Прадакса 150 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРАДАКСА ® ( PRADAXA ® )

действующее вещество: дабигатрана этексилат; 1 капсула содержит 150 мг дабигатрана этексилата в виде мезилата; вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза; оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), индигокармин (E 132), гипромеллоза, вода очищенная; надпись на капсуле черными чернилами SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид черный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (0 размера) с непрозрачной светло-голубой крышечкой с символом компании Берингер Ингельхайм чёрного цвета и непрозрачным белым телом капсулы с символом чёрного цвета «R150», содержащие желтоватые пеллеты.

Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина. Код ATX B01A E07.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После приёма внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путём катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме. Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран также подавляет свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагуляционного эффекта на основании исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Количественный тест на калиброванное разведённое тромбиновое время (рТВ) показывает приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на рТВ находится на границе количественного определения или ниже, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТВ, ВСК и АЧТВ). С помощью теста ВСК можно обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина. Тест АЧТВ широко распространён и показывает приблизительный показатель антикоагуляционной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагуляционного воздействия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагуляционный эффект у пациента. Клиническая эффективность и безопасность. Этническое происхождение. Никаких клинически важных этнических различий между пациентами, являющимися представителями европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской рас, не наблюдалось. В ходе клинического исследования RE-LY было продемонстрировано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) со сниженным риском внутричерепного кровоизлияния, общего кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутричерепного кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при указанных дозировках была сопоставима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозах 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р = 0,0929 и отношение рисков 1,27; р = 0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНО. Пациенты с катетерной абляцией при фибрилляции предсердий. Проспективное открытое рандомизированное многоцентровое поисковое исследование с слепой центрально определённой конечной точкой оценки (RE-CIRCUIT) было проведено с участием 704 пациентов, получавших стабильную антикоагулянтную терапию. В исследовании сравнивали непрерывную терапию дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки с непрерывной МНО-корректируемой терапией варфарином у пациентов с катетерной абляцией при пароксизмальной или постоянной фибрилляции предсердий. Из 704 пациентов, принявших участие в исследовании, 317 перенесли катетерную абляцию при фибрилляции предсердий во время непрерывной терапии дабигатраном, а 318 – во время непрерывной терапии варфарином. Все пациенты прошли трансэзофагеальную эхокардиографию (ТЭЭ) до катетерной абляции. Первичной конечной точки достигли (установленное массивное кровотечение по критериям ISTH) 5 (1,6 %) пациентов в группе дабигатрана этексилата и 22 (6,9 %) пациентов в группе варфарина (разница рисков -5,3 %; 95 % ДИ -8,4; -2,2; P = 0,0009). В группе дабигатрана этексилата не было случаев инсульта/системной эмболии/ТИА, тогда как в группе варфарина был один случай ТИА с момента проведения абляции и до 8 недель после абляции. Это поисковое исследование показало, что применение дабигатрана этексилата связано со значительным снижением уровня массивных кровотечений по сравнению с МНО-корректируемой терапией варфарином при абляции. Данные нерандомизированных исследований. В ходе наблюдательного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные о безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55 % получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43 % — 110 мг два раза в сутки, 2 % — 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения составил 18,3 месяца. Массивные кровотечения наблюдались у 0,97 случая на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы у 0,46 случая на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — у 0,17 случая на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — у 0,60 случая на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался у 0,65 случая на 100 пациенто-лет. Кроме того, в ходе наблюдательного исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84 % пациентов, получавших 150 мг 2 р/сут, 16 % пациентов, получавших 75 мг 2 р/сут) был связан со сниженным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34, ДИ 0,26–0,46) и смертности (отношение рисков 0,86, ДИ 0,77–0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28, ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения различий не было (отношение рисков 0,97, ДИ 0,88–1,07). Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию. Пациенты, перенёсшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) с стентированием. Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскированием конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с корректировкой до МНО 2,0–3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и АСК, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенёсших ЧКА с стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки или группу тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста вне Соединённых Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или тройной терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка массивных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых мелких кровотечений. Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4 % (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9 % (264 пациентов) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95 % ДИ 0,42, 0,63; P < 0,0001 для не меньшей эффективности и P < 0,0001 для превосходства) и 20,2 % (154 пациентов) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7 % (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии с варфарином (ОР 0,72; 95 % ДИ 0,58, 0,88; P < 0,0001 для не меньшей эффективности и P = 0,002 для превосходства). По результатам описательного анализа частота массивных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 событий (1,4 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 событиями (3,8 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95 % ДИ 0,20, 0,68; P = 0,002) и 16 событий (2,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 событиями (3,9 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95 % ДИ 0,28, 0,93; P = 0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата было отмечено более низкое частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 события (0,3 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 событиями (1,0 %) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95 % ДИ 0,08, 1,07; P = 0,06) и 1 событие (0,1 %) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 событиями (1,0 %) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95 % ДИ 0,02, 0,98; P = 0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности по случаям смерти, тромбоэмболических событий (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или незапланированной реваскуляризации обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в совокупности не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7 % против 13,4 % соответственно; ОР 1,04; 95 % ДИ: 0,84, 1,29; P = 0,0047 для не меньшей эффективности). Не было отмечено статистических различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином. Клинические исследования по профилактике тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца. В ходе клинического исследования у пациентов, недавно перенёсших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, перенёсших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических осложнений (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и большее количество случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического выпота в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение дабигатрана этексилата (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение пролекарства дабигатрана этексилата путём гидролиза, катализируемого эстеразой, в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла примерно 6,5 %. После перорального приёма дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением C max через 0,5–2 часа после применения. Всасывание. Оценённое в исследовании послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1 – 3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению со всасыванием у здоровых добровольцев и показывало плавный профиль AUC без высоких максимальных концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период в связи с сопутствующими факторами, такими как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. В дополнительном исследовании было показано, что медленное и пролонгированное всасывание обычно присутствует только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, а максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа после применения препарата. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа. C max и AUC были пропорциональны дозе. Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул на 75 % после применения однократной дозы и на 37 % в равновесном состоянии, когда пеллеты применяются без оболочки капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (например, при высыпании в пищу или напиток) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Наблюдалось низкое (34–35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивно меченного дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с фекалиями составило 6 % введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % произошло через 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации. Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз конечный период полувыведения составлял примерно 12–14 часов. Период полувыведения не зависит от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. таблицу 1). Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального применения была примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была примерно в 6 раз выше, а период полувыведения – примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таблица 1 Период полувыведения дабигатрана у здоровых добровольцев и лиц с нарушением функции почек Уровень клубочковой фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин Период полувыведения, ч (gCV %; интервал) > 80 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) > 50–≤ 80 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) > 30–≤ 50 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) ≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0) Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15–30 мл/мин), получавших 75 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки. В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приёмом следующей дозы, составила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приёма последней дозы, равнялась 202 нг/мл (гКВ 70,6 %). Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек без фибрилляции предсердий. Диализ продолжительностью 4 часа проводился со скоростью диализата 700 мл/мин и скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350 – 390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 – 60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается с уменьшением концентрации в плазме крови и не влияет на взаимосвязь фармакодинамика/фармакокинетика. Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC на 40–60 % и C max более чем на 25 % по сравнению с молодыми пациентами. Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (классификация Чайлд–Пью, класс В) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления чёткой разницы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные о категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены. Пол. Пациенты женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30 % более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимой разницы между пациентами европеоидной и негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения. Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, в которых не наблюдалось никаких взаимодействий при лечении дабигатрана этексилатом и следующими действующими веществами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортёром Р-gp) и диклофенак (CYP2С9). Клинические характеристики.

