Посаконазол-Віста 40 мг/мл, суспензия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПОСАКОНАЗОЛ-ВИСТА (POSACONAZOLE-VISTA)

активное вещество: посаконазол; 1 мл суспензии содержит посаконазола в пересчёте на 100 % сухое вещество 40 мг; вспомогательные вещества: полисорбат 80; ксантановая камедь; натрия бензоат (Е 211); кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат; глицерин; раствор глюкозы; титана диоксид (Е 171); эмульсия симетикона 30 %; ароматизатор вишнёвый искусственный; вода очищенная.

Оральная суспензия. Основные физико-химические свойства: гомогенная суспензия от белого до почти белого цвета без посторонних примесей с характерным запахом.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код АТХ J02A C04.

Механизм действия. Posaconazole является мощным ингибитором фермента ланостерол 14 а-деметилазы, катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола. Таким образом, посаконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении дрожжевых и плесневых грибов. Микробиология. Было показано in vitro, что посаконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют о том, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако до настоящего времени клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей заболеваний. Резистентность. Были выявлены донорские штаммы со сниженной чувствительностью к посаконазолу. Основным механизмом резистентности является выявление замен в белке-мишени CYP51. Значения эпидемиологических пороговых значений для Aspergillus spp. Значения эпидемиологических пороговых значений для посаконазола, с помощью которых отличают популяцию дикого типа от изолятов с приобретенной резистентностью, были определены согласно методологии Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST). Значения эпидемиологических пороговых значений, установленных EUCAST: Aspergillus flavus – 0,5 мг/л; Aspergillus fumigatus – 0,25 мг/л; Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л; Aspergillus niger – 0,5 мг/л; Aspergillus terreus – 0,25 мг/л. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические граничные значения для Aspergillus spp. Значения эпидемиологических пороговых значений не приравниваются к клиническим граничным значениям. Граничные значения. Граничные значения минимальной подавляющей концентрации (МПК) для посаконазола по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST) (чувствительный – S; резистентный – R): - Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; - Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; - Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л. На сегодняшний день недостаточно данных, чтобы установить клинические граничные значения для других видов рода Candida. Комбинация с другими противогрибковыми средствами. Исследования комбинаций посаконазола с каспофунгином или амфотерицином B in vitro и in vivo не выявили или почти не выявили антагонизма, а в некоторых случаях отмечен аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено. Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики. Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лекарственного средства, деленной на МПК (AUC/МПК), и клиническим результатом. Пороговым соотношением AUC/МПК для пациентов, инфицированных Aspergillus, было ~ 200. Особенно важно обеспечить максимальную концентрацию лекарственного средства в плазме крови (С max) у пациентов, инфицированных Aspergillus (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно рекомендованных режимов дозирования и влияния пищи на абсорбцию). Клинический опыт. Инвазивный аспергиллез. Оценивалось применение посаконазола внутрь по 800 мг в сутки в несколько приемов для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов с болезнью, резистентной к амфотерицину B (в том числе к липосомальным формам) или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств в ходе несравнительного исследования спасательной терапии. Клинические результаты сравнивали с данными внешней контрольной группы, полученными из ретроспективного обзора медицинских записей. Во внешнюю контрольную группу вошли 86 пациентов, получавших доступную терапию (как описано выше) преимущественно в то же время и в том же учреждении, что и пациенты, получавшие посаконазол. Большинство случаев аспергиллеза были признаны резистентными к предыдущей терапии как в группе, применявшей посаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %). Как показано в таблице 1, эффективного ответа (полного или частичного выздоровления) в конце лечения удалось достичь у 42 % пациентов, получавших посаконазол, против 26 % во внешней группе. Однако это не было проспективным рандомизированным контролируемым исследованием, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью. Таблица 1 Общая эффективность посаконазола в конце лечения инвазивного аспергиллеза по сравнению с таковой во внешней контрольной группе Суммарная эффективность терапии (подтверждено микологически) Посаконазол Внешняя контрольная группа 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Успех по видам Aspergillus spp. 1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) 1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды. Фузариоз. 11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг в сутки в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально – 212 дней. Среди 18 пациентов, которые имели непереносимость или инфекционное заболевание, резистентное к амфотерицину B или итраконазолу, 7 пациентов были классифицированы как пациенты с терапевтическим эффектом. Хромобластомикоз / мицетома. 9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг в сутки в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально – 377 дней. Пятеро из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а четверо – мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella. Кокцидиоидомикоз. 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (в конце лечения полное или частичное излечение симптомов, наблюдавшихся на исходном этапе) посаконазолом в дозе 800 мг в сутки в несколько приемов в среднем в течение 296 дней, максимально – 460 дней. Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза. Рандомизированное, абсолютно слепое контролируемое исследование было проведено с участием пациентов, инфицированных ВИЧ, имевших чувствительный к азолам орофарингеальный кандидоз (у большинства этих пациентов был C. albicans, выделенный на исходном этапе). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом в виде суспензии для приема внутрь (и посаконазол, и флуконазол применяли по следующей схеме: 100 мг 2 раза в сутки 1 день, затем по 100 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней). Уровни клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2. Доказано, что посаконазол не хуже флуконазола по показателям клинической эффективности на день 14, а также через 4 недель после окончания лечения. Таблица 2 Показатели клинической эффективности* в отношении орофарингеального кандидоза Клиническая эффективность Посаконазол Флуконазол Показатель клинической эффективности на день 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Показатель клинической эффективности через 4 недель после окончания лечения 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) * Показатель клинической эффективности — это количество случаев, определенных как таковые, где была клиническая реакция (излечение или улучшение), деленное на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ. Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899). Два рандомизированных контролируемых профилактических исследования было проведено с участием пациентов с высоким риском развития инвазивных грибковых инфекций. Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазола в виде суспензии для перорального приема (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз в сутки) с участием реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, у которых была реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы плюс 7 дней). В начале исследования у большинства (377/600 [63 %]) пациентов РТПХ была в 2 или 3 стадии обострения или имела хронический экстенсивный характер (195/600 [32,5 %]). В среднем продолжительность лечения посаконазолом составила 80 дней, флуконазолом – 77 дней. Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием посаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 3 раза в сутки) по сравнению с флуконазолом в виде суспензии (400 мг 1 раз в сутки) или итраконазолом в виде раствора для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки) при лечении пациентов с нейтропенией, получавших химиотерапию цитотоксическими лекарственными средствами по поводу острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома. Основным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Ключевым вторичным показателем эффективности было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелоидный лейкоз был наиболее распространенным первопричинным заболеванием (435/602 [72 %]). В среднем продолжительность лечения посаконазолом составила 29 дней, флуконазолом / итраконазолом – 25 дней. В обоих профилактических исследованиях аспергиллез был наиболее распространенным заболеванием на фоне профилактической терапии (см. таблицы 3 и 4, где показаны результаты обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов. Таблица 3 Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций Исследование Посаконазол Контрольная группа a р-величина Доля (%) пациентов с доказанной/возможной ИГИ Период лечения b 1899 d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316 e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Установленный период c 1899 d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — посаконазол. a FLU/ITZ (1899); FLU (316). b В исследовании 1899 это был период от рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней. c В исследовании 1899 это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 это был период 111 дней после исходного этапа. d Все рандомизированные. e Все получили лечение. Таблица 4 Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций Исследование Посаконазол Контрольная группа a Доля (%) пациентов с доказанным/возможным аспергиллезом Период лечения b 1899 d 2/304 (1) 20/298 (7) 316 e 3/291 (1) 17/288 (6) Установленный период c 1899 d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU — флуконазол; ITZ — итраконазол; POS — посаконазол. a FLU/ITZ (1899); FLU (316). b В исследовании 1899 это был период от рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; в исследовании 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней. c В исследовании 1899 это был период 100 дней после рандомизации; в исследовании 316 это был период 111 дней после исходного этапа. d Все рандомизированные. e Все получили лечение. В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение смертности от всех причин в пользу посаконазола (POS 49/304 (16 %) против FLU/ITZ 67/298 (22 %); p = 0,048). С учетом оценки выживаемости по методу Каплана-Мейера вероятность выживаемости до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, применявших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано при анализе всех причин смерти (p = 0,0354), а также смерти, связанной с ИГИ (p = 0,0209). В ходе исследования 316 общая смертность была аналогичной (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однако доля смертей, связанных с ИГИ, была значительно меньше в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299; p = 0,0413).

В ходе исследования (0041) инвазивных грибковых инфекций 16 пациентов в возрасте 8‑17 лет получали дозу посаконазола 800 мг в сутки. Основываясь на имеющихся данных о этих 16 пациентах, можно сказать, что показатели безопасности аналогичны показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет. Кроме того, 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу посаконазола 600 мг в сутки для профилактики инвазивных грибковых инфекций (исследования 316 и 1899). Показатели безопасности у этих пациентов в возрасте до 18 оказались аналогичны показателям безопасности, наблюдавшимся у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики по 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль аналогичен показателям пациентов в возрасте ≥ 18 лет. В исследовании (03579) с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, которые принимали посаконазол в форме оральной суспензии в дозе до 18 мг/кг в сутки, разделённой на 3 приёма, показатели примерно в 50 % соответствовали предварительно определённым концентрациям (на 7 день приёма средние равновесные концентрации посаконазола находились в пределах 500 нг/мл – 2500 мкг/мл). Оценка электрокардиограммы (ЭКГ). Многочисленные контрольные ЭКГ, записанные в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет до начала и во время приёма посаконазола (400 мг 2 раза в сутки с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений средних значений интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Абсорбция. Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (t max) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика посаконазола линейна после приёма однократной и многократных доз до 800 мг при условии приёма с пищей с высоким содержанием жиров. Дальнейшего увеличения концентрации не наблюдалось, когда пациенты и здоровые добровольцы получали дозы свыше 800 мг в сутки. При приёме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали препарат натощак, разделяя суточную дозу (800 мг) на 4 приёма по 200 мг, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приёме по 400 мг 2 раз в сутки. Влияние пищи на абсорбцию при приёме препарата внутрь у здоровых добровольцев. Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз в сутки) принимали во время и сразу после приёма пищи с высоким содержанием жиров (~ 50 грамм жира), по сравнению с приёмом препарата натощак, причём C max и AUC возрастали приблизительно на 330 % и 360 % соответственно. Показатель AUC посаконазола возрастал в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~ 50 грамм жира), и приблизительно в 2,6 раза, когда препарат принимали во время приёма нежирной пищи или пищевых добавок (14 грамм жира), по сравнению с приёмом натощак. Распределение. Посаконазол медленно абсорбируется и медленно выводится при большом кажущемся объёме распределения (1774 литра) и сильной связи с белком (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови. Биотрансформация. Посаконазол не имеет каких-либо значимых циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP 450. Из циркулирующих метаболитов большинство являются глюкуронидными конъюгатами посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP 450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют приблизительно 17 % введённой меченой радиоизотопами дозы. Выведение. Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения (t ½) 35 часов (в диапазоне от 20 до 66 часов). После введения 14 C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причём основным компонентом было соединение в неизменённом виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путём выведения: с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизменённом виде). Равновесная концентрация была достигнута через 7–10 дней введения многократных доз. Фармакокинетика у особых категорий пациентов. Дети (< 18 лет). При применении 800 мг в сутки посаконазола в несколько приёмов для лечения инвазивных грибковых инфекций средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8‑17 лет (776 нг/мл) были аналогичны концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). В ходе исследований по профилактике грибковых инфекций значения средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у детей (13–17 лет) были сопоставимы с Cav у взрослых (≥ 18 лет). В исследовании (03579) 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев - 17 лет, принимавших посаконазол в форме пероральной суспензии в дозе до 18 мг/кг в сутки, разделённой на 3 приёма, показатели примерно на 50 % соответствовали заранее определённым концентрациям (на 7 день приёма значения средней равновесной концентрации посаконазола находились в пределах 500‑2500 нг/мл). В целом концентрация посаконазола обычно выше у детей старшего возраста (в возрасте от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (в возрасте от 2 до < 7 лет). Пол. Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не отличается. Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). У пациентов пожилого возраста отмечено увеличение C max (26 %) и AUC (29 %) (24 пациентов в возрасте ≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами (24 пациентов в возрасте 18 – 45 лет). Однако в ходе клинических исследований эффективности показатели безопасности посаконазола у пациентов молодого и пожилого возраста были схожими. Раса. Наблюдалось небольшое снижение (на 16 %) AUC и C max посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако показатели безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были схожими. Масса тела. Фармакокинетическое моделирование с применением пероральной таблетированной формы выпуска даёт основания полагать, что у пациентов с массой тела свыше 120 кг экспозиция посаконазола может быть ниже. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг активизации грибковых инфекций у пациентов с массой тела свыше 120 кг. Пациенты с низкой массой тела (˂ 60 кг) с большей вероятностью будут иметь более высокие концентрации посаконазола в плазме, поэтому за их состоянием следует внимательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций. Нарушение функции почек. После однократного приёма не было отмечено влияния нарушений функции почек лёгкой и средней степени (n = 18, Cl cr ≥ 20 мл/мин/1,73 м 2) на фармакокинетику посаконазола, поэтому нет необходимости в коррекции дозы. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (n = 6, Cl cr < 20 мл/мин/1,73 м 2) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации (КВ) > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функции почек (КВ < 40 %). Однако, поскольку незначительное количество посаконазола выводится почками, влияния тяжёлых нарушений функции почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается, и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не удаляется при гемодиализе. Печеночная недостаточность. После применения однократной дозы 400 мг посаконазола у пациентов с лёгкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) или тяжёлой (класс С по Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы без нарушений функции печени. Концентрация несвязанного вещества не определялась, и нельзя исключить вероятности более значительного роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний t ½ удлинился примерно с 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности повышения концентрации в плазме крови. Клинические характеристики.

Лекарственное средство назначают для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых: − инвазивного аспергиллёза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств; − фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B и у пациентов с непереносимостью амфотерицина B; − хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу и у пациентов с непереносимостью итраконазола; − кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу и у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств; − орофарингеального кандидоза: как терапия первой линии для пациентов со сниженным иммунитетом при возможной низкой эффективности препаратов местного действия. Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после не менее чем 7 дней предшествующего применения эффективной противогрибковой терапии. Лекарственное средство назначают для профилактики инвазивных грибковых инфекций у таких пациентов: − пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций (ИГИ); − реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития ИГИ. Лекарственное средство назначают для профилактики ИГИ, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей в возрасте от 13 лет, которые имеют повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Повышенная чувствительность к посаконазолу или к любому другому компоненту препарата, указанному в разделе «Состав». Одновременное применение с: - субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко – развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - алкалоидами спорыньи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса пациентам с хроническим лимфолейкозом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику посаконазола. Посаконазол метаболизируется путём глюкуронирования УДФ (уридиндифосфат) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, антиконвульсанты) этого метаболического пути могут повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал C max и AUC посаконазола на 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или схожих индукторов (например, рифампицина), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. Efavirenz (400 мг 1 раз в сутки) снижал C max и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и efavirenz, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. Фозампренавир. Сочетание фозампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный приём необходим, рекомендуется тщательный контроль на предмет возможной активизации грибковой инфекции. Повторные приёмы доз фозампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижают C max и AUC посаконазола (200 мг 1 раз в сутки на 1-й день, 200 мг 2 раза в сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровень фозампренавира в плазме крови, когда фозампренавир принимают вместе с ритонавиром, неизвестно. Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал C max и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или схожих индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. Антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды. Циметидин (400 мг 2 раза в сутки) снижал концентрацию посаконазола в плазме крови (C max и AUC посаконазола 200 мг в сутки) на 39 % вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счёт снижения выделения продуктов желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и циметидина. Приём 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в сутки) уменьшает средние значения C max и AUC на 46 % и 32 % соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приёма посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать. Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приёме с пищей. Алкоголь. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет. Растительные лекарственные средства. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет. Курение. Данных о взаимодействии с посаконазолом нет. Влияние посаконазола на другие лекарственные средства. Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4. Одновременный приём посаконазола и субстратов CYP3A4 может привести к значительному увеличению воздействия субстратов CYP3A4, о чём свидетельствует влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанное далее. Рекомендуется быть осторожными при одновременном приёме посаконазола и субстратов CYP3A4, которые вводят внутривенно. Также, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применяют одновременно с пероральными субстратами CYP3A4, повышение концентрации в плазме крови которых может быть связано с неприемлемыми побочными реакциями, следует внимательно следить за концентрацией в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или побочными реакциями и при необходимости корректировать дозу. Несколько исследований взаимодействия проводились с участием здоровых добровольцев, у которых отмечался более высокий уровень посаконазола по сравнению с больными, принимавшими такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 у больных может быть несколько меньшим, чем то, что наблюдалось у здоровых добровольцев. Также ожидается, что оно может быть различным у пациентов, принимающих различные дозы посаконазола. Влияние одновременного приёма посаконазола на уровень в плазме крови субстратов CYP3A4 также может быть различным в разное время у одного пациента, если только посаконазол не принимают в строго стандартизированной форме с пищей, поскольку пища влияет на всасывание посаконазола. Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин (субстраты CYP3A4). Одновременный приём посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан. Одновременный приём может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведёт к удлинению интервала QT, а в отдельных случаях – к желудочковой тахикардии torsades de pointes. Алкалоиды спорыньи. Посаконазол может повышать концентрацию алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Посаконазол может значительно повышать уровень в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Применение этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить во время терапии посаконазолом, поскольку их повышенный уровень может привести к рабдомиолизу. Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами для изофермента CYP3A4. Совместное введение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьёзных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению признаков нейротоксичности и развитию других серьёзных побочных реакций. Поэтому пациентам, применяющим алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Особенности применения»). Рифабутин. Посаконазол повышал C max и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина, если только преимущество от их применения не превышает риск для пациента. При одновременном применении этих лекарственных средств рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных реакций, связанных с повышением концентрации рифабутина (например, увеита). Сиролимус. У здоровых взрослых добровольцев применение пероральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышало C max и AUC сиролимуса (однократная доза – 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Эффект взаимодействия посаконазола и сиролимуса у пациентов неизвестен, но, как ожидается, он варьирует вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный приём посаконазола и сиролимуса не рекомендуется и его следует избегать. Если одновременного приёма нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а впоследствии необходим частый контроль остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрацию сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приёма и после окончания лечения посаконазолом, причём дозу сиролимуса нужно соответствующим образом скорректировать. Соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса меняется при одновременном приёме с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическому уровню. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и внимательно следить за клиническими симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей. Циклоспорин. У пациентов, перенёсших пересадку сердца и применявших стабильную дозу циклоспорина, применение суспензии посаконазола перорально в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышало концентрацию циклоспорина в крови, что потребовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности взаимодействия были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызывавшие серьёзные побочные реакции, включая нефротоксичность; также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, уже получающими циклоспорин, дозу последнего следует уменьшить (например, до ¾ фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина. Такролимус. Посаконазол повышал C max и AUC такролимуса (однократная доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В процессе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, уже получающим такролимус, дозу последнего необходимо снизить (например, до 1/3 фактической дозы). В течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса. Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение посаконазола (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало C max и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. В меньшей степени применение посаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало C max и AUC атазанавира при одновременном применении с ритонавиром в форсированном режиме (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон от 0,9 до 4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровня билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты – субстраты изофермента CYP3A4 вместе с посаконазолом, для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций. Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. Во время исследования с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) увеличивал AUC мидазолама, введённого внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. Во время другого исследования с участием здоровых добровольцев повторные приёмы внутрь доз посаконазола (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали C max и AUC мидазолама, введённого внутривенно (0,4 мг, однократная доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней увеличивал C max и AUC мидазолама, введённого внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали C max и AUC мидазолама, принятого внутрь (2 мг однократная доза внутрь), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый внутрь (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный t 1/2 мидазолама примерно с 3 – 4 часов до 8 ‑ 10 часов при одновременном приёме. В связи с риском длительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4, например мидазолама, триазолама, алпразолама, при одновременном применении с посаконазолом. Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется мониторинг побочных и/или токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов, и при необходимости – коррекция их дозы. Дигоксин. Применение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина в крови. Поэтому посаконазол также может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем при совместном применении с посаконазолом и после окончания лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови. Сульфонилмочевина. У некоторых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и посаконазол. Третиноин. (транс-ретиноевая кислота или ATRA) Поскольку ATRA метаболизируется печёночными ферментами CYP 450, особенно CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, который является мощным ингибитором CYP3A4, может привести к увеличению воздействия третиноина, что приводит к повышению токсичности (например, гиперкальциемии). Необходимо контролировать уровень кальция в сыворотке крови и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина во время лечения посаконазолом и в течение последующих дней после лечения. Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов, по сравнению с применением венетоклакса 400 мг в качестве монотерапии, увеличило C max венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). См. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс. Установлено взаимодействие между посаконазолом и флуклоксациллином.

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями, но следует быть осторожными при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам. Возможно возникновение реакции фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). Гепатотоксичность. В процессе клинических исследований наблюдались нечастые реакции со стороны печени (например, слабое или умеренное повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, содержания общего билирубина в сыворотке крови и/или клинически выраженный гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было, как правило, обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии, и только в единичных случаях потребовалось прекращение лечения. Очень редко сообщалось о тяжелых нарушениях со стороны печени (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазола. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с печеночной недостаточностью ввиду ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровень посаконазола в плазме крови может быть выше. Мониторинг функций печени. Уровень функциональных проб печени следует оценивать в начале и во время курса терапии посаконазолом. Пациенты, у которых выявляют отклонения функциональных печеночных проб во время лечения Посаконазолом-Виста, нуждаются в наблюдении для предотвращения развития более тяжелого поражения печени. Ведение пациента должно включать оценку функций печени (в том числе функциональных печеночных проб и уровня билирубина). Решение о прекращении применения лекарственного средства Посаконазол-Виста следует принимать тогда, когда клинические симптомы свидетельствуют о развитии заболевания печени. Удлинение интервала QT. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Анализ большого количества ЭКГ у здоровых добровольцев не выявил удлинения интервала QT. Однако не следует применять посаконазол совместно с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT и/или являющимися субстратами CYP3A4. Необходимо быть осторожными при применении лекарственного средства Посаконазол-Виста пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма: – при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT; – при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью; – при синусовой брадикардии; – при диагностированной симптоматической аритмии; – при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QT (кроме указанных в разделе «Противопоказания»). Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом. Взаимодействие лекарственных средств. Посаконазол является ингибитором CYP3A4, поэтому его следует применять только при особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Нарушения функций пищеварительного тракта. Существует немного данных о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями функций пищеварительного тракта (такими как тяжелая диарея). За пациентами с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать на предмет возможной активизации грибковой инфекции. Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренц и циметидин. Концентрация посаконазола может значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать их одновременного применения с посаконазолом, если польза для пациента не превышает риск. Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. Учитывая риск длительного седативного эффекта и возможной респираторной депрессии, применение посаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (например, с мидