глобальной программе наблюдения для сбора данных о схемах применения идаруцизумаба в реальных условиях. Не выявлено никаких побочных реакций. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

4 лет. После вскрытия флакона раствор сохраняет химическую и физическую стабильность в течение 6 часов при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения, если способ вскрытия не исключает риска микробного заражения, препарат следует применить сразу. Если препарат не использован сразу, за продолжительность и условия хранения до использования несёт ответственность исключительно пользователь.

Хранить при температуре 2–8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Перед использованием неоткрытый флакон может храниться при комнатной температуре (до 30 °C) в течение 48 часов при условии хранения в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Раствор не должен подвергаться воздействию света в течение более 6 часов (в неоткрытых флаконах и/или при использовании). Условия хранения лекарственного средства после вскрытия см. в разделе «Срок годности». Несовместимость. Препарат ПРАКСБАЙНД не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Не выявлено несовместимости препарата ПРАКСБАЙНД с инфузионными системами из поливинилхлорида, полиэтилена или полиуретана и со шприцами из полипропилена.

По 50 мл во флаконе, по 2 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Биркендорфер Штрассе 65, 88397 Биберах/Рисс, Германия/ Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.