Прадакса 75 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРАДАКСА ® (PRADAXA ® )

активное вещество: дабигатрана этексилат; 1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 75 мг; вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза; оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (E 171), гипромеллоза, вода очищенная; надпись на капсуле чернилами чёрного цвета SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид чёрный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммиака концентрированный, калия гидроксид.

Твердые капсулы. Основные физико-химические свойства: продолговатые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 2) с непрозрачной крышечкой белого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм черного цвета и непрозрачным белого цвета корпусом капсулы с символом черного цвета «R75», содержащие желтоватые пеллеты.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина. Код ATX B01A E07.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается в плазму и печень, превращается в дабигатран путём катализируемого эстеразой гидролиза. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме. Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибрин-связанный тромбин и тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно данным II фазы исследований. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), ЧЗК и АЧТВ. Количественный тест на калиброванное разведённое тромбиновое время (рТВ) даёт приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное разведённое тромбиновое время (рТВ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТВ, ЧЗК и АЧТВ). ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина. Тест АЧТВ является широко распространённым и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного воздействия, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинического исследования у пациентов, недавно перенёсших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и у пациентов, перенёсших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяцев назад, было выявлено увеличение тромбоэмболических событий (главным образом инсульты и тромбозы искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомные) и большее количество случаев кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического выпота в полости перикарда, особенно у пациентов, которые начинали применение дабигатрана этексилата (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

После perорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение пролекарства дабигатрана этексилата путём катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составила приблизительно 6,5 %. После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 часа после применения. Всасывание. Оценённое в ходе исследования послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало ровный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, достигаемой через 2 часа после применения препарата. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа. Cmax и AUC были пропорциональны дозе. Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул на 75 % после применения однократной дозы и на 37 % в равновесном состоянии, когда пеллеты применяются без оболочки капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Наблюдалось низкое (34-35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиомеченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85 %). Выведение с фекалиями составило 6 % введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88-94 % произошло через 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было обнаружить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран главным образом выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью приблизительно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации. Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. таблицу 1). Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального применения была приблизительно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была приблизительно в 6 раз выше, а период полувыведения приблизительно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таблица 1 Период полувыведения дабигатрана у здоровых добровольцев и лиц с нарушением функции почек Уровень клубочковой фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин Период полувыведения, часы (gCV %; интервал) > 80 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) > 50– ≤ 80 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) > 30– ≤ 50 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) ≤ 30 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0) Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15 – 30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг два раза в день. В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приёмом следующей дозы, составила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приёма последней дозы, равнялась 202 нг/мл (гКВ 70,6 %). Клиренс дабигатрана при гемодиализе изучался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией болезни почек (ТСБП) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350 – 390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 % и на 60 % соответственно. Количество вещества, выводимого с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается по мере снижения концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимосвязь фармакодинамика/фармакокинетика. Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и Cmax более чем на 25 % по сравнению с таковыми у молодых пациентов. Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов < 65 лет по сравнению с такими показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (классификация Чайлд–Пью, класс B) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50– 100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления чёткой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные о категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены. Пол. Экспозиция активного вещества в ходе исследований по профилактике венозных тромбоэмболических событий была на 40 % – 50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых межэтнических различий у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения. Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции главных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с транспортером P-gp) и диклофенак (CYP2C9). Клинические характеристики.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий у взрослых пациентов, перенёсших плановую операцию полного эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

· Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». · Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). · Активное клинически значимое кровотечение. · Повреждение или состояние, рассматриваемое как существенный фактор риска массивного кровотечения, в частности текущая или недавняя язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге либо офтальмологическое хирургическое вмешательство, недавнее внутримозговое кровоизлияние, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии. · Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с антикоагулянтной терапии или на неё (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытым центрального венозного или артериального катетера, или когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. · Одновременное лечение такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для эфлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендовано тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Таблица 2 Взаимодействия транспортера Ингибиторы Р-gp Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Кетоконазол Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались приблизительно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона дважды в сутки и приблизительно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после разовой дозы 400 мг. Итраконазол, циклоспорин Учитывая результаты in vitro, может ожидаться эффект, подобный такому при применении кетоконазола. Глекапревир/ пибрентасвир Одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения. Сопутствующее применение не рекомендуется Такролимус Установлено in vitro, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Применение дабигатрана этексилата с такролимусом клинически не исследовалось. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим субстратом Р-gp (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp. Предостережения применяются при одновременном применении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения») Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Наиболее сильное повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение C max приблизительно в 2,8 раза и AUC приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение C max приблизительно в 1,9 раза и AUC приблизительно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение C max приблизительно в 1,6 раза и AUC приблизительно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение C max приблизительно в 1,1 раза и AUC приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. Амиодарон При одновременном применении дабигатрана этексилата с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не менялись. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) и C max дабигатрана в плазме крови увеличились приблизительно в 1,6 раза и в 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность лекарственного взаимодействия существует несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Хинидин Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана в целом увеличились в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Кларитромицин При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатрана этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC – приблизительно в 1,19 раза и C max приблизительно в 1,15 раза. Тикагрелор При одновременном применении однократной дозы дабигатрана этексилата (75 мг) с наибольшей начальной дозой тикагрелора (180 мг) AUC и C max дабигатрана повышались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг дважды в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и 1,46 раза для C max и AUC соответственно. Сопутствующее применение наибольшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда наибольшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в наибольшей начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора два раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана. Posaconazole Посаконазол также в некоторой степени ингибирует P-gp, но клинически не исследовался. Следует проявлять осторожность, когда дабигатрана этексилат принимают совместно с посаконазолом. Индукторы Р-gp Следует избегать одновременного применения Например, рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин Одновременное применение ожидаемо приводит к снижению концентраций дабигатрана. Предварительный прием рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C max дабигатрана и общую экспозицию на 65,5 и 67 % соответственно. Индуцирующее влияние снизилось, что привело к экспозиции дабигатрана, близкой к стандартной, на 7-й день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось после последующих 7 дней. Ингибиторы протеаз, такие как ритонавир Одновременное применение не рекомендуется Например, ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеаз Влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом. Субстрат Р-gp Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана. Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен, и лекарственные средства, которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрель, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»). НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). Таблица 3 Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной аналгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. В ходе фазы III клинического исследования при сравнении дабигатрана с варфарином, которые применяли для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий (RE-LY), при длительном применении НПВП повышался риск кровотечения примерно на 50 % при применении как дабигатрана этексилата, так и варфарина. Клопидогрел В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызвало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, показатели AUC τ,ss и C max ,ss дабигатрана и показатели коагуляции, по которым оценивают влияние дабигатрана, или подавление агрегации тромбоцитов как эффект приема клопидогрела оставались неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогрела AUC τ,ss и C max ,ss дабигатрана увеличивались приблизительно на 30–40 % (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12 % до 18 % или 24 % (при дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Низкомолекулярные гепарины Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин и дабигатрана этексилата не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином в дозе 40 мг 1 раз в сутки, через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Это происходит вследствие предварительного лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла значительно на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана. Таблица 4 Другие взаимодействия Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН) СИОЗС и СИОЗН СИОЗС и СИОЗН повышали риск кровотечения во время III фазы клинических исследований (RE-LY) во всех группах лечения при сравнении дабигатрана с варфарином для профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Вещества, влияющие на желудочный рН Пантопразол При одновременном применении ПРАДАКСА в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана примерно на 30 %. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали сопутствующе с ПРАДАКСА. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности препарата ПРАДАКСА. Ранитидин Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не имело клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана. Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с лекарственными средствами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путем подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по неустановленным причинам и/или гематокрита или снижении артериального давления необходимо исследовать наличие кровотечений. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, специфический реверсивный агент идарукизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов и других возможных вариантов (см. раздел «Передозировка»). Применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК), или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, как и наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса, повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. Факторы риска. В таблице 5 приведены факторы, которые могут повысить риск кровотечения. Таблица 5 Факторы, которые могут повысить риск кровотечения Факторы риска Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥ 75 лет Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови Значительные Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Сильные ингибиторы P-gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение от слабых до умеренных ингибиторов Р-gp, таких как амиодарон, посаконазол, хинидин, верапамил и тикагрелор (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные Низкая масса тела (< 50 кг). Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрел. · Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. · ИОЗС или ИОЗСН. · Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз. Заболевания/процедуры с риском кровотечений · Врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови. · Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. · Недавняя биопсия или массивная травма. · Бактериальный эндокардит. · Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс. Данные о категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. подраздел «Фармакокинетика»). Меры предосторожности и управление рисками кровотечений. Относительно предупреждения развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка». Оценка пользы и рисков. Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например, НПВП, антиагрегантные препараты, ИОЗС и ИОЗСН, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), значительно повышающие риск массивного кровотечения, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в случае, когда преимущества преобладают над рисками кровотечений. Тщательное клиническое наблюдение. Рекомендовано тщательное клиническое наблюдение на предмет появления признаков кровотечения или анемии в течение периода лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше). Следует проявлять осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы P-gp) и при возникновении кровотечения, особенно у пациентов с легкой и со сниженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Тщательное наблюдение на предмет появления признаков кровотечений рекомендовано пациентам, одновременно получающим нестероидные противовоспалительные препараты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение применения дабигатрана этексилата. Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении тяжелого кровотечения следует прекратить лечение и исследовать источник кровотечения, также можно рассмотреть применение специфического реверсивного агента (идарукизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе. Применение ингибиторов протонной помпы. Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы. Лабораторные параметры коагуляции. Хотя данный лекарственный препарат в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Разведенное тромбиновое время (рТВ), время свертывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. подраздел «Фармакодинамика»). Тест МНО (международное нормализованное отношение) недостоверен у пациентов, применяющих дабигатрана этексилат, наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. подраздел «Фармакодинамика»). Таблица 6 Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения Тест Пороговые нижние значения коагуляционного теста рТВ [нг/мл] > 67 ВСК [х-кратная верхняя граница нормы] данные отсутствуют АЧТВ [х-кратная верхняя граница нормы] > 1,3 МНО не требуется проводить. Применение фибринолитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта. Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтными значениями. Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилата. Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. подраздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. раздел «Противопоказания» и подраздел «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза. Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение дабигатрана этексилата нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент идарукизумаб. Дабигатран выводится при гемодиализе. Обратное действие на терапию дабигатраном вызывает тромботический риск у пациентов, связанный с их основным заболеванием. Применение дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часов после введения идарукизумаба, если пациент клинически стабилен и был достигнут адекватный гемостаз. Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение дабигатрана этексилата нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство необходимо отложить как минимум на 12 часов после последнего приема дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть повышен. Перед применением необходимо взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства. Плановая операция. Если возможно, применение дабигатрана этексилата нужно прекратить как минимум за 24 часов до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или в случае серьезной операции, когда может потребоваться гемостаз, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения дабигатрана этексилата за 2 – 4 дней до операции. Таблица 7 Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами Почечная функция (клиренс креатинина, мл/мин) Предполагаемый период полувыведения (часы) Применение дабигатрана этексилата следует прекратить до планового хирургического вмешательства Высокий риск кровотечения или значительного оперативного вмешательства Стандартный риск ≥ 80 ~ 13 за 2 суток за 24 часов ≥ 50 – < 80 ~ 15 за 2–3 суток за 1–2 суток ≥ 30 – < 50 ~ 18 за 4 суток за 2–3 суток (> 48 часов) Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случае травматичной или повторной пункции и продолжительного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать как минимум 2 часов до приема первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы. Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гомеостаза. Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с пониженной функцией почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и наследственными факторами риска тромбоэмболических событий. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью. Хирургическое вмешательство при переломе костей тазобедренного сустава. Нет данных о применении дабигатрана этексилата пациентам, перенесшим операцию при переломе костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется. Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, более чем в 2 раза превышающим ВГН, были исключены из основных исследований. Из-за отсутствия опыта лечения прием дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов. Пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с индукторами Р-gp. Следует избегать одновременного применения индукторов Р-gp из-за ожидаемого снижения концентраций дабигатрана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и подраздел «Фармакокинетика»). Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатрана этексилат, не рекомендованы пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Особые указания по применению. Извлекая капсулу ПРАДАКСА из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один индивидуальный блистер от другого блистера по перфорированной линии; доставать твердую капсулу из блистера непосредственно перед приемом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности в течение лечения препаратом ПРАДАКСА. Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата ПРАДАКСА беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода. Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на грудных детей, которых кормят грудью. В качестве предосторожности следует прекратить кормление грудью на время лечения препаратом ПРАДАКСА. Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность у людей. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность самок в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения преимплантационных потерь при дозе 70 мг/кг (уровень экспозиции в плазме крови в 5 раз превышал таковой у человека). Других влияний на фертильность самок не наблюдалось. Влияния на фертильность самцов выявлено не было. При дозах, которые были токсичны для самок (уровень экспозиции в плазме крови в 5–10 раз превышал таковой у человека), у крыс и кроликов наблюдалось снижение массы тела плода и жизнеспособности эмбриона наряду с увеличением фетальных изменений. В пре- и постнатальном исследовании наблюдалось повышение внутриутробной смертности при дозах, которые были токсичны для самок (доза, при которой уровень экспозиции в плазме крови в 4 раз превышает таковой у человека).

Дабигатрана этексилат не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии (далее – ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболических событий у пациентов, перенесших ортопедическую операцию, указаны в таблице 8. Таблица 8 Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии для первичной профилактики венозных тромбоэмболических событий у пациентов, перенесших ортопедическую операцию. Группы пациентов Начало лечения в день операции, 1 – 4 часа после завершения операции. Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции. Продолжительность применения поддерживающей дозы. Пациенты после хирургической операции по замене коленного сустава по 1 капсулы (по 110 мг) дабигатрана этексилата 220 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг 10 дней. Пациенты после хирургической операции по замене тазобедренного сустава 28 – 35 дней. Рекомендуемое снижение дозы. Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30 – 50 мл/мин) по 1 капсулы по 75 мг дабигатрана этексилата 150 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг 10 дней (операция по замене коленного сустава) или 28 – 35 дней (операция по замене тазобедренного сустава). Пациенты, одновременно принимающие верапамил*, амиодарон, хинидин. Пациенты в возрасте от 75 лет. *Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, одновременно принимающих верапамил, см. «Особые группы пациентов». Для обеих хирургических операций: если не произошел гемостаз, то начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в день. Оценка функции почек до и во время терапии дабигатраном этексилатом. Для всех пациентов и особенно пожилых больных (>75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе: перед началом терапии дабигатраном этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами). Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин), – это метод Кокрофта – Голта. Пропущенная доза. Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилата в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Прекращение приема дабигатрана этексилата. Лечение дабигатраном этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»). Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта. Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата. Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0 – 2 часа до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Особые группы пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение дабигатраном этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Дозу дабигатрана этексилата нужно уменьшить, как указано в таблице 8 (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатран этексилат и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, одновременно применяющим верапамил, следует снизить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Масса тела. Клинический опыт применения пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендуемом режиме дозирования ограничен. С учетом имеющихся клинических и кинетических данных коррекция дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»), но рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Коррекция дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Этот лекарственный препарат применяют перорально. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Нет обоснования применения препарата ПРАДАКСА по показанию первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий детям, перенёсшим плановую операцию по полной замене тазобедренного сустава или коленного сустава.

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, приводят к повышению риска кровотечения. В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный тест рТЧ или повторное измерение рТЧ позволяет предсказать, когда будут достигнуты определенные уровни дабигатрана (см. подраздел «Фармакодинамика»), а также в качестве дополнительной меры может быть начат диализ. Избыточное подавление свертывания может потребовать прекращения лечения дабигатраном этексилатом. Поскольку дабигатран выводится в основном почками, следует поддерживать адекватный диурез. Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. подраздел «Фармакокинетика»). Управление геморрагическими осложнениями При геморрагических осложнениях лечение дабигатраном этексилатом следует прекратить и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего поддерживающего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объема циркулирующей крови, по назначению врача. При угрозе для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим действием на фармакодинамическое влияние дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»). Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также о возможном риске возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предлагаемых реверсивных агентов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям. Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае массивных кровотечений (при наличии такого эксперта).

Профиль безопасности: резюме

Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических испытаний примерно у 64000 пациентов; из них примерно 35000 пациентов получали лечение дабигатраном этексилатом. В активных контролируемых исследованиях профилактики ВТЭ у 6684 пациентов, принимавших дабигатрана этексилат в дозе 150 мг или 220 мг ежедневно, наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся примерно у 14 % пациентов; частота массивных кровотечений (включая кровотечение из раны) — менее 2 %. Хотя в клинических исследованиях кровотечения происходили редко, они могут быть массивными или тяжелыми и, независимо от локализации, приводить к утрате трудоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу. В таблице 9 приведены побочные реакции по системам органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – <1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10000 – < 1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным). Таблица 9 Побочные реакции Классификация по системам органов Частота Со стороны системы крови и лимфатической системы снижение уровня гемоглобина часто анемия нечасто снижение гематокрита нечасто тромбоцитопения редко нейтропения неизвестно агранулоцитоз неизвестно Со стороны иммунной системы медикаментозная гиперчувствительность нечасто анафилактические реакции редко ангионевротический отек редко крапивница редко сыпь редко зуд редко бронхоспазм неизвестно Со стороны нервной системы внутричерепное кровоизлияние редко Со стороны сосудистой системы гематома нечасто кровотечение из раны нечасто кровотечение редко Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения носовое кровотечение нечасто кровохаркание редко Со стороны пищеварительной системы желудочно-кишечное кровотечение нечасто ректальное кровотечение нечасто геморроидальное кровотечение нечасто диарея нечасто тошнота нечасто рвота нечасто желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода редко гастроэзофагит редко гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь редко абдоминальная боль редко диспепсия редко дисфагия редко Гепатобилиарные нарушения нарушение функции печени/отклонение от нормы теста функции печени часто повышение уровня аланинаминотрансферазы нечасто повышение уровня аспартатаминотрансферазы нечасто повышение уровня печеночных ферментов нечасто гипербилирубинемия нечасто Со стороны кожи и подкожной клетчатки кровоизлияние на коже нечасто алопеция неизвестно Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани гемартроз нечасто Со стороны почек и мочевыделительной системы кровотечение из мочеполовых путей, включая гематурию нечасто Общие расстройства и нарушения в месте введения кровоизлияние в месте инъекции редко кровоизлияние в месте введения катетера редко кровянистые выделения редко Повреждения, отравления и осложнения процедур травматическое кровотечение нечасто послепроцедурная гематома нечасто послепроцедурное кровотечение нечасто послепроцедурные выделения нечасто выделения из раны нечасто кровотечение в месте разреза редко послеоперационная анемия редко Хирургические и медицинские процедуры дренаж раны редко послепроцедурный дренаж редко Описание отдельных побочных реакций Кровотечения С учетом фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации, степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при более длительном лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, помимо достаточного клинического наблюдения, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неизвестной причины, одышка и шок неизвестной причины. Сообщалось, что известные осложнения кровотечения, такие как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана — идарукизумаб — можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»). В таблице 10 приведены данные о количестве (%) пациентов, у которых наблюдалось кровотечение как побочная реакция в ходе лечения по показанию первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий после операции по замене тазобедренного или коленного сустава в двух базовых клинических исследованиях, с указанием испытуемых доз. Таблица 10 Количество (%) пациентов, у которых была побочная реакция кровотечение Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг N (%) Дабигатрана этексилат 220 мг N (%) Эноксапарин N (%) Количество пациентов 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Массивное кровотечение 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Любое кровотечение 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Агранулоцитоз и нейтропения Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового исследования популяции неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 случаев на 1 миллион пациенто-лет в отношении агранулоцитоза и как 5 случаев на 1 миллион пациенто-лет в отношении нейтропении. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua Срок годности. 3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

По 10 капсул в блистере; по 1 или 3, или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия/ Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.