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

• Известная повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».
• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).
• Активные клинически значимые кровотечения.
• Повреждение или состояние, рассматриваемое как существенный фактор риска массивных кровотечений, в частности текущая или недавняя язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя хирургическая операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровоизлияние, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии.
• Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с антикоагулянтной терапии или на нее (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытым центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Нарушения функции печени или заболевание печени, которые могут влиять на выживаемость.
• Одновременное применение со следующими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Искусственный клапан сердца, требующий терапии антикоагулянтами (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендовано тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Таблица 2 Взаимодействия транспортера Ингибиторы Р-gp Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Кетоконазол Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались примерно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и примерно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после разовой дозы 400 мг. Итраконазол, циклоспорин С учетом результатов in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола. Глекапревир/ пибрентасвир Одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов P-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения. Сопутствующее применение не рекомендуется. Такролимус Установлено in vitro , что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение дабигатрана этексилата с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp. Меры предосторожности, которых следует придерживаться при одновременном применении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Наиболее сильное повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение C max примерно в 2,8 раза и AUC примерно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение C max примерно в 1,9 раза и AUC примерно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение C max примерно в 1,6 раза и AUC примерно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение C max примерно в 1,1 раза и AUC примерно в 1,2 раза). Это объясняется полной абсорбцией дабигатрана через 2 часа. Амиодарон При одновременном применении дабигатрана этексилата с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость абсорбции амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не менялись. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) и C max увеличились примерно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. С учетом длительного периода полувыведения амиодарона взаимодействие возможно в течение нескольких недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Хинидин Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Кларитромицин При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатрана этексилатом у здоровых добровольцев наблюдалось увеличение AUC примерно в 1,19 раза и C max примерно в 1,15 раза. Тикагрелор При одновременном применении однократной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с наибольшей начальной дозой тикагрелора (180 мг) AUC и C max дабигатрана повышались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократного применения тикагрелора (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и 1,46 раза для C max и AUC соответственно. Сопутствующее применение наибольшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда наибольшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в наибольшей начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора два раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана. Посаконазол Посаконазол также в определенной степени ингибирует P-gp, но не исследован клинически. Следует проявлять осторожность, когда дабигатрана этексилат принимают одновременно с посаконазолом. Индукторы Р-gp Следует избегать одновременного применения. Например, рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин. Одновременное применение ожидаемо приводит к снижению концентраций дабигатрана. Предварительный прием рифампицина в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C max дабигатрана и общую экспозицию на 65,5 и 67 % соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к экспозиции дабигатрана, близкой к стандартной, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось после последующих 7 дней. Ингибиторы протеазы, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется. Например, ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы воздействуют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом. Субстрат Р-gp Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений относительно дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана. Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, празугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»). Согласно данным исследования RE-LY, фазы III (см. подраздел «Фармакодинамика»), одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином увеличивает количество случаев массивных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное использование антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно вдвое увеличивает частоту массивных кровотечений как при применении дабигатрана этексилата, так и варфарина (см. раздел «Особенности применения»). НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытым центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). Таблица 3 Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении НПВП в ходе исследования RE-LY повышался риск кровотечения примерно на 50 % при применении как дабигатрана этексилата, так и варфарина. Клопидогрел В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызвало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUC τ,ss и C max ,ss дабигатрана и показатели коагуляции, по которым оценивают влияние дабигатрана, или подавление агрегации тромбоцитов как эффект приема клопидогрела оставались неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При дозировании 300 мг или 600 мг клопидогрела AUC τ,ss и C max ,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение 81 мг и 325 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилатом в дозах 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12 % до 18 % и 24 % соответственно (см. раздел «Особенности применения»). Низкомолекулярные гепарины Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилат, не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Это происходит вследствие предварительного лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла значительно на другие антикоагуляционные тесты дабигатрана. Таблица 4 Другие взаимодействия Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН) СИОЗС и СИОЗН СИОЗС и СИОЗН повышали риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения. Вещества, влияющие на желудочный рН Пантопразол При одновременном применении лекарственного средства ПРАДАКСА и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана примерно на 30 %. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) одновременно применялись с препаратом ПРАДАКСА в клинических исследованиях. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности препарата ПРАДАКСА. Ранитидин Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не имело клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана. Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при высоком риске кровотечения или одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на гемостаз путём подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита по неизвестным причинам или снижении артериального давления следует исследовать наличие кровотечений. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагуляционного эффекта дабигатрана, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежей замороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов и других возможных вариантов (см. раздел «Передозировка»). В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высокими частотами массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении дабигатрана 150 мг 2 раз в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), как и наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса. Факторы риска Таблица 5 Факторы, которые могут повысить риск кровотечения Факторы риска Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥ 75 лет Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови Значительные: · Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). · Сильные ингибиторы P-gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Одновременное применение с ингибиторами Р-gp от слабых до умеренных (такими как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные: · Низкая масса тела (< 50 кг). Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») · Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел. · НПВП. · ИОЗСС или ИОЗСН. · Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз. Заболевания/процедуры с риском кровотечений · Врождённые или приобретённые нарушения свёртывания крови. · Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. · Недавняя биопсия или массивная травма. · Бактериальный эндокардит. · Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс. Данные по категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. подраздел «Фармакокинетика»). Меры предосторожности и управление рисками кровотечений Относительно лечения геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка». Оценка пользы и рисков Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегантными препаратами, ИОЗСС и ИОЗСН, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), значительно повышающие риск массивного кровотечения, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает риски кровотечений. Тщательное клиническое наблюдение Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше). Следует проявлять особую бдительность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тщательное наблюдение на предмет признаков кровотечений рекомендовано пациентам, которые одновременно лечатся нестероидными противовоспалительными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение применения дабигатрана этексилата Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении тяжёлого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе. Применение ингибиторов протонной помпы Для предупреждения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы. Лабораторные параметры свёртывания Хотя этот лекарственный препарат в целом не требует антикоагуляционного мониторинга, определение антикоагуляционного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Такие показатели, как разведённое тромбиновое время (рТВ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), могут быть полезными, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»). Тест МНО (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, применяющих дабигатрана этексилат: наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблица 6 Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений Тест Показания профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП), ТГВ/ТЭЛА рТВ [нг/мл] > 200 ВСК [х-кратная верхняя граница нормы] > 3 АЧТВ [х-кратная верхняя граница нормы] > 2 МНО не требуется проводить Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтными значениями. Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и перенёсшие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилата. Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии. Лечение дабигатрана этексилатом (150 мг 2 раз в сутки) не требуется прерывать пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной аблации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может занять больше времени (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза. Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение дабигатрана этексилата нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое устранение антикоагуляционного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе. Обратное действие к терапии дабигатраном обуславливает тромботический риск у пациентов, связанный с их основным заболеванием. Применение дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часов после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и был достигнут адекватный гемостаз. Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение дабигатрана этексилата нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство нужно отложить не менее чем на 12 часов после последнего приёма дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Необходимо взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением препарата. Плановая операция. Если возможно, применение дабигатрана этексилата нужно прекратить не менее чем за 24 часов до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьёзной операции, когда может потребоваться проведение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения дабигатрана этексилата за 2 – 4 дня до операции. Таблица 7 Правила прекращения применения перед инвазивными или хирургическими процедурами Почечная функция (клиренс креатинина, мл/мин) Предполагаемый период полувыведения (ч) Применение дабигатрана этексилата следует прекратить до плановой хирургической операции Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства Стандартный риск ≥ 80 ~ 13 за 2 суток за 24 часа ≥ 50–< 80 ~ 15 за 2–3 суток за 1–2 суток ≥ 30–< 50 ~ 18 за 4 суток за 2–3 суток (> 48 часов) Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут потребовать полноценного функционирования системы гемостаза. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и продлённого послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 часов до приёма первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы. Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует возобновить/начать после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза. Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно со сниженной функцией почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Пациенты с высоким риском смерти в результате оперативного вмешательства и с наследственными факторами риска тромбоэмболических событий. Данные по эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью. Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, превышающим ВГН в более чем 2 раз, были исключены из основных исследований. Из-за отсутствия опыта лечения приём дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов. Пациентам с печёночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за ожидаемого снижения концентраций дабигатрана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и подраздел «Фармакокинетика»). Пациенты с антифосфолипидным синдромом Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатрана этексилат, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Инфаркт миокарда (ИМ). В фазе III клинического исследования RE-LY (профилактика ИНФП, см. подраздел «Фармакодинамика») общая частота ИМ составила 0,82, 0,81 и 0,64 %/год при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в день, дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в день и варфарина соответственно, относительный риск увеличивался при применении дабигатрана на 29 % и 27 % по сравнению с применением варфарина. Независимо от терапии наибольший абсолютный риск ИМ наблюдался в таких подгруппах с похожим относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно применявших ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелом или только клопидогрел. В трёх активно контролируемых исследованиях ТГВ/ТЭЛА фазы III более высокий уровень инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 % и 0,2 % соответственно в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II и 0,8 % и 0,1 % в долгосрочном исследовании RE-MEDY. Повышение было статистически достоверным в этих исследованиях (p = 0,022). Согласно данным исследования RE-SONATE, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, уровень инфаркта миокарда составил 0,1 % у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2 % у пациентов, получавших плацебо. Больные раком (ТГВ/ТЭЛА) Эффективность и безопасность применения для этой группы пациентов не исследовались. Особые указания по применению. Извлекая капсулы препарата ПРАДАКСА из блистера, следует соблюдать такие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера вдоль перфорированной линии; доставать твёрдую капсулу из блистера непосредственно перед приёмом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности в течение лечения препаратом ПРАДАКСА.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата ПРАДАКСА беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных детей, которых кормят грудью. В качестве меры предосторожности следует прекратить кормление грудью на время лечения препаратом ПРАДАКСА.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность у людей. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность самок в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при дозе 70 мг/кг (уровень экспозиции в плазме крови в 5 раз превышал такой у людей). Других влияний на фертильность самок не наблюдалось. Влияния на фертильность самцов выявлено не было. При дозах, которые были токсичными для самок (уровень экспозиции в плазме крови в 5–10 раз превышал такой у человека), у крыс и кроликов наблюдалось снижение массы тела плода и жизнеспособности эмбриона наряду с увеличением фетальных изменений. В пре- и постнатальном исследовании наблюдалось повышение внутриутробной смертности при дозах, которые были токсичными для самок (доза, при которой уровень экспозиции в плазме крови в 4 раза превышает такой у человека).

Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Дозирование. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП). Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых. Таблица 8 Рекомендуемые дозы дабигатрана этексилата при ИНФП, ТГВ и ЛЭ Рекомендуемая доза Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП) Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки Лечение ТГВ и ЛЭ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ЛЭ) Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом. Рекомендуемое уменьшение дозы Пациенты в возрасте от 80 лет Суточная доза дабигатрана этексилата составляет 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки Пациенты, одновременно применяющие верапамил Рассмотреть уменьшение дозы Пациенты в возрасте 75–80 лет Суточную дозу дабигатрана этексилата 300 мг или 220 мг определяют на основании индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30–50 мл мл/мин) Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом Другие пациенты с повышенным риском кровотечения При ТГВ/ЛЭ рекомендуется применять 220 мг дабигатрана этексилата: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Такая доза основана на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях. См. информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика». При непереносимости дабигатрана этексилата пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом относительно перехода на альтернативную приемлемую терапию для предупреждения инсульта и системной эмболии, связанных с фибрилляцией предсердий, а также для лечения тромбоза глубоких вен и легочной эмболии. Оценка функции почек до и в процессе лечения дабигатрана этексилатом У всех пациентов и особенно у пожилых (> 75 лет), поскольку нарушение функции почек может часто возникать у пациентов этой возрастной группы: · Перед началом терапии дабигатраном этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). · Функцию почек следует оценивать при подозрении на ухудшение функции почек в процессе терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и сопутствующем применении определенных лекарственных средств). Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет: В процессе терапии дабигатраном этексилатом функцию почек следует оценивать не менее 1 раз в год или чаще при необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, сопутствующем применении определенных лекарственных средств). Метод, использованный для оценки функции почек (CrCL в мл/мин), — это метод Кокрофта – Голта. Продолжительность лечения Таблица 9 Продолжительность лечения дабигатраном этексилатом при ИНФП, ТГВ и ЛЭ Показание Продолжительность лечения ИНФП Применение препарата должно быть длительным ТГВ и ЛЭ Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а долгосрочное лечение должно основываться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ. Пропущенная доза Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатраном этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу при возникновении желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»). Переход с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на дабигатрана этексилат. После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 часа до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом при непрерывном лечении (например, внутривенный нефракционированный гепарин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с применения дабигатрана этексилата на антагонисты витамина К (АВК). Условия перехода на применение АВК на основании CrCl (клиренса креатинина): - CrCl ≥ 50 мл мл/мин, начало применения АВК — за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата; - CrCl ≥ 30 – <50 мл мл/мин, начало применения АВК — за 2 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата. Поскольку дабигатрана этексилат может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК лишь через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с оговорками. Переход с применения антагонистов витамина К (АВК) на дабигатрана этексилат. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) становится < 2,0. Кардиоверсия (профилактика ИНФП). Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии. Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (профилактика ИНФП). Катетерная абляция может быть проведена у пациентов, получающих дабигатрана этексилат в дозе 150 мг 2 раза в сутки. Лечение дабигатраном этексилатом не нужно прерывать (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (профилактика ИНФП). Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить дабигатраном этексилатом в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. подраздел «Фармакодинамика»). Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 8 выше. Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика») следует тщательно контролировать клинически (на предмет признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 8 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если выявлена чрезмерная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется сниженная доза (220 мг): по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. При клинически значимом кровотечении лечение следует прекратить. Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью может быть назначено уменьшение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 8 выше и раздел «Особенности применения»). Нарушение функции почек. Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин) дабигатраном этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50 – ≤ 80 мл мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл мл/мин) рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы дабигатрана этексилата до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Пациентам с нарушением функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение. Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-гликопротеина слабой или умеренной силы, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»). Пациентам, одновременно применяющим верапамил, рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана этексилат и верапамил следует применять в одно и то же время. Масса тела. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но пациентам с массой тела < 50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Данное лекарственное средство применяют перорально. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Не обосновано применение препарата ПРАДАКСА педиатрическим пациентам по показаниям: профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения. В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный тест или повторное определение разведенного тромбинового теста даёт возможность предсказать время, когда заданные уровни дабигатрана будут достигнуты (см. подраздел «Фармакодинамика»), также в качестве дополнительной меры можно начать диализ. Чрезмерное противодействие свёртыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез. Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. подраздел «Фармакокинетика»). Управление геморрагическими осложнениями При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего поддерживающего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объёма циркулирующей крови, в зависимости от назначения врача. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое устранение антикоагуляционного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое действие дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»). Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагуляционного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также о possible риске возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут быть недостоверными после применения предложенных концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов, если имеется тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача. Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае массивных кровотечений (при наличии такого эксперта).

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических исследований примерно у 64000 пациентов; из них примерно 35000 пациентов получали лечение дабигатраном этексилатом. Всего у 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших препарат для профилактики инсульта и системной эмболии (длительное применение более 3 лет), у 14 % пациентов, которым лечили тромбоз глубоких вен и легочную эмболию, и у 15 % пациентов, получавших препарат для профилактики ТГВ и ЛЭ, наблюдались побочные реакции. Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся примерно у 16,6 % пациентов с фибрилляцией предсердий, которые длительно лечились для профилактики инсульта и системной эмболии, и у 14,4 % пациентов, которым лечили ТГВ/ЛЭ. Кроме того, кровотечение возникло у 19,4 % пациентов в исследовании RE-MEDY по профилактике ТГВ/ЛЭ и у 10,5 % пациентов в исследовании RE-SONATE по профилактике ТГВ/ЛЭ. Поскольку группы пациентов, которые лечились по трем показаниям, не являются сопоставимыми, а случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 11–14.

Хотя в клинических исследованиях кровотечения встречались редко, они могут быть массивными или тяжелыми и, независимо от локализации, приводить к утрате трудоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу. В таблице 10 приведены побочные реакции, выявленные в ходе исследований и по постмаркетинговым данным по показаниям профилактика инсульта и системной эмболии, а также лечение и профилактика тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥1/10000 – < 1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным). Таблица 10 Побочные реакции Частота Класс систем органов / побочная реакция Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение и профилактика тромбоза глубоких вен/ легочной эмболии С стороны системы крови и лимфатической системы анемия часто нечасто снижение уровня гемоглобина нечасто неизвестно тромбоцитопения нечасто редко снижение гематокрита редко неизвестно нейтропения неизвестно неизвестно агранулоцитоз неизвестно неизвестно Со стороны иммунной системы лекарственная гиперчувствительность нечасто нечасто сыпь нечасто нечасто зуд нечасто нечасто анафилактические реакции редко редко ангионевротический отек редко редко крапивница редко редко бронхоспазм неизвестно неизвестно Со стороны нервной системы внутричерепное кровоизлияние нечасто редко Со стороны сосудистой системы гематома нечасто нечасто кровотечение нечасто нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения носовое кровотечение часто часто кровохарканье нечасто нечасто Со стороны пищеварительной системы желудочно-кишечное кровотечение часто часто боль в животе часто нечасто диарея часто нечасто диспепсия часто часто тошнота часто нечасто ректальное кровотечение нечасто часто геморроидальное кровотечение нечасто нечасто желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода нечасто нечасто гастроэзофагит нечасто нечасто гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь нечасто нечасто рвота нечасто нечасто дисфагия нечасто редко Гепатобилиарные нарушения нарушение функции печени/ отклонение от нормы теста функции печени нечасто нечасто повышение уровня аланинаминотрансферазы нечасто нечасто повышение уровня аспартатаминотрансферазы нечасто нечасто повышение уровня печеночных ферментов редко нечасто гипербилирубинемия редко неизвестно Со стороны кожи и подкожной клетчатки кровоизлияние на коже часто часто алопеция неизвестно неизвестно Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани гемартроз редко нечасто Со стороны почек и мочевыделительной системы урогенитальное кровотечение, включая гематурию часто часто Общие расстройства и нарушения в месте проведения инъекций и инфузий кровоизлияние в месте инъекции редко редко кровоизлияние в месте введения катетера редко редко Повреждения, интоксикация и осложнения медицинских процедур травматическое кровотечение редко нечасто кровотечение в месте разреза редко редко

Описание отдельных побочных реакций

Кровотечения

Ввиду фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальные исходы) зависят от локализации, степени или распространения кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, урогенитальные) наблюдались чаще при длительном лечении дабигатраном этексилатом по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, помимо достаточного клинического наблюдения, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). О геморрагических осложнениях могут свидетельствовать слабость, бледность, головокружение, головная боль или необъяснимые отеки, одышка и шок неясного происхождения. Сообщалось, что известные осложнения кровотечения, такие как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В таблице 11 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых в базовых исследованиях профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Таблица 11 Случаи кровотечений в исследованиях профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий

Показатель Дабигатрана этексилат, 110 мг 2 раза в день Дабигатрана этексилат, 150 мг 2 раза в день Варфарин Количество рандомизированных пациентов 6015 6076 6022 Массивное кровотечение 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %) внутричерепное кровотечение 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %) желудочно-кишечное кровотечение 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %) летальное кровотечение 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %) Незначительное кровотечение 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %) Любое кровотечение 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %)

У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата 110 мг раза в сутки или 150 мг раза в сутки, наблюдался значительно более низкий риск возникновения опасных для жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином [p<0,05]. Оба дозировочных режима дабигатрана этексилата также характеризовались статистически значимо более низкой общей частотой кровотечений. У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата 110 мг раза в сутки, наблюдался значительно более низкий риск массивных кровотечений по сравнению с варфарином (отношение рисков 0,81 [p=0,0027]). У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата 150 мг раза в сутки, наблюдался значительно более высокий риск массивных желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином (отношение рисков 1,48 [p=0,0005]). Этот эффект отмечался преимущественно у пациентов в возрасте ≥75 лет. Клинические преимущества дабигатрана этексилата в отношении профилактики инсульта и системной эмболии и снижения риска внутримозгового кровотечения по сравнению с варфарином зафиксированы в отдельных подгруппах, например, по почечной недостаточности, возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы P-gp. Тогда как определенные подгруппы пациентов имеют повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, следовательно, при применении дабигатрана существует избыточный риск желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатраном этексилатом.

Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА у взрослых (лечение ТГВ/ТЭЛА). В таблице 12 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединенных основных исследований RE-COVER и RE-COVER II по лечению ТГВ/ТЭЛА. В объединенных исследованиях первичные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне значимости 5 %.

Таблица 12 Случаи кровотечений в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, направленных на лечение ТГВ и ТЭЛА

Показатель Дабигатрана этексилат, 150 мг 2 раза в день Варфарин Отношение риска, дабигатран по сравнению с варфарином (95 % доверительный интервал) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 2456 2462 Массивные кровотечения 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99) внутричерепное кровотечение 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74) массивное желудочно-кишечное кровотечение 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93) кровотечение, опасное для жизни 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36) Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71) Любое кровотечение 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77) любое желудочно-кишечное кровотечение 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

Случаи кровотечений при использовании обоих методов лечения оценивались после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, наблюдавшиеся в течение применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в течение переходного периода с парентеральной терапии на варфарин.

В таблице 13 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования RE-MEDY по профилактике ТГВ/ТЭЛА. Некоторые кровотечения (массивные/клинически значимые; любые) при номинальном уровне значимости 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших варфарин.

Таблица 13 Случаи кровотечений в исследовании RE-MEDY, направленном на профилактику ТГВ и ТЭЛА

Показатель Дабигатрана этексилат, 150 мг 2 раза в день Варфарин Отношение риска, дабигатран по сравнению с варфарином (95 % доверительный интервал) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 1430 1426 Массивные кровотечения 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16) внутричерепное кровотечение 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Не могут быть рассчитаны* массивное желудочно-кишечное кровотечение 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Не могут быть рассчитаны* кровотечение, опасное для жизни 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Не могут быть рассчитаны* Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72) Любое кровотечение 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83) любое желудочно-кишечное кровотечение 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)

* Отношение риска не оценивали, так как случаев не выявлено ни в одной из групп пациентов.

В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования RE-SONATE по профилактике ТГВ/ТЭЛА. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений при номинальном уровне значимости 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших дабигатрана этексилат.

Таблица 14 Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленном на профилактику ТГВ и ТЭЛА

Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в день Плацебо Отношение риска дабигатрана по сравнению с плацебо (95 % доверительный интервал) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 684 659 Массивные кровотечения 2 (0,3 %) 0 Не могут быть рассчитаны* внутричерепное кровотечение 0 0 Не могут быть рассчитаны* массивное желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,3 %) 0 Не могут быть рассчитаны* кровотечение, опасное для жизни 0 0 Не могут быть рассчитаны* Массивное кровотечение/клинически значимое кровотечение 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07) Любое кровотечение 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61) любое желудочно-кишечное кровотечение 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)

* Отношение риска не оценивали, так как случаев не выявлено ни в одной из групп пациентов.

Агранулоцитоз и нейтропения

Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового исследования популяции неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 событий на 1 миллион пациенто-лет в отношении агранулоцитоза и как 5 событий на 1 миллион пациенто-лет в отношении нейтропении.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 3 лет.

Хранить в сухом, недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия/ Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.