Посотеро 100 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПОСОТЕРО (POSOTERO)

действующее вещество: позаконазол (posaconazole); 1 таблетка содержит позаконазола 100 мг; вспомогательные вещества: гипромеллозы ацетат сукцинат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, пленочное покрытие: Opadry ® II Orange 85F530145 (спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид желтый (Е 172) и железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки гастрорезистентные. Основные физико-химические свойства: таблетки светло-оранжевого цвета, продолговатой формы, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «H» с одной стороны и «P11» с другой.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C04.

Механизм действия. Посаконазол – мощный ингибитор фермента ланостерол 14-альфа-деметилазы (CYP51), катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола. Микробиология. Было показано in vitro, что посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также в отношении Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на данный момент клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей заболеваний. Резистентность. Были выявлены клинические изоляты со сниженной чувствительностью к посаконазолу. Принципиальным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени, CYP51. Значения эпидемиологических пороговых значений (ECOFF) для видов Aspergillus spp. Значения эпидемиологических пороговых значений для посаконазола, с помощью которых отличают популяцию дикого типа от изолятов с приобретенной резистентностью, были определены согласно методологии Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST). Значения эпидемиологических пороговых значений, установленных EUCAST: · Aspergillus flavus – 0,5 мг/л; · Aspergillus fumigatus – 0,25 мг/л; · Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л; · Aspergillus niger – 0,5 мг/л; · Aspergillus terreus – 0,25 мг/л. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические пограничные значения для Aspergillus spp. Эпидемиологические пороговые значения не приравниваются к клиническим пограничным значениям. Пограничные значения. Пограничные значения минимальной подавляющей концентрации (MIC) для посаконазола по данным EUCAST (чувствительный – S; резистентный – R): ● Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; ● Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; ● Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические пограничные значения для других видов рода Candida. Комбинация с другими противогрибковыми средствами. Применение комбинированной противогрибковой терапии не должно снижать эффективность ни посаконазола, ни других терапий; однако на данный момент отсутствуют клинические доказательства того, что комбинированная терапия обеспечит дополнительную пользу. Оценка электрокардиограммы (ЭКГ). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QTc по сравнению с исходным уровнем.

Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики

Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, разделенной на MIC (AUC/MIC), и клиническим результатом. Пограничное соотношение AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, составляло примерно 200.

Особенно важно стараться обеспечить достижение максимальной концентрации лекарственного средства (С max ) в плазме крови пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендованных режимов дозирования).

Абсорбция

Средняя продолжительность абсорбции таблеток посаконазола (Т max ) составляет от 4 до 5 часов и демонстрирует пропорционально дозе фармакокинетику после однократного и многократного применения до 300 мг. После однократного приема 300 мг таблеток посаконазола здоровыми добровольцами при условии приема с пищей с высоким содержанием жира AUC 0-72 ч и C max были выше по сравнению с приемом натощак (51 % и 16 % для AUC 0-72 ч и C max соответственно). Согласно популяционной фармакокинетической модели, значение C av посаконазола увеличивается на 20 % при приеме во время еды по сравнению с приемом натощак.

У некоторых пациентов концентрация посаконазола в плазме крови после приема таблеток посаконазола может со временем повышаться. Причина такой зависимости от времени до конца не выяснена.

Распределение

Посаконазол после приема таблетки имел средний кажущийся объем распределения 394 л (42 %), колеблющийся в пределах 294-583 л по данным исследований у здоровых добровольцев. Посаконазол в значительной степени связывается с белками крови (> 98 %), преимущественно с сывороточным альбумином.

Биотрансформация

Посаконазол не имеет каких-либо серьезных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство являются глюкуронидными конъюгатами посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17 % введенной меченой радиоизотопами дозы.

Выведение

Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t ½ ) 29 часов (в диапазоне от 26 до 31 часов) и средним кажущимся клиренсом от 7,5 до 11 л/ч. После введения 14 C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причем основным компонентом было соединение в неизмененном виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путем выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизмененном виде).

