Прадакса 110 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПРАДАКСА ® (PRADAXA ®)

действующее вещество: дабигатрана этексилат; 1 капсула содержит дабигатрана этексилата (в виде мезилата) 110 мг; вспомогательные вещества: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза; оболочка капсулы: каррагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), гипромеллоза, вода очищенная; надпись на капсуле чёрными чернилами SW-9008: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, железа оксид чёрный (Е 172), вода очищенная, пропиленгликоль (Е 1520), спирт этиловый безводный, раствор аммония концентрированный, калия гидроксид.

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: удлинённые капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (размер 1) с непрозрачной крышечкой светло-голубого цвета с символом компании Берингер Ингельхайм чёрного цвета и непрозрачным светло-голубого цвета корпусом капсулы с символом чёрного цвета «R110», содержащие желтоватые пеллеты.

Антитромботические средства. Прямые ингибиторы тромбина. Код АТХ B01A E07.

Механизм действия. Дабигатрана этексилат относится к низкомолекулярным пролекарствам, которые не проявляют фармакологической активности. После приёма внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается и превращается в дабигатран путём катализируемого эстеразой гидролиза в плазме и печени. Дабигатран является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме. Поскольку тромбин (сериновая протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свёртывания крови, его подавление предотвращает развитие тромба. Дабигатран ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и агрегацию тромбоцитов, вызванную тромбином.

Фармакодинамические эффекты. Существует чёткая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта согласно данным исследований II фазы. Дабигатран удлиняет тромбиновое время (ТВ), ЧЗК и АЧТВ. Количественный тест на калиброванное разведённое тромбиновое время (рТВ) даёт приблизительное значение концентрации дабигатрана в плазме, которое можно сопоставить с ожидаемым. Если результат теста на калиброванное разведённое тромбиновое время (рТВ) находится на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть дополнительные коагуляционные тесты (ТВ, ЧЗК и АЧТВ). ЧЗК может обеспечить непосредственное измерение активности прямых ингибиторов тромбина. Тест АЧТВ является широко распространённым и обеспечивает приблизительный показатель антикоагулянтной интенсивности, достигаемой дабигатраном. Однако тест АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точного количественного определения антикоагулянтного влияния, особенно при высоких плазменных концентрациях дабигатрана. Хотя высокие значения АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью, они указывают на антикоагулянтный эффект у пациента.

Клиническая эффективность и безопасность. В ходе клинического исследования RE-LY было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг 2 раза в сутки не уступает варфарину в профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) при сниженном риске внутричерепного кровоизлияния, общего кровотечения или массивного кровотечения. Доза дабигатрана 150 мг 2 раза в сутки значительно снижает риск ишемического и геморрагического инсульта, смерти от сосудистых заболеваний, внутричерепного кровоизлияния и общего кровотечения по сравнению с варфарином. Частота массивных кровотечений при данных дозировках была сопоставима с таковой при применении варфарина. Частота инфарктов миокарда при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг и 150 мг два раза в сутки по сравнению с таковой при применении варфарина практически не увеличивалась (отношение рисков 1,29; р=0,0929 и отношение рисков 1,27; р=0,1240 соответственно). Существенным положительным влиянием дабигатрана этексилата по сравнению с варфарином является улучшение мониторинга МНО. Данные неинтервенционных исследований. В ходе неинтервенционного исследования (GLORIA-AF) проспективно (во время второй фазы) собирали данные по безопасности и эффективности у пациентов с впервые выявленной неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), получавших дабигатрана этексилат в условиях реальной жизни. Исследование включало 4859 пациентов, получавших дабигатрана этексилат (55% получали дозу 150 мг два раза в сутки, 43% — 110 мг два раза в сутки, 2% — 75 мг два раза в сутки). За пациентами наблюдали в течение 2 лет. Средние показатели CHADS2 и HAS-BLED составили 1,9 и 1,2 соответственно. Средний период наблюдения во время лечения составил 18,3 месяца. Массивные кровотечения наблюдались в 0,97 случае на 100 пациенто-лет. Угрожающие жизни кровотечения были зарегистрированы в 0,46 случае на 100 пациенто-лет, внутричерепное кровотечение — в 0,17 случае на 100 пациенто-лет и желудочно-кишечные кровотечения — в 0,60 случае на 100 пациенто-лет. Инсульт наблюдался в 0,65 случае на 100 пациенто-лет. Кроме того, в ходе неинтервенционного исследования [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157–164] у более чем 134 000 пожилых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) в США (эквивалент более чем 37 500 пациенто-лет наблюдений в ходе терапии) дабигатрана этексилат (84% пациентов, получавших 150 мг 2 р/д, 16% пациентов, получавших 75 мг 2 р/д) был связан со сниженным риском ишемического инсульта (отношение рисков 0,80; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,67–0,96), внутричерепного кровоизлияния (отношение рисков 0,34; ДИ 0,26–0,46) и смертности (отношение рисков 0,86; ДИ 0,77–0,96), а также повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения (отношение рисков 1,28; ДИ 1,14–1,44) по сравнению с варфарином. При сравнении показателей риска массивного кровотечения различий не было (отношение рисков 0,97; ДИ 0,88–1,07). Эти наблюдения в условиях реальной жизни согласуются с профилем безопасности и эффективности дабигатрана этексилата, установленным в исследовании RE-LY при применении по указанному показанию.

Пациенты, перенёсшие чрескожную коронарную ангиопластику (ЧКА) со стентированием. Проспективное рандомизированное открытое исследование (фаза IIIb) с маскированием конечных точек (PROBE), целью которого была оценка двойной терапии с использованием дабигатрана этексилата (в дозе 110 мг или 150 мг два раза в сутки) плюс клопидогрел или тикагрелор (антагонист P2Y12) по сравнению с тройной терапией варфарином (с коррекцией до МНО 2,0–3,0) плюс клопидогрел или тикагрелор и АСК, было проведено с участием 2725 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенёсших ЧКА со стентированием (RE-DUAL PCI). Пациенты были рандомизированы в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, в группу двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки или в группу тройной терапии варфарином. Пациенты пожилого возраста за пределами Соединённых Штатов (в возрасте от 80 лет для всех стран и от 70 лет для Японии) были рандомизированы для получения двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг или тройной терапии варфарином. Первичной конечной точкой была комбинированная конечная точка массивных кровотечений на основе определения ISTH (Международного общества тромбоза и гемостаза) или клинически значимых небольших кровотечений. Частота достижения первичной конечной точки составила 15,4% (151 пациент) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 26,9% (264 пациенты) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,52; 95% ДИ 0,42, 0,63; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P<0,0001 для превосходства) и 20,2% (154 пациенты) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 25,7% (196 пациентов) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,72; 95% ДИ 0,58, 0,88; P<0,0001 для не меньшей эффективности и P=0,002 для превосходства). По результатам описательного анализа частота массивных кровотечений по шкале TIMI (тромболизис при инфаркте миокарда) была ниже в обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата, чем в группе тройной терапии варфарином: 14 событий (1,4%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 37 событиями (3,8%) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,37; 95% ДИ 0,20, 0,68; P=0,002) и 16 событий (2,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 30 событиями (3,9%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,51; 95% ДИ 0,28, 0,93; P=0,03). В обеих группах двойной терапии с применением дабигатрана этексилата отмечалась более низкая частота внутричерепного кровоизлияния, чем в соответствующей группе тройной терапии варфарином: 3 события (0,3%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг по сравнению с 10 событиями (1,0%) в группе тройной терапии варфарином (ОР 0,30; 95% ДИ 0,08, 1.07; P=0,06) и 1 событие (0,1%) в группе двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг по сравнению с 8 событиями (1,0%) в соответствующей группе тройной терапии варфарином (ОР 0,12; 95% ДИ 0,02, 0,98; P=0,047). По частоте достижения комбинированной конечной точки эффективности, включавшей случаи смерти, тромбоэмболических событий (инфаркта миокарда, инсульта и системной эмболии) или незапланированной реваскуляризации, обе группы двойной терапии с применением дабигатрана этексилата в совокупности не уступали группе тройной терапии варфарином (13,7% против 13,4% соответственно; ОР 1,04; 95% ДИ 0,84, 1,29; P=0,0047 для не меньшей эффективности). Статистически значимых различий в отдельных компонентах конечных точек эффективности между любой из групп двойной терапии с применением дабигатрана этексилата и группой тройной терапии варфарином не было.

Клинические исследования по профилактике тромбоэмболии у пациентов с механическим клапаном сердца. В ходе клинического исследования у пациентов, недавно перенёсших операции по замене механического клапана сердца (например, во время стационарного лечения), и пациентов, перенёсших операцию по замене механического клапана сердца более чем 3 месяца назад, было выявлено увеличение числа тромбоэмболических событий (главным образом инсультов и тромбозов искусственного клапана с клиническими проявлениями и/или бессимптомных), а также большее количество кровотечений при лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с варфарином. У пациентов в раннем послеоперационном периоде массивные кровотечения проявляются в основном в виде геморрагического выпота в полости перикарда, особенно у пациентов, начинавших применение дабигатрана этексилата (например, на 3 день) после операции по замене клапана сердца (см. раздел «Противопоказания»).

После перорального приёма дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме. Превращение пролекарства дабигатрана этексилата путём катализируемого эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является доминирующей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального приёма дабигатрана этексилата составляла примерно 6,5 %. После перорального применения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением C max через 0,5–2 часа после применения. Всасывание. Оценённое в ходе исследования послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 часа после хирургической операции было относительно низким по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев и показало равный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме. Максимальная концентрация в плазме достигается через 6 часов после применения в послеоперационный период вследствие сопутствующих факторов, таких как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство, независимо от пероральной формы лекарственного средства. Дополнительное исследование показало, что медленное и отсроченное всасывание обычно наблюдается только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана является быстрым, с пиковой концентрацией в плазме, достигаемой через 2 часа после применения препарата. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения максимальной концентрации в плазме на 2 часа. C max и AUC были пропорциональны дозе. Биодоступность при пероральном применении может быть увеличена по сравнению с таковой при применении лекарственной формы в виде капсул на 75 % после применения однократной дозы и на 37 % в равновесном состоянии, когда пеллеты применяются без оболочки капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) в составе. Поэтому следует всегда сохранять целостность ГПМЦ-капсул при клиническом применении для предотвращения непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Наблюдалось низкое (34–35 %), независимое от концентрации связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объём распределения дабигатрана 60–70 л превышал объём общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях. Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиомеченого дабигатрана здоровым добровольцам мужского пола. После внутривенного введения радиоактивный дабигатран в основном выводился с мочой (85 %). Выведение с фекалиями составило 6 % введённой дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94 % происходило через 168 часов после приёма дабигатрана. Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкурониды, каждый из которых составляет менее 10 % общего дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов можно было выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизменённом виде с мочой со скоростью примерно 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации. Выведение. Концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным периодом полувыведения 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократных доз терминальный период полувыведения составлял около 12–14 часов. Период полувыведения не зависел от дозы. Период полувыведения удлиняется при снижении функции почек (см. таблицу 1). Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. В фазе I исследований экспозиция (AUC) дабигатрана после перорального применения была примерно в 2,7 раза выше у взрослых добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) между 30 и 50 мл/мин) по сравнению с таковой у взрослых добровольцев без почечной недостаточности. У небольшого количества взрослых добровольцев с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (CrCl) 10–30 мл/мин) экспозиция (AUC) дабигатрана была примерно в 6 раз выше, а период полувыведения примерно в 2 раза длиннее по сравнению с таковыми у добровольцев без почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таблица 1. Период полувыведения дабигатрана у здоровых добровольцев и лиц с нарушением функции почек. Уровень клубочковой фильтрации (клиренс креатинина), мл/мин; Период полувыведения, часы (gCV %; интервал). > 80: 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6). > 50– ≤ 80: 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1). > 30– ≤ 50: 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0). ≤ 30: 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0). Кроме того, экспозиция дабигатрана (в точке минимума и пика) оценивалась в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина (CrCl) 15 – 30 мл/мин), получавших дабигатрана этексилат 75 мг дважды в день. В результате этого режима применения средняя геометрическая концентрация в точке минимума, измеренная непосредственно перед приёмом следующей дозы, составила 155 нг/мл (гКВ 76,9 %), а средняя геометрическая пиковая концентрация, измеренная через два часа после приёма последней дозы, равнялась 202 нг/мл (гКВ 70,6 %). Клиренс дабигатрана при гемодиализе исследовался с участием 7 взрослых пациентов с терминальной стадией хронической болезни почек (ТСХБП) без фибрилляции предсердий. Диализ проводился со скоростью диализата 700 мл/мин в течение 4 часов и со скоростью кровотока либо 200 мл/мин, либо 350–390 мл/мин. Это приводило к снижению концентрации дабигатрана на 50 % и на 60 % соответственно. Количество вещества, выводимое с помощью диализа, пропорционально скорости кровотока 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижается по мере снижения концентрации в плазме крови. Процедура не влияла на взаимосвязь фармакодинамика/фармакокинетика. Пациенты пожилого возраста. В фазе I специального фармакокинетического исследования у пациентов пожилого возраста наблюдалось увеличение AUC с 40 % до 60 % и C max более чем на 25 % по сравнению с таковым у молодых пациентов. Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтверждено в ходе исследования RE-LY: примерно на 31 % выше концентрация у пациентов ≥ 75 лет и примерно на 22 % ниже у пациентов < 65 лет по сравнению с таковыми показателями у пациентов в возрасте от 65 до 75 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции дабигатрана у 12 взрослых пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (классификация Чайлд–Пью, класс B) по сравнению с 12 контрольными пациентами (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Масса тела. Концентрация дабигатрана была примерно на 20 % ниже у взрослых пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с таковой у пациентов с массой тела 50–100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к категории ≥ 50 кг и < 100 кг без выявления чёткой разницы в концентрации дабигатрана (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Данные по категории взрослых пациентов с массой тела < 50 кг ограничены. Пол. Экспозиция активного вещества в ходе исследований по профилактике венозных тромбоэмболических событий была на 40 % – 50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы не рекомендуется. Пациентки женского пола с фибрилляцией предсердий имели в среднем на 30 % более высокие концентрации во время и после применения. Коррекция дозы не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Расовая принадлежность. В фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана нет клинически значимых межэтнических различий у пациентов европеоидной, негроидной рас, латиноамериканского, японского или китайского происхождения. Фармакокинетические взаимодействия. Исследования взаимодействия in vitro не показали ингибирования или индукции главных изоферментов цитохрома Р450. Это было подтверждено исследованиями in vivo с участием здоровых добровольцев, у которых не наблюдалось никаких взаимодействий между дабигатраном и такими активными субстанциями, как аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаимодействие с Р-gp транспортером) и диклофенак (CYP2С9). Клинические характеристики.

Первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий у взрослых пациентов, перенёсших плановую операцию полного эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава. Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) с одним или более факторами риска, такими как: перенесённый инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (НАК), класс ≥ II), сахарный диабет или артериальная гипертензия. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и лёгочной эмболии (ЛЭ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых.

· Известная повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». · Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). · Активные клинически значимые кровотечения. · Повреждение или состояние, которое рассматривается как существенный фактор риска массивного кровотечения, в том числе текущая или недавняя язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя хирургическая операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая хирургическая операция, недавнее внутримозговое кровоизлияние, известное или подозреваемое эзофагеальное варикозное расширение вен, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или значительные интраспинальные или интрацеребральные сосудистые патологии. · Одновременное применение любого антикоагулянтного лекарственного средства, такого как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, дальтепарин и др.), производные гепарина (фондапаринукс и др.), пероральные антикоагулянты (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением специфических условий, в частности случаев перехода с антикоагулянтной терапии или на нее (см. раздел «Способ применения и дозы»), когда НФГ применяют в дозах, необходимых для поддержания открытым центрального венозного или артериального катетера, либо когда НФГ применяют во время катетерной абляции при фибрилляции предсердий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Нарушение функции печени или заболевание печени, которое может повлиять на выживаемость. · Одновременное лечение такими сильными ингибиторами Р-gp: системный кетоконазол, циклоспорин, итраконазол, дронедарон и фиксированная комбинация глекапревир/пибрентасвир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Искусственный клапан сердца, требующий антикоагулянтной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Взаимодействия транспортера. Дабигатрана этексилат является субстратом для эффлюксного транспортера Р-gp. Одновременное применение ингибиторов Р-gp (см. таблицу 2) ожидаемо приведет к повышению концентрации дабигатрана в плазме крови. Если не указано иное, рекомендовано тщательное клиническое наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) при одновременном применении дабигатрана и сильных ингибиторов Р-gp. Может потребоваться уменьшение дозы дабигатрана при применении в комбинации с некоторыми ингибиторами Р-gp (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Таблица 2 Взаимодействия транспортера Ингибиторы Р-gp Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания») Кетоконазол Кетоконазол повышает общее значение AUC 0-∞ и C max дабигатрана в 2,38 раза и 2,35 раза соответственно после перорального приема дозы 400 мг и в 2,53 раза и 2,49 раза соответственно после многократного перорального приема 400 мг кетоконазола 1 раз в сутки. Дронедарон При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона общие значения AUC 0-∞ и C max дабигатрана повышались приблизительно в 2,4 раза и в 2,3 раза соответственно после многократных доз 400 мг дронедарона два раза в сутки и приблизительно в 2,1 раза и в 1,9 раза соответственно после разовой дозы 400 мг. Итраконазол и циклоспорин С учетом результатов in vitro может ожидаться эффект, подобный таковому при применении кетоконазола. Глекапревир/ пибрентасвир Одновременное применение дабигатрана этексилата с фиксированной комбинацией ингибиторов Р-gp глекапревира/пибрентасвира увеличивает воздействие дабигатрана и может повысить риск кровотечения. Одновременное применение не рекомендуется. Такролимус Установлено in vitro, что такролимус имеет такой же уровень ингибирующего эффекта на Р-gp, как и итраконазол и циклоспорин. Не было клинически исследовано применение дабигатрана этексилата с такролимусом. Однако ограниченные клинические данные по применению с другим Р-gp субстратом (эверолимус) позволяют предположить, что ингибирование P-gp такролимусом слабее, чем сильными ингибиторами Р-gp. Необходима осторожность при одновременном применении (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Верапамил При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) и верапамила для перорального применения C max и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Наиболее сильное повышение экспозиции дабигатрана наблюдалось при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, применявшейся за один час до приема дабигатрана этексилата (увеличение C max приблизительно в 2,8 раза и AUC приблизительно в 2,5 раза). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с пролонгированным высвобождением (увеличение C max приблизительно в 1,9 раза и AUC – приблизительно в 1,7 раза) или введении многократных доз верапамила (увеличение C max приблизительно в 1,6 раза и AUC приблизительно в 1,5 раза). Значимого взаимодействия не наблюдалось при приеме верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата (увеличение C max приблизительно в 1,1 раза и AUC приблизительно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 часа. Амиодарон При одновременном применении дабигатрана этексилата с разовой дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не изменялись. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и C max увеличились приблизительно в 1,6 раза и 1,5 раза соответственно. Учитывая длительный период полувыведения амиодарона, возможность взаимодействия может существовать несколько недель после прекращения применения амиодарона (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Хинидин Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до общей дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли 2 раза в день в течение 3 дней, на 3-й день – с или без хинидина. AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана увеличились в целом в 1,53 раза и 1,56 раза соответственно при одновременном применении хинидина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Кларитромицин При одновременном применении кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с дабигатрана этексилатом здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение AUC приблизительно в 1,19 раза и C max приблизительно в 1,15 раза. Тикагрелор При одновременном применении однократной дозы дабигатрана этексилата 75 мг с наивысшей начальной дозой тикагрелора 180 мг AUC и C max дабигатрана повышались в 1,73 раза и 1,95 раза соответственно. После многократной дозы тикагрелора (90 мг два раза в день) экспозиция дабигатрана повышалась в 1,56 раза и 1,46 раза для C max и AUC соответственно. Сопутствующее применение наивысшей начальной дозы тикагрелора 180 мг и дабигатрана этексилата 110 мг (в равновесной концентрации) увеличивает AUC τ , ss и C max , ss дабигатрана в 1,49 раза и 1,65 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Когда наивысшую начальную дозу 180 мг тикагрелора применяли через 2 часа после применения 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесной концентрации), повышение AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана было уменьшено до 1,27 раза и 1,23 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана этексилата. Такое смешанное применение рекомендуется для начала применения тикагрелора в наивысшей начальной дозе. Сопутствующее применение 90 мг тикагрелора два раза в сутки (поддерживающая доза) с 110 мг дабигатрана этексилата увеличивает AUC τ,ss и C max,ss дабигатрана в 1,26 раза и 1,29 раза соответственно по сравнению с таковыми при применении только дабигатрана. Посаконазол Посаконазол также ингибирует P-gp в определенной степени, но не был клинически исследован. Следует проявлять осторожность, когда дабигатрана этексилат принимают совместно с посаконазолом. Индукторы Р-gp Следует избегать одновременного применения. Например, рифампицин, экстракт зверобоя (Hypericum perforatum), карбамазепин или фенитоин. Одновременное применение ожидаемо приводит к снижению концентраций дабигатрана. Предварительный прием рифампицина дозой 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней снижает общую C max дабигатрана и общую экспозицию на 65,5 и 67 % соответственно. Индуцирующее воздействие снизилось, что привело к экспозиции дабигатрана, близкой к стандартной, на 7 день после прекращения терапии рифампицином. Дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось после последующих 7 дней. Ингибиторы протеаз, такие как ритонавир. Одновременное применение не рекомендуется. Например, ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеаз влияют на Р-gp (и как ингибиторы, и как индукторы). Они не исследовались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом. Р-gp субстрат Дигоксин В ходе исследования, проведенного с участием 24 здоровых добровольцев, при одновременном применении дабигатрана этексилата и дигоксина не наблюдалось никаких изменений показателей дигоксина и клинически значимых изменений в экспозиции дабигатрана. Антикоагулянты и лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов. Лекарственные средства, терапия которыми не исследовалась или опыт применения которых ограничен и которые могут повысить риск кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и производные гепарина (фондапаринукс, дезирудин), тромболитики и антагонисты витамина К, ривароксабан и другие пероральные антикоагулянты (см. раздел «Противопоказания»), лекарственные средства, противодействующие агрегации тромбоцитов, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон (см. раздел «Особенности применения»). Согласно данным исследования RE-LY, фазы III (см. подраздел «Фармакодинамика»), одновременное применение других пероральных или парентеральных антикоагулянтов с дабигатрана этексилатом и с варфарином повышает количество случаев массивных кровотечений примерно в 2,5 раза, главным образом при переходе с одного антикоагулянта на другой (см. раздел «Противопоказания»). Кроме того, одновременное использование антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно вдвое увеличивает частоту массивных кровотечений как с дабигатрана этексилатом, так и с варфарином (см. раздел «Особенности применения»). НФГ можно применять в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера или во время катетерной аблации при фибрилляции предсердий (см. раздел «Противопоказания»). Таблица 3 Взаимодействие с антикоагулянтами и лекарственными средствами, противодействующими агрегации тромбоцитов Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) Применение НПВП в течение короткого времени для периоперационной анальгезии не было связано с повышением риска кровотечения при одновременном применении с дабигатрана этексилатом. При длительном применении НПВП в ходе исследования RE-LY повышался риск кровотечения примерно на 50 % при применении как дабигатрана этексилата, так и варфарина. Клопидогрел У молодых здоровых добровольцев мужского пола одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не вызывало пролонгации времени капиллярного кровотечения по сравнению с таковым при монотерапии клопидогрелом. Кроме того, AUC τ,ss и C max ,ss дабигатрана и показатели коагуляции, по которым оценивают влияние дабигатрана, или торможение агрегации тромбоцитов как эффект приема клопидогрела остаются неизменными по сравнению с таковыми при комбинированной терапии и соответствующей монотерапии. При применении 300 мг или 600 мг клопидогрела AUC τ,ss и C max ,ss дабигатрана увеличивались примерно на 30 – 40 % (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота Данные исследований свидетельствуют, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг 2 раза в сутки может повысить риск любых кровотечений с 12 % до 18 % или 24 % (при дозе АСК 81 мг или 325 мг соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Низкомолекулярные гепарины Одновременное применение низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилата не исследовалось. После перехода с 3-дневной терапии эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, через 24 часа после приема последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была немного ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (разовая доза 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с претерапией эноксапарином по сравнению с таковой при лечении только дабигатрана этексилатом. Это происходит вследствие остаточного эффекта лечения эноксапарином и не является клинически значимым. Претерапия эноксапарином не влияла значительно на другие антикоагулянтные тесты дабигатрана. Таблица 4 Другие взаимодействия Одновременное применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина (СИОЗН). СИОЗС и СИОЗН СИОЗС и СИОЗН повышают риск кровотечения во время исследования во всех группах лечения. Вещества, влияющие на желудочный рН. Пантопразол При одновременном применении ПРАДАКСА в комбинации с пантопразолом наблюдалось уменьшение AUC дабигатрана примерно на 30 %. В ходе клинических испытаний пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали совместно с ПРАДАКСА. Одновременное применение ИПП не снижало эффективности препарата ПРАДАКСА. Ранитидин Одновременное применение ранитидина и дабигатрана этексилата не оказывало клинически важного влияния на объем всасывания дабигатрана. Взаимодействия, связанные с метаболическим профилем дабигатрана этексилата и дабигатрана. Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не имеют in vitro какого-либо влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидается взаимодействия дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Риск кровотечения. Дабигатрана этексилат следует с осторожностью применять при состояниях с высоким риском кровотечения или при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на гемостаз путём подавления агрегации тромбоцитов. Кровотечение может возникнуть в любом месте во время лечения. При снижении уровня гемоглобина по неустановленным причинам и/или гематокрита или снижении артериального давления необходимо исследовать наличие кровотечений. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, специфический реверсивный агент идаруцизумаб доступен для назначения. Дабигатран выводится при гемодиализе. Можно рассмотреть целесообразность применения свежей цельной крови или свежей замороженной плазмы, концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных), рекомбинантного фактора VIIa или концентратов тромбоцитов и других возможных вариантов (см. раздел «Передозировка»). В ходе клинических исследований применение дабигатрана этексилата ассоциировалось с высокими частотами массивных желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет) при применении препарата 150 мг 2 раза в сутки. Дополнительные факторы риска (см. также таблицу 5) включают сопутствующее применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов, такими как клопидогрель и ацетилсалициловая кислота (АСК), или с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или гастроэзофагеального рефлюкса. Факторы риска Таблица 5 Факторы, которые могут повысить риск кровотечения Факторы риска Фармакодинамические и кинетические факторы Возраст ≥ 75 лет Факторы повышения уровня дабигатрана в плазме крови Значительные · Умеренная почечная недостаточность (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). · Сильные ингибиторы Р-gp (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). · Одновременное применение от легких до умеренных ингибиторов Р-gp (таких как амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Незначительные · Низкая масса тела (< 50 кг). Фармакодинамические взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») · Ацетилсалициловая кислота и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как клопидогрель. · НПВП. · ИОЗСС или ИОЗСН. · Другие лекарственные средства, которые могут ухудшать гемостаз. Заболевания/процедуры с риском кровотечений · Врождённые или приобретённые нарушения свёртывания крови. · Тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов. · Недавняя биопсия или массивная травма. · Бактериальный эндокардит. · Эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальный рефлюкс. Данные о категории пациентов с массой тела < 50 кг ограничены (см. подраздел «Фармакокинетика»). Меры предосторожности и управление рисками кровотечений Относительно предупреждения развития геморрагических осложнений см. раздел «Передозировка». Оценка пользы и рисков Повреждения, состояния, процедуры и/или фармакологическая терапия (например НПВП, антиагрегантными препаратами, ИОЗСС и ИОЗСН, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), значительно повышающие риск массивного кровотечения, требуют тщательной оценки преимуществ и рисков. Дабигатрана этексилат следует применять только в случае, когда преимущества превышают риски кровотечений. Тщательное клиническое наблюдение Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет появления признаков кровотечения или анемии в течение лечения, особенно при сочетании факторов риска (см. таблицу 5 выше). Следует проявлять осторожность при одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторы Р-gp) и при появлении кровотечения, в том числе у пациентов со сниженной функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение на предмет появления признаков кровотечения при одновременном лечении нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение применения дабигатрана этексилата Пациенты, у которых развилась острая почечная недостаточность, должны прекратить применение дабигатрана этексилата (см. раздел «Противопоказания»). При возникновении тяжёлого кровотечения следует прекратить лечение, исследовать источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического реверсивного агента (идаруцизумаб). Дабигатран выводится при гемодиализе. Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) Для предотвращения желудочно-кишечных кровотечений можно рассмотреть целесообразность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП). Лабораторные параметры коагуляции Хотя данный лекарственный препарат в целом не требует антикоагулянтного мониторинга, определение антикоагулянтного влияния, связанного с дабигатраном, может быть полезным для выявления чрезмерно высокой экспозиции дабигатрана при наличии дополнительных факторов риска. Разведённое тромбиновое время (рТВ), время свёртывания крови (ВСК) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, однако результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за различий между тестами (см. раздел «Фармакодинамика»). Тест МНО (международное нормализованное отношение) является недостоверным у пациентов, применяющих дабигатрана этексилат, наблюдались ложноположительные повышения МНО. Поэтому тест МНО не следует проводить. В таблице 6 приведены пороговые нижние значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечений (см. раздел «Фармакодинамика»). Таблица 6 Пороговые значения коагуляционного теста, которые могут быть связаны с повышенным риском кровотечения Тест Показания первичная профилактика ВТЭ в ортопедической хирургии профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП), ТГВ/ЛЭ рТВ [нг/мл] > 67 > 200 ВСК [х-кратная верхняя граница нормы] данные отсутствуют > 3 АЧТВ [х-кратная верхняя граница нормы] > 1,3 > 2 МНО не требуется проводить не требуется проводить Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта может быть рассмотрено, если результаты анализа рТВ, ВСК или АЧТВ не превышают верхнюю границу нормы (ВГН) в соответствии с местными референтными значениями. Хирургическое и оперативное вмешательство. Пациенты, применяющие дабигатрана этексилат и проходящие хирургические или инвазивные процедуры, имеют повышенный риск кровотечения. Поэтому хирургическое вмешательство может потребовать временного прекращения применения дабигатрана этексилата. Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии. Данные о применении дабигатрана этексилата 110 мг 2 раза в сутки пациентам с фибрилляцией предсердий при катетерной абляции отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует соблюдать осторожность при временном прекращении лечения для хирургического вмешательства и обеспечить мониторинг антикоагуляции. Клиренс дабигатрана у пациентов с почечной недостаточностью может длиться дольше (см. раздел «Фармакокинетика»). Следует соблюдать осторожность при любых процедурах. В таких случаях тест на коагуляцию (см. раздел «Противопоказания» и подраздел «Фармакодинамика») может помочь определить, есть ли нарушение гемостаза. Неотложная хирургия или срочные процедуры. Применение дабигатрана этексилата нужно временно прекратить. Когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, может быть назначен специфический реверсивный агент идаруцизумаб. Дабигатран выводится при гемодиализе. Обратное действие к терапии дабигатраном создаёт тромботический риск у пациентов, связанный с их основным заболеванием. Применение дабигатрана этексилата можно возобновить через 24 часов после введения идаруцизумаба, если пациент клинически стабилен и был достигнут адекватный гемостаз. Хирургическое и оперативное вмешательство при подострых состояниях. Применение дабигатрана этексилата нужно временно прекратить. Хирургическое или оперативное вмешательство следует отложить не менее чем на 12 часов после последнего приёма дабигатрана, если это возможно. Если хирургическое вмешательство нельзя отложить, риск кровотечения может быть увеличен. Необходимо взвесить риск кровотечения и срочность вмешательства перед применением. Плановая операция. Если возможно, применение дабигатрана этексилата нужно прекратить не менее чем за 24 часов до инвазивных или хирургических процедур. Для пациентов с повышенным риском кровотечения или при серьёзной операции, когда может потребоваться обеспечение гемостаза, необходимо рассмотреть возможность прекращения применения дабигатрана этексилата за 2 – 4 дня до операции. Таблица 7 Правила прекращения лечения перед инвазивными или хирургическими процедурами Почечная функция (клиренс креатинина, мл/мин) Предполагаемый период полувыведения (часы) Применение дабигатрана этексилата следует прекратить до плановой хирургической операции Высокий риск кровотечения или значительное оперативное вмешательство Стандартный риск ≥ 80 ~ 13 за 2 суток за 24 часа ≥ 50 – < 80 ~ 15 за 2–3 суток за 1–2 суток ≥ 30 – < 50 ~ 18 за 4 суток за 2–3 суток (> 48 часов) Спинномозговая анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Процедуры, такие как спинномозговая анестезия, могут требовать полной гемостатической функции. Риск появления спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься при травматичной или повторной пункции и продолжительном послеоперационном применении эпидуральных катетеров. После извлечения катетера следует подождать не менее 2 часов до приёма первой дозы дабигатрана этексилата. Такие пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет неврологических симптомов и симптомов спинномозговой или эпидуральной гематомы. Послеоперационная фаза. Применение дабигатрана этексилата следует возобновить/начать после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только позволит клиническая ситуация и будет достигнут достаточный уровень гемостаза. Пациентам с риском кровотечения или пациентам с риском чрезмерного воздействия, особенно с пониженной функцией почек (см. также таблицу 5), следует проводить терапию с осторожностью (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Пациенты с высоким риском смертности при оперативном вмешательстве и наследственными факторами риска тромбоэмболических событий. Данные об эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата для этой группы пациентов ограничены, поэтому терапию следует проводить с осторожностью. Хирургическое вмешательство при переломе костей тазобедренного сустава. Нет данных о применении дабигатрана этексилата пациентам, перенесшим операцию при переломе костей тазобедренного сустава, поэтому лечение не рекомендуется. Нарушение функции печени. Пациенты с повышенным уровнем ферментов печени, превышающим ВГН в 2 раза, были исключены из основных испытаний. Из-за отсутствия опыта применения приём дабигатрана этексилата не рекомендован для этой группы пациентов. Пациентам с печёночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут влиять на выживаемость, применение препарата противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Взаимодействие с индукторами Р-gp. Одновременное применение индукторов Р-gp, как ожидается, приведёт к снижению уровня дабигатрана в плазме крови, поэтому следует избегать одновременного применения с указанной группой лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и подраздел «Фармакокинетика»). Пациенты с антифосфолипидным синдромом. Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК), включая дабигатрана этексилат, не рекомендуются пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с тройной положительной реакцией (на волчаночный антикоагулянт, антитела к антикардиолипину и антитела к анти-бета-2-гликопротеину I) лечение ПОАК может быть связано с увеличением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К. Инфаркт миокарда (ИМ). В фазе III клинического исследования RE-LY (профилактика ИНФП, см. подраздел «Фармакодинамика») общая частота ИМ составила 0,82, 0,81 и 0,64 %/год при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг дважды в день, дабигатрана этексилата в дозе 150 мг дважды в день и варфарина соответственно, относительный риск увеличивался при применении дабигатрана на 29 % и 27 % по сравнению с таковым при применении варфарина. Независимо от терапии наивысший абсолютный риск ИМ наблюдался в таких подгруппах с похожим относительным риском: пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, пациенты в возрасте ≥ 65 лет с сахарным диабетом или заболеванием коронарной артерии, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, повышенный риск инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, одновременно применявших ацетилсалициловую кислоту с клопидогрелем или только клопидогрель. В трёх активно контролируемых исследованиях ТГВ/ТЭЛА фазы III более высокий показатель частоты случаев инфаркта миокарда наблюдался у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, чем у получавших варфарин: 0,4 % и 0,2 % соответственно в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II и 0,8 % и 0,1 % в долгосрочном исследовании RE-MEDY. Повышение было статистически достоверным в этих исследованиях (p = 0,022). Согласно данным исследования RE-SONATE, в котором сравнивали дабигатрана этексилат и плацебо, показатель частоты случаев инфаркта миокарда составил 0,1 % у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2 % для пациентов, получавших плацебо. Больные раком (ТГВ/ТЭЛА) Эффективность и безопасность применения для этой группы пациентов не изучались. Особые предостережения по применению. Извлекая капсулы ПРАДАКСА из блистера, следует соблюдать следующие правила: отделить один отдельный блистер от другого блистера по перфорированной линии; доставать твёрдую капсулу из блистера непосредственно перед приёмом; снять фольгу с блистера, не продавливая фольгу капсулой.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности в течение лечения препаратом ПРАДАКСА.

Беременность. Нет соответствующих данных о применении препарата ПРАДАКСА беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для беременных женщин неизвестен. Беременным не следует применять дабигатрана этексилат, за исключением случая, когда ожидаемая польза для женщины будет превышать потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Нет клинических данных о влиянии дабигатрана на младенцев, которых кормят грудью. В качестве предосторожности следует прекратить кормление грудью на время лечения препаратом ПРАДАКСА.

Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность у людей. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность самок в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения преимплантационных потерь при дозе 70 мг/кг (уровень экспозиции в плазме крови в 5 раз превышал таковой у людей). Других влияний на фертильность самок не наблюдалось. Не было выявлено влияния на фертильность самцов. При дозах, которые были токсичными для самок (уровень экспозиции в плазме крови в 5–10 раз превышал таковой у человека), у крыс и кроликов наблюдалось снижение массы тела плода и жизнеспособности эмбриона вместе с увеличением фетальных изменений. В пре- и постнатальном исследовании наблюдалось повышение внутриутробной смертности при дозах, которые были токсичными для самок (доза, при которой уровень экспозиции в плазме крови в 4 раза превышает таковой у человека).

Дабигатрана этексилат не имеет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Первичная профилактика венозной тромбоэмболии (далее – ВТЭ) в ортопедической хирургии. Рекомендуемые дозы дабигатрана этексилата и продолжительность лечения для первичной профилактики ВТЭ в ортопедической хирургии приведены в таблице 8. Таблица 8 Рекомендуемые дозы и продолжительность лечения для первичной профилактики ВТЭ в ортопедической хирургии Группы пациентов Начало лечения в день операции, 1 – 4 часа после завершения операции Поддерживающая доза, начиная с первого дня после операции Продолжительность применения поддерживающей дозы Пациенты после плановой хирургической операции по замене коленного сустава по 1 капсулы (по 110 мг) дабигатрана этексилата 220 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 110 мг 10 дней Пациенты после плановой хирургической операции по замене тазобедренного сустава 28 – 35 дней Рекомендуемое снижение дозы Пациенты с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина CrCL 30 – 50 мл/мин) по 1 капсулы по 75 мг дабигатрана этексилата 150 мг дабигатрана этексилата 1 раз в сутки: 2 капсулы по 75 мг 10 дней (операция по замене коленного сустава) или 28 – 35 дней (операция по замене тазобедренного сустава) Пациенты, одновременно принимающие верапамил*, амиодарон, хинидин Пациенты в возрасте от 75 лет *Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек, одновременно принимающих верапамил, см. «Особые группы пациентов». Для обеих хирургических операций: если не произошел гемостаз, то начало лечения следует отложить. Если лечение не начато в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в день. Оценка функции почек до и во время лечения дабигатрана этексилатом Для всех пациентов и особенно больных пожилого возраста (>75 лет), поскольку нарушения функции почек могут часто возникать в этой возрастной группе: Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами). Метод, используемый для оценки функции почек (CrCL в мл/мин), – это метод Кокрофта – Голта. Пропущенная доза Рекомендуется продолжить применение суточной дозы дабигатрана этексилата в то же время на следующий день. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Прекращение приема дабигатрана этексилата Лечение дабигатрана этексилатом нельзя прекращать без консультации с врачом. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости обратиться к врачу в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия (см. раздел «Побочные реакции»). Переход с приема дабигатрана этексилата на прием парентерального антикоагулянта Перед переходом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 24 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с лечения парентеральными антикоагулянтами на прием дабигатрана этексилата Прекращают прием парентерального антикоагулянта и принимают дабигатрана этексилат за 0–2 часов до времени вероятного применения альтернативной терапии или в момент прекращения лечения, если требуется продолжение терапии (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)). Особые группы пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом Дозу дабигатрана этексилата необходимо уменьшить, как указано в таблице 8 (см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана этексилат и указанные лекарственные средства следует применять в одно и то же время. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью, применяющим верапамил, следует снизить дозу дабигатрана этексилата до 75 мг в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста (> 75 лет) дозу рекомендуется уменьшить (см. таблицу 8 выше и разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»). Масса тела Клинический опыт применения пациентам с массой тела < 50 кг или > 110 кг при рекомендованном режиме дозирования ограничен. Учитывая имеющиеся клинические и кинетические данные, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»). Пол. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП). Лечение ТГВ и ЛЭ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых. Таблица 9 Рекомендуемые дозы при ИНФП, ТГВ и ЛЭ Рекомендуемая доза Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска (профилактика ИНФП) Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки Лечение ТГВ и ЛЭ и профилактика рецидивирующего ТГВ и ЛЭ у взрослых (ТГВ/ ЛЭ) Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг: по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки после пятидневной терапии парентеральным антикоагулянтом Рекомендуемое снижение дозы Пациенты в возрасте от 80 лет Суточная доза дабигатрана этексилата составляет 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки Пациенты, одновременно принимающие верапамил Рассмотреть снижение дозы Пациенты в возрасте 75–80 лет Суточную дозу дабигатрана этексилата 300 мг или 220 мг определяют на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (CrCL 30-50 мл/мин) Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом Другие пациенты с повышенным риском кровотечения При ТГВ/ЛЭ рекомендовано применять 220 мг дабигатрана этексилата: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. Данная доза базируется на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследовалась в клинических условиях. См. информацию, приведенную ниже, и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика». В случае непереносимости дабигатрана этексилата пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом по переходу на альтернативную приемлемую терапию для профилактики инсульта и системной эмболии, связанной с фибрилляцией предсердий, и для лечения ТГВ и ЛЭ. Оценка функции почек до и во время лечения дабигатрана этексилатом У всех пациентов и особенно у пожилых людей (> 75 лет), так как нарушение функции почек может часто возникать у пациентов этой возрастной группы: · Перед началом терапии дабигатрана этексилатом функцию почек следует оценить путем расчета клиренса креатинина для исключения тяжелой почечной недостаточности (CrCL < 30 мл/мин) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). · Следует оценивать функцию почек, если есть подозрение на ухудшение функции почек во время терапии (например, при гиповолемии, дегидратации и совместном применении с определенными лекарственными средствами). Дополнительные требования к пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентам в возрасте от 75 лет: Во время терапии дабигатрана этексилатом следует оценивать функцию почек не менее 1 раз в год или чаще по необходимости в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может снижаться или ухудшаться (например, при гиповолемии, дегидратации, совместном применении с определенными лекарственными средствами). Метод, использовавшийся для оценки функции почек (CrCL в мл/мин), – это метод Кокрофта – Голта. Таблица 10 Продолжительность лечения при ИНФП, ТГВ и ЛЭ Показание Продолжительность лечения ИНФП Применение препарата должно быть долговременным ТГВ и ЛЭ Продолжительность лечения определяют индивидуально после тщательной оценки пользы лечения и риска кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а долгосрочное лечение должно основываться на постоянных факторах риска или идиопатическом ТГВ или ЛЭ. Пропущенная доза Пропущенную дозу дабигатрана этексилата можно принять за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если до применения следующей дозы меньше 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует. Не следует применять двойную дозу для компенсации пропущенной дозы. Прекращение приема дабигатрана этексилата Лечение дабигатрана этексилатом нельзя прекращать без медицинской консультации. Пациентов нужно предупредить, что в случае возникновения желудочно-кишечных симптомов, таких как диспепсия, они должны связаться с врачом (см. раздел «Побочные реакции»). Переход с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переходом с применения дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт рекомендуется подождать 12 часов после приема последней дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с применения парентеральных антикоагулянтов на прием дабигатрана этексилата. После прекращения применения парентерального антикоагулянта дабигатрана этексилат начинают принимать за 0–2 часов до времени вероятного применения следующей дозы парентерального антикоагулянта или в момент прекращения лечения парентеральным антикоагулянтом при непрерывном лечении (например, внутривенный нефракционированный гепарин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Переход с применения дабигатрана этексилата на антагонисты витамина К (АВК). Условия перехода на применение АВК на основе CrCl (клиренса креатинина): - CrCl ≥ 50 мл/мин, начало применения АВК – за 3 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата; - CrCl ≥ 30 – <50 мл/мин, начало применения АВК – за 2 дня до прекращения применения дабигатрана этексилата. Поскольку дабигатрана этексилат может повысить международное нормализованное отношение (МНО), то МНО будет лучше отражать эффект АВК только через 2 дня после прекращения применения дабигатрана этексилата. До этого времени показатель МНО следует рассматривать с осторожностью. Переход с применения антагонистов витамина К (АВК) на дабигатрана этексилат. Применение антагонистов витамина К следует прекратить. Дабигатрана этексилат можно применять, как только международное нормализованное отношение (МНО) составит < 2,0. Кардиоверсия (профилактика ИНФП). Пациенты могут применять дабигатрана этексилат при кардиоверсии. Катетерная абляция при фибрилляции предсердий (профилактика ИНФП). Данные о применении дабигатрана этексилата 110 мг 2 раза в сутки отсутствуют. Чрескожная коронарная ангиопластика (ЧКА) со стентированием (профилактика ИНФП) Пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, перенесших ЧКА со стентированием, можно лечить дабигатрана этексилатом в комбинации с антитромбоцитарными средствами после достижения гемостаза (см. раздел «Фармакодинамика»). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Относительно особенностей подбора дозы для этой категории пациентов см. таблицу 9 выше. Пациенты с риском кровотечения. Пациентов с повышенным риском кровотечения (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакологические свойства») следует тщательно контролировать клинически (на предмет признаков кровотечения или анемии). Индивидуальная коррекция дозы возможна по решению врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента (см. таблицу 9 выше). Тест на коагуляцию (см. раздел «Особенности применения») может помочь выявить пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерной экспозицией дабигатрана. Если выявлена чрезмерная экспозиция дабигатрана у пациентов с высоким риском кровотечения, рекомендуется уменьшенная доза 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки. В случае клинически значимого кровотечения лечение следует прекратить. Пациентам с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью можно рассмотреть снижение дозы из-за повышенного риска массивных желудочно-кишечных кровотечений (см. таблицу 9 выше и раздел «Особенности применения»). Нарушения функции почек Лечение пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дабигатрана этексилатом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–≤ 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 300 мг – по 1 капсуле 150 мг 2 раза в сутки. Однако для пациентов с высоким риском кровотечений возможно снижение дозы дабигатрана этексилата до 220 мг: по 1 капсуле 110 мг 2 раза в сутки (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для пациентов с нарушением функции почек рекомендовано тщательное клиническое наблюдение. Одновременное применение дабигатрана этексилата с ингибиторами Р-гликопротеина от легких до умеренных, например с амиодароном, хинидином или верапамилом. Не требуется корректировать дозу при одновременном применении с амиодароном или хинидином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика»). Пациентам, одновременно применяющим верапамил, следует снизить дозу (см. таблицу 9 выше и разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В этом случае дабигатрана этексилат и верапамил следует применять в одно и то же время. Масса тела Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), но пациентам с массой тела < 50 кг рекомендован тщательный клинический контроль (см. раздел «Особенности применения»). Пол Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения. Данное лекарственное средство применяют перорально. Капсулу можно принимать независимо от приема пищи. Капсулу следует глотать целиком, запивая стаканом воды для облегчения попадания в желудок. Пациентов следует предупредить о том, что нельзя открывать капсулу, поскольку это может повысить риск кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»).

• первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий у пациентов, перенесших плановую операцию по полной замене тазобедренного или коленного сустава;
• профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и легочной эмболии (ЛЭ).

Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения. В случае подозрения на передозировку тест на коагуляцию может помочь определить риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакодинамика»). Калиброванный количественный рТВ тест или повторное измерение рТВ позволяет предсказать, когда определённые уровни дабигатрана будут достигнуты (см. подраздел «Фармакодинамика»), а также в качестве дополнительной меры можно начать диализ. Чрезмерное противодействие свёртыванию может потребовать прекращения лечения дабигатрана этексилатом. Поскольку дабигатран выводится главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез. Поскольку связывание с белками плазмы низкое, дабигатран может выводиться с помощью диализа; клинический опыт применения диализа ограничен (см. подраздел «Фармакокинетика»). Управление геморрагическими осложнениями При геморрагических осложнениях следует прекратить лечение и выяснить источник кровотечения. Следует рассмотреть необходимость проведения соответствующего поддерживающего лечения в зависимости от клинической ситуации, например хирургического гемостаза или восстановления объёма циркулирующей крови, в зависимости от назначения врача. При возникновении угрозы для жизни или при неконтролируемом кровотечении, когда необходимо быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана, может быть назначен специфический реверсивный агент (идаруцизумаб) с антагонистическим эффектом на фармакодинамическое влияние дабигатрана (см. раздел «Особенности применения»). Можно рассмотреть целесообразность применения концентратов коагуляционных факторов (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют некоторые экспериментальные данные о роли указанных агентов в реверсии антикоагулянтного эффекта дабигатрана, но данные об их пользе в клинических проявлениях, а также о возможном риске возобновления симптомов тромбоэмболии очень ограничены. Коагуляционные тесты могут стать недостоверными после применения предложенных концентратов коагуляционных факторов. Следует проявлять осторожность при интерпретации этих тестов. Также следует проявлять осторожность при применении концентратов тромбоцитов в случаях, когда присутствует тромбоцитопения или применялись антитромбоцитарные лекарственные средства пролонгированного действия. Симптоматическое лечение проводят по рекомендациям врача. Консультация эксперта по коагуляции может быть рассмотрена в случае массивных кровотечений (при наличии данного эксперта).

Резюме профиля безопасности

Безопасность дабигатрана этексилата была оценена в ходе клинических испытаний примерно у 64000 пациентов; из них примерно 35000 пациентов получали лечение дабигатрана этексилатом. Всего у 9 % пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава (краткосрочное лечение до 42 дней), у 22 % пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших лечение для профилактики инсульта и системной эмболии (длительное лечение более 3 лет), у 14 % пациентов, получавших лечение ТГВ/ТЭЛА, и у 15 % пациентов, получавших лечение для профилактики ТГВ и ТЭЛА, наблюдались побочные реакции. Наиболее частой побочной реакцией было кровотечение, наблюдавшееся примерно у 14 % пациентов с краткосрочным лечением в связи с плановой заменой тазобедренного или коленного сустава, у 16,6 % пациентов с фибрилляцией предсердий, длительно получавших лечение для профилактики инсульта и системной эмболии, и у 14,4 % пациентов, получавших лечение ТГВ/ТЭЛА. Кроме того, кровотечение возникло у 19,4 % пациентов в исследовании RE-MEDY по профилактике ТГВ/ТЭЛА и у 10,5 % пациентов в исследовании RE-SONATE по профилактике ТГВ/ТЭЛА. Поскольку группы пациентов, получавших лечение по трем показаниям, не являются сопоставимыми, а случаи кровотечений распределены по системам органов, краткая характеристика массивных и любых кровотечений разделена по показаниям и приведена в таблицах 12–15. Хотя в клинических исследованиях кровотечения встречались редко, они могут быть массивными или тяжелыми и, независимо от локализации, приводить к потере трудоспособности, угрожать жизни или даже приводить к летальному исходу. В таблице 11 приведены побочные реакции, выявленные во время исследований и по постмаркетинговым данным по показаниям первичной профилактики венозной тромбоэмболии после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий, а также лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и легочной эмболии, по системе органов и частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–<1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя установить по имеющимся данным). Таблица 11 Побочные реакции Показания / Частота Класс систем органов / Побочная реакция Первичная профилактика ВТЭ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Лечение и профилактика тромбоза глубоких вен/легочной эмболии Со стороны системы крови и лимфатической системы анемия нечасто часто нечасто снижение уровня гемоглобина часто нечасто неизвестно тромбоцитопения редко нечасто редко снижение гематокрита нечасто редко неизвестно нейтропения неизвестно неизвестно неизвестно агранулоцитоз неизвестно неизвестно неизвестно Со стороны иммунной системы лекарственная гиперчувствительность нечасто нечасто нечасто высыпание редко нечасто нечасто зуд редко нечасто нечасто анафилактические реакции редко редко редко ангионевротический отек редко редко редко крапивница редко редко редко бронхоспазм неизвестно неизвестно неизвестно Со стороны нервной системы внутричерепное кровоизлияние редко нечасто редко Со стороны сосудистой системы гематома нечасто нечасто нечасто кровотечение редко нечасто нечасто кровотечение из раны нечасто - Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения носовое кровотечение нечасто часто часто кровохарканье редко нечасто нечасто Со стороны пищеварительной системы желудочно-кишечное кровотечение нечасто часто часто боль в животе редко часто нечасто диарея нечасто часто нечасто диспепсия редко часто часто тошнота нечасто часто нечасто ректальное кровотечение нечасто нечасто часто геморроидальное кровотечение нечасто нечасто нечасто желудочно-кишечная язва, включая язву пищевода редко нечасто нечасто гастроэзофагит редко нечасто нечасто гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь редко нечасто нечасто рвота нечасто нечасто нечасто дисфагия редко нечасто редко Гепатобилиарные нарушения нарушения функции печени/отклонения от нормы теста функции печени часто нечасто нечасто повышение уровня аланинаминотрансферазы нечасто нечасто нечасто повышение уровня аспартатаминотрансферазы нечасто нечасто нечасто повышение уровня печеночных ферментов нечасто редко нечасто гипербилирубинемия нечасто редко неизвестно Со стороны кожи и подкожной клетчатки кровоизлияние на коже нечасто часто часто алопеция неизвестно неизвестно неизвестно Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани гемартроз нечасто редко нечасто Со стороны почек и мочевыделительной системы мочеполовое кровотечение, включая гематурию нечасто часто часто Общие нарушения и состояния в месте введения кровоизлияние в месте инъекции редко редко редко кровоизлияние в месте введения катетера редко редко редко кровянистые выделения редко - Повреждения, отравления и осложнения процедур травматическое кровоизлияние нечасто редко нечасто кровоизлияние в месте разреза редко редко редко послепроцедурная гематома нечасто - - послепроцедурное кровотечение нечасто - послеоперационная анемия редко - - послепроцедурные выделения нечасто - - выделения из раны нечасто - - Хирургические и медицинские процедуры дренаж раны редко - - послепроцедурный дренаж редко - - Описание отдельных побочных реакций Кровотечения С учетом фармакологического механизма действия применение дабигатрана этексилата может быть ассоциировано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может возникнуть в любых тканях или органах. Симптомы и тяжесть (включая летальный исход) зависят от локализации и степени или распространенности кровотечения и/или анемии. В ходе клинических исследований кровотечения слизистых оболочек (например, желудочно-кишечные, мочеполовые) наблюдались чаще при длительном лечении дабигатрана этексилатом по сравнению с лечением АВК (антагонисты витамина К). Таким образом, помимо достаточного клинического наблюдения, лабораторные проверки показателей гемоглобина/гематокрита важны для выявления скрытых кровотечений. Риск кровотечений может возрастать у определенных групп пациентов, например у пациентов с умеренными нарушениями функции почек и/или у пациентов с сопутствующей терапией, влияющей на гемостаз, или сильными ингибиторами P-gp (см. раздел «Особенности применения»: Риск кровотечения). На геморрагические осложнения могут указывать слабость, бледность, головокружение, головная боль или отеки неясной причины, одышка и шок неясной причины. Сообщалось, что известные осложнения кровотечения, такие как компартмент-синдром, острая почечная недостаточность вследствие гипоперфузии и нефропатия, связанная с антикоагулянтной терапией, наблюдались у пациентов с благоприятными факторами риска при применении дабигатрана этексилата. Поэтому вероятность кровотечения следует учитывать при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянтную терапию. Специфический препарат обратного действия для дабигатрана – идаруцизумаб – можно применять в случае возникновения неконтролируемого кровотечения (см. раздел «Передозировка»). Первичная профилактика ВТЭ в ортопедической хирургии. В таблице 12 приведены данные о количестве (%) пациентов, у которых наблюдалось в качестве побочной реакции кровотечение в ходе лечения по показанию первичная профилактика венозных тромбоэмболических событий в двух базовых клинических исследованиях, с указанием испытуемых доз. Таблица 12 Количество (%) пациентов, у которых была побочная реакция кровотечение Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 1 раз в день N (%) Дабигатрана этексилат 220 мг 1 раз в день N (%) Эноксапарин N (%) Количество пациентов 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0) Массивное кровотечение 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5) Любое кровотечение 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4) Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска. В таблице 13 приведены данные о случаях кровотечений от массивных до любых кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий. Таблица 13 Случаи кровотечений в исследованиях профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий Показатель Дабигатрана этексилат 110 мг 2 раза в день Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в день Варфарин Количество рандомизированных пациентов 6015 6076 6022 Массивное кровотечение 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %) внутричерепное кровотечение 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %) желудочно-кишечное кровотечение 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %) летальное кровотечение 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %) Незначительное кровотечение 1566 (13,16 %) 1787 (14,85 %) 1931 (16,37 %) Любое кровотечение 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %) У пациентов, рандомизированных в группу применения дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки или 150 мг два раза в сутки, наблюдался значительно более низкий риск возникновения опасных для жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с таковым у пациентов, получавших варфарин [p < 0,05]. Обе дозировки дабигатрана этексилата также характеризовались статистически значимо более низкой общей частотой кровотечений. У пациентов, рандомизированных в группу применения дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, наблюдался значительно более низкий риск массивных кровотечений, чем у пациентов, получавших варфарин (отношение рисков 0,81 [p = 0,0027]). У пациентов, рандомизированных в группу дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки, наблюдался значительно более высокий риск массивных желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с таковым у пациентов, получавших варфарин (отношение рисков 1,48 [p = 0,0005]). Этот эффект отмечался преимущественно у пациентов в возрасте ≥75 лет. Клинические преимущества дабигатрана этексилата в отношении профилактики инсульта и системной эмболии и сниженный риск внутримозгового кровотечения по сравнению с таковыми при применении варфарина зафиксированы в индивидуальных подгруппах, например, по почечной недостаточности, возрасту, одновременному применению других лекарственных средств, таких как антитромбоцитарные средства или ингибиторы P-gp. Хотя определенные подгруппы пациентов имеют повышенный риск массивного кровотечения при применении антикоагулянтов, чрезмерный риск кровотечения для дабигатрана возможен вследствие желудочно-кишечного кровотечения, которое может возникнуть в течение 3–6 месяцев после начала терапии дабигатрана этексилатом. Лечение ТГВ и ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых (лечение ТГВ/ТЭЛА). В таблице 14 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе объединенных основных исследований RE-COVER и RE-COVER II по лечению ТГВ/ТЭЛА. В объединенных исследованиях первичные конечные точки безопасности массивных кровотечений, массивных или клинически значимых кровотечений и любых кровотечений были значимо ниже по сравнению с таковыми при применении варфарина при номинальном уровне альфа 5 %. Таблица 14 Случаи кровотечений в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, направленных на лечение ТГВ и ТЭЛА Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в день Варфарин Отношение рисков по сравнению с применением варфарина (95 % доверительный интервал) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 2456 2462 Массивные кровотечения 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99) внутричерепное кровотечение 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74) массивное желудочно-кишечное кровотечение 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93) кровотечение, опасное для жизни 4 (0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36) Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение 109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71) Любое кровотечение 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77) Любое желудочно-кишечное кровотечение 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82) Случаи кровотечений для обоих методов лечения оценивались после первого применения дабигатрана этексилата или варфарина после окончания парентеральной терапии (только период перорального лечения). Приведенные данные включают все случаи кровотечений, наблюдавшиеся в ходе применения дабигатрана этексилата. Для варфарина были включены все случаи кровотечений, за исключением тех, которые наблюдались в переходный период с парентеральной терапии на варфарин. В таблице 15 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования RE-MEDY по профилактике ТГВ/ТЭЛА. Некоторые кровотечения (массивные/клинически значимые; любые) при номинальном уровне значимости 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших варфарин. Таблица 15 Случаи кровотечений в исследовании RE-MEDY, направленном на профилактику ТГВ и ТЭЛА Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в день Варфарин Отношение риска по сравнению с применением варфарина (95 % доверительный интервал) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 1430 1426 Массивные кровотечения 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16) внутричерепное кровотечение 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Не можно рассчитать* массивное желудочно-кишечное кровотечение 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Не можно рассчитать * кровотечение, опасное для жизни 1 (0,1 %) 3 (0,2 %) Не можно рассчитать * Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение 80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72) Любое кровотечение 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83) любое желудочно-кишечное кровотечение 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20) * Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов. В таблице 16 приведены данные о случаях кровотечений, наблюдавшихся в ходе основного исследования RE-SONATE по профилактике ТГВ/ТЭЛА. Уровень комбинации массивных кровотечений/клинически значимых кровотечений и уровень любых кровотечений при номинальном уровне альфа 5 % были значимо ниже у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с таковыми у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. Таблица 16 Случаи кровотечений в исследовании RE-SONATE, направленном на предупреждение ТГВ и ТЭЛА Показатель Дабигатрана этексилат 150 мг 2 раза в день Плацебо Отношение риска по сравнению с применением плацебо (95 % доверительный интервал) Количество пациентов, включенных в анализ безопасности 684 659 Массивные кровотечения 2 (0,3 %) 0 Не можно рассчитать * внутричерепное кровотечение 0 0 Не можно рассчитать * массивное желудочно-кишечное кровотечение 2 (0,3 %) 0 Не можно рассчитать * кровотечение, опасное для жизни 0 0 Не можно рассчитать * Массивное кровотечение/ клинически значимое кровотечение 36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07) Любое кровотечение 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61) любое желудочно-кишечное кровотечение 5 (0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27) * Отношение риска не оценивали, поскольку не выявлено случаев ни в одной из групп пациентов. Агранулоцитоз и нейтропения Очень редко сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении при применении дабигатрана этексилата. Поскольку о побочных реакциях сообщалось в ходе постмаркетингового исследования популяции неизвестной численности, достоверно определить частоту их возникновения невозможно. Коэффициент отчетности оценивали как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет в отношении агранулоцитоза и как 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет в отношении нейтропении. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua срок годности. 3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте!

По 10 капсул в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия / Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм на Рейне, Германия / Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.