Равновесная концентрация в плазме крови была достигнута на 6-й день при дозе 300 мг (1 раз в сутки после нагрузочной дозы дважды в сутки в 1-й день приема).

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

На основании популяционной фармакокинетической модели была оценена фармакокинетика посаконазола для лечения инвазивного аспергиллеза и профилактики инвазивных грибковых инфекций. Популяционный фармакокинетический анализ посаконазола у пациентов позволил предположить, что раса, пол, почечная недостаточность и заболевание (профилактика или лечение) не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику посаконазола.

Пол

Фармакокинетика таблеток посаконазола у мужчин и женщин не отличается.

Пациенты пожилого возраста

Никаких общих различий в безопасности между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. Популяционная фармакокинетическая модель концентрата посаконазола для раствора для инфузий и таблеток свидетельствует о том, что клиренс посаконазола зависит от возраста. C av посаконазола в целом сопоставим у пациентов молодого и пожилого возраста (≥ 65 лет); однако у людей пожилого возраста (≥ 80 лет) C av увеличивается на 11 %. Поэтому следует внимательно наблюдать за пациентами пожилого возраста (≥ 80 лет) на предмет нежелательных реакций. Фармакокинетика таблеток посаконазола сопоставима у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет). Фармакокинетические различия в зависимости от возраста не считаются клинически значимыми, поэтому коррекция дозы не требуется.

Раса

Недостаточно данных о применении таблеток посаконазола среди представителей различных рас. Наблюдалось небольшое снижение (16 %) AUC и C max оральной суспензии посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими.

Масса тела

Популяционная фармакокинетическая модель концентрата посаконазола для раствора для инфузий и таблеток свидетельствует о том, что клиренс посаконазола зависит от массы тела. У пациентов > 120 кг C av снижается на 25 %, а у пациентов < 50 кг C av увеличивается на 19 %. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг на предмет активизации грибковых инфекций у пациентов с массой тела более 120 кг.

Нарушения функции почек

После однократного приема оральной суспензии посаконазола не было отмечено влияния нарушений функции почек легкой и средней степени (n=18, Cl cr ≥ 20 мл/мин/1,73 м 2 ) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=6, Cl cr < 20 мл/мин/1,73 м 2 ) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ < 40 %). Однако поскольку незначительное количество посаконазола выводится почками, влияния тяжелых нарушений функции почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется во время гемодиализа. Аналогичные рекомендации относятся и к таблеткам посаконазола, однако специального исследования в отношении таблеток посаконазола не проводилось.

Печеночная недостаточность

После однократной дозы оральной суспензии посаконазола 400 мг у пациентов с легкой (класс А по Чайлд–Пью), умеренной (класс В по Чайлд–Пью) или тяжелой (класс С по Чайлд–Пью) печеночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы, не имевших нарушений функции печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключить вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения (t ½ ) удлинился с примерно 27 часов до примерно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации в плазме крови. Аналогичные рекомендации относятся и к таблеткам посаконазола, однако специального исследования в отношении таблеток посаконазола не проводилось.

Клинические характеристики.

Лекарственное средство показано к применению при лечении следующих грибковых инфекций у взрослых: − инвазивного аспергиллёза; − фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B; − хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола; − кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств. Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее чем 7 дней предшествующего применения эффективной противогрибковой терапии. Лекарственное средство назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у следующих пациентов: − пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) или миелодиспластического синдрома (МДС), что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций (ИГИ); − реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток (ТКСК), получающие высокие дозы иммунодепрессантов для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития ИГИ. При орофарингеальном кандидозе необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению пероральной суспензии посаконазола.

• Повышенная чувствительность к посаконазолу или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». • Одновременное применение с: - алкалоидами спорыньи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко — развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). • Одновременное применение в начале лечения и в период титрования дозы венетоклакса пациентам с хроническим лимфолейкозом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на посаконазол

Посаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (уридиндифосфат) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или схожих индукторов (например, рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Флуклоксациллин (индуктор CYP450) может снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения посаконазола и флуклоксациллина, если только польза для пациента не превышает риск (см. раздел «Особенности применения»).

Эфавиренц (400 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренца, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Фосампренавир. Сочетание фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль на предмет возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приемы доз фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают Cmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз в сутки на 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровень фосампренавира в плазме крови, если фосампренавир принимать вместе с ритонавиром, неизвестно.

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или схожих индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента.

Антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. При одновременном применении посаконазола с антацидами, антагонистами H2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы клинически значимых эффектов не наблюдалось. Коррекция дозы таблеток посаконазола не требуется при одновременном применении с антацидами, антагонистами H2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы.

Влияние посаконазола на другие лекарственные средства. Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный прием посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4, о чем свидетельствует влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанное далее. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, которые вводят внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяется одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, повышение концентрации которых в плазме крови может быть связано с неприемлемыми побочными реакциями, следует внимательно следить за концентрацией субстрата CYP3A4 в плазме крови и/или побочными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводили с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокий уровень посаконазола по сравнению с пациентами, принимавшими такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньшим, чем то, что наблюдалось у здоровых добровольцев. Также ожидается, что оно может быть различным у пациентов, принимающих разные дозы посаконазола. Влияние одновременного приема посаконазола на уровень в плазме крови субстратов CYP3A4 также может быть различным у разных пациентов.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4). Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный прием может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QTc, а в отдельных случаях – к желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровень в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Применение этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенный уровень может привести к рабдомиолизу (см. раздел «Противопоказания»).

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, получающим алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения.

Рифабутин. Посаконазол повышал Cmax и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. При одновременном применении этих лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных реакций, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита).

Сиролимус. У здоровых добровольцев применение повторных доз пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало Cmax и AUC сиролимуса (однократная доза – 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Эффект взаимодействия посаконазола и сиролимуса у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьируется вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендуется, и его следует избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а впоследствии необходим частый контроль остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрацию сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после окончания лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса меняется при одновременном приеме с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическому уровню. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, которые достигают верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и получавших стабильную дозу циклоспорина, применение суспензии посаконазола перорально в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышало концентрацию циклоспорина в крови, что потребовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности взаимодействия были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызывавшие серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность; также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, уже получающими циклоспорин, дозу последнего следует уменьшить (например, до 3/4 фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина.

Такролимус. Посаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (однократная доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В процессе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, уже получающим такролимус, дозу последнего необходимо уменьшить (например, до 1/3 фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) и атазанавира (300 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. Одновременное применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг/100 мг 1 раз в сутки) в течение 7 дней у здоровых добровольцев повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с повышением уровней билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты – субстраты изофермента CYP3A4 вместе с посаконазолом, для своевременного выявления возможных побочных и токсических реакций.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев оральная суспензия посаконазола (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивала воздействие (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. В ходе другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приемы внутрь доз оральной суспензии посаконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг, однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; оральная суспензия посаконазола по 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивала Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг, однократная доза, принятая перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, оральная суспензия посаконазола (200 мг или 400 мг) удлиняла средний конечный период полувыведения мидазолама примерно с 3–4 часов до 8–10 часов при одновременном приеме. В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировка дозы при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости – коррекция их дозы.

Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови.

Сульфонилмочевина. У некоторых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол.

Полностью трансретиноевая кислота (ATRA), или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется печеночными ферментами CYP 450, особенно CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, являющимся мощным ингибитором CYP3A4, может привести к увеличению воздействия третиноина, что приводит к повышению токсичности (например, гиперкальциемии). Необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке крови и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина во время лечения посаконазолом и в течение последующих дней после лечения.

Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов по сравнению с применением венетоклакса 400 мг в качестве монотерапии увеличило Cmax венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). См. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс.

Исследования проводили только с участием взрослых пациентов.

Гіперчутливість. Немає інформації щодо перехресної чутливості між посаконазолом та іншими протигрибковими азольними сполуками. C лід бути обережними при застосуванні посаконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів. Гепатотоксичність. Під час терапії посаконазолом спостерігалися реакції з боку печінки (наприклад слабке або помірне підвищення активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, вмісту загального білірубіну та/або клінічно виражений гепатит). Підвищення показників функціональних печінкових проб було зазвичай оборотним після припинення терапії, в деяких випадках спостерігалася нормалізація функціональних показників без припинення терапії. Рідко повідомлялося про більш тяжкі порушення з боку печінки (з летальним наслідком). Посаконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки через обмеженість клінічного досвіду та вірогідність того, що у цих пацієнтів рівні посаконазолу у плазмі крові можуть бути вищими (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Моніторинг функцій печінки. Рівні функціональних проб печінки слід оцінювати на початку та під час курсу терапії посаконазолом. Пацієнти, у яких виявляють відхилення функціональних печінкових проб під час лікування посаконазол ом , потребують регулярного моніторингу для попередження розвитку більш тяжкого ураження печінки. Ведення пацієнта повинно включати оцінку функцій печінки (зокрема функціональних печінкових проб та рівня білірубіну). Рішення про припинення лікування препаратом слід приймати тоді, коли клінічні ознаки і симптоми свідчать про розвиток захворювання печінки. Подовження інтервалу QTс. Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервалу QTс. Не слід застосовувати посаконазол разом із препаратами, які є субстратами CYP 3 A 4 та відомі як такі, що подовжують інтервал QTс (див. розділи «Протипоказання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») . Слід бути обережними при застосуванні препарату пацієнтам із ризиком виникнення порушень серцевого ритму, а саме: – при вродженому або набутому подовженні інтервалу QT; – при наявності кардіоміопатії, особливо із серцевою недостатністю; – при синусовій брадикардії; – при діагностований симптоматичній аритмії; – при одночасному застосуванні лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (окрім вказаних у розділі «Протипоказання»). Слід контролювати електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію в сироватці крові, і при необхідності проводити відповідну корекцію перед початком та під час терапії посаконазолом. Взаємодія лікарських засобів Посаконазол є інгібітором CYP3A4, і його слід застосовувати лише за особливих умов при одночасному прийомі інших лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4 (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій ») . Мідазолам та інші бензодіазепіни, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 Зважаючи на ризик тривалого седативного ефекту та можливої респіраторної депресії застосування посаконазолу з будь-якими бензодіазепінами, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад мідазолам, тріазолам, алпразолам), слід розглядати лише у разі необхідності. Необхідно корегувати дозу бензодіазепінів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій ») . Токсичність вінкристину Одночасне застосування вінкристину та протигрибкових засобів азольного ряду, включаючи посаконазол, супроводжувалося появою ознак нейротоксичності та розвитком інших серйозних побічних реакцій, у тому числі нападів, периферичної нейропатії, синдрому невідповідної секреції антидіуретичного гормону та паралітичної кишкової непрохідності. Якщо пацієнти застосовують алкалоїди барвінку, у т.ч. вінкристин, то лікування азольними протигрибковими засобами, включаючи посаконазол, рекомендується тільки тоді, коли не існує інших варіантів протигрибкового лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Токсичність венетоклаксу Одночасне застосування венетоклаксу (субстрат CYP3A4) та потужних інгібіторів CYP3A, включаючи посаконазол , може збільшувати токсичність венетоклаксу, у тому числі ризик виникнення синдрому лізису пухлини (СЛП) та нейтропенії (див. розділ « Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій » ). Антибактеріальні засоби групи рифаміцинів (рифампіцин, рифабутин), флуклоксацилін, певні антиконвульсанти (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон), та ефавіренц та циметидин Концентрації посаконазолу можуть значно знижуватися при одночасному прийомі цих лікарських засобів. Тому слід уникати одночасного їх застосування з посаконазолом, якщо користь для пацієнта не переважає ризик (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» ). Вплив на плазму Концентрації посаконазолу у плазмі крові після прийому таблеток посаконазолу зазвичай вищі, ніж концентрації посаконазолу у формі пероральної суспензії. Концентрації посаконазолу у плазмі крові після прийому таблеток може з часом підвищуватися у деяких пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»). Порушення функції травного тракту Існує небагато даних щодо фармакокінетики у пацієнтів із серйозними порушеннями функцій шлунково-кишкового тракту (такими як тяжка діарея). Пацієнтів з тяжкою діареєю або блюванням слід ретельно спостерігати з приводу можливої активізації грибкових інфекцій. Реакція фоточутливості Посаконазол може спричинити підвищений ризик виникнення реакції фоточутливості. Пацієнтам слід рекомендувати уникати перебування на сонці під час лікування без належного захисту, наприклад, захисного одягу та сонцезахисного крему з високим сонцезахисним фактором (SPF). Допоміжні речовини. Натрій. Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на одну таблетку, тобто практично вільний від натрію.

Беременность Недостаточно информации о применении посаконазола беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные контрацептивы во время лечения. Посаконазол не следует применять в период беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода. Грудное вскармливание Посаконазол выделяется в молоко лактирующих крыс. Выделение посаконазола в грудное молоко человека не изучалось. С началом лечения посаконазолом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность Клинического опыта изучения влияния посаконазола на фертильность человека нет.

Следует соблюдать осторожность, поскольку сообщалось о некоторых побочных реакциях (например, головокружение, сонливость и т. п.), которые потенциально могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт терапии грибковых инфекций (ГИ) или проведения поддерживающего лечения пациентов группы высокого риска, которым посаконазол назначают с целью профилактики. Отсутствие взаимозаменяемости таблеток посаконазола и пероральной суспензии посаконазола Таблетки и оральную суспензию нельзя использовать как взаимозаменяемые из-за различий между этими двумя формами в частоте применения, приёме с пищей и достижении концентрации лекарственного средства в плазме крови. Поэтому следует придерживаться конкретных рекомендаций по дозированию для каждой лекарственной формы. Дозирование Таблетки посаконазола, как правило, обеспечивают более высокую экспозицию лекарственного средства в плазме крови, чем пероральная суспензия посаконазола, как после еды, так и натощак. Поэтому таблетки являются предпочтительной лекарственной формой для оптимизации концентрации препарата в плазме крови. Посаконазол также доступен в форме пероральной суспензии 40 мг/мл. Рекомендованные дозы в таблице 1. Рекомендованные дозы согласно показаниям Таблица 1 Показания Дозы и продолжительность терапии Лечение инвазивного аспергиллёза (только у взрослых) Нагрузочная доза 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки в первый день лечения, затем 300 мг (3 таблетки по 100 мг) в дальнейшем 1 раз в сутки. Каждую дозу таблетки можно принимать независимо от приёма пищи. Рекомендованная общая продолжительность терапии составляет 6-12 недель. Переход между внутривенным и пероральным применением целесообразен при наличии клинических показаний. Резистентные инвазивные грибковые инфекции (ИГИ)/пациенты с ИГИ с непереносимостью других лекарственных средств первой линии терапии Нагрузочная доза 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки в первый день лечения, затем 300 мг (3 таблетки по 100 мг) в дальнейшем 1 раз в сутки. Каждую дозу можно принимать независимо от приёма пищи. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение. Профилактика инвазивных грибковых инфекций Нагрузочная доза 300 мг (3 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки в первый день лечения, затем 300 мг (3 таблетки по 100 мг) в дальнейшем 1 раз в сутки. Каждую дозу можно принимать независимо от приёма пищи. Продолжительность терапии определять с учётом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение лекарственным средством следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм 3. Особые группы пациентов Нарушение функций почек. Нарушение функций почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Нарушение функций печени. Имеется небольшое количество данных о влиянии печёночной недостаточности (включая хроническую печёночную недостаточность класса С по Чайлд–Пью) на фармакокинетику посаконазола, что демонстрирует увеличение содержания последнего в плазме крови у пациентов с нарушениями функций печени по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени, но не даёт оснований считать необходимой коррекцию дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови. Способ применения Пероральное применение. Гастрорезистентные таблетки посаконазола можно принимать независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, их нельзя измельчать, разжёвывать или разламывать.

Конкретного опыта лечения при передозировке таблетками посаконазола нет. В ходе клинических исследований у пациентов, получавших дозы оральной суспензии посаконазола до 1600 мг в сутки, не было выявлено побочных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего препарат по 1200 мг 2 раз в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у пациента не наблюдалось. Посаконазол не выводится путем гемодиализа. Специальных указаний по лечению при передозировке посаконазолом не существует. Терапия поддерживающая.

Краткое описание профиля безопасности

Данные о безопасности в основном получены из исследований пероральной суспензии. Безопасность пероральной суспензии посаконазола оценивали с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в ходе клинических исследований и по опыту пострегистрационного применения. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями, о которых сообщали, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина. Перечень побочных реакций представлен в таблице 2. В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Побочные реакции по классам систем органов и частоте проявлений, о которых сообщалось в ходе клинических исследований и/или в период пострегистрационного применения* Таблица 2

Классы систем органов Побочные реакции и их частота

Со стороны крови и лимфатической системы Часто: нейтропения Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезёнки Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии

Со стороны иммунной системы Нечасто: аллергические реакции Редко: реакции гиперчувствительности

Со стороны эндокринной системы Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина, псевдоальдостеронизм

Со стороны метаболизма и питания Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия Нечасто: гипергликемия, гипогликемия

Со стороны психики Нечасто: патологические сны, спутанность сознания, нарушения сна Редко: психические расстройства, депрессия

Со стороны нервной системы Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница Редко: нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания

Со стороны органов зрения Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения Редко: диплопия, скотома

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Редко: нарушения слуха

Со стороны сердца Нечасто: синдром удлинения интервала QT§, изменение ЭКГ§, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия Редко: желудочковая тахикардия torsade de pointes, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда

Со стороны сосудов Часто: артериальная гипертензия Нечасто: гипотензия, васкулит Редко: тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель, носовое кровотечение, икота, заложенность носа, плевральная боль, тахипноэ Редко: лёгочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит

Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: тошнота Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, ано-ректальный дискомфорт Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, отёк рта Редко: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость

Со стороны гепатобилиарной системы Часто: повышение уровней функциональных печёночных проб (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ) Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушение функций печени Редко: печёночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис

Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: высыпания, зуд Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии Редко: синдром Стивенса–Джонсона, везикулярные высыпания Неизвестно: реакция фоточувствительности§

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Нечасто: боль в спине, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыделительной системы Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Нечасто: нарушения менструального цикла Редко: боль в молочных железах

Общие нарушения и состояния в месте применения Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, утомляемость Нечасто: отёк, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки Редко: отёк языка, отёк лица

Лабораторные показатели Нечасто: изменённые уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологический рентген грудной клетки

* Основываясь на побочных реакциях, наблюдавшихся при применении пероральной суспензии, gastrorезистентных таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии. § См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы В ходе пострегистрационного наблюдения за применением посаконазола в форме пероральной суспензии поступило сообщение о тяжёлом поражении печени с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Ваш запрос содержит только фразу «За рецептом», без самого текста инструкции, поэтому переводить нечего. Если вы пришлите фрагмент инструкции к лекарственному средству, я переведу его с украинского на русский, сохранив плейсхолдеры в неизменном виде.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.

Юнит III, Формуляционная площадка № № 22 - 110 IDA, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия/ Unit III, Formulation Plot No 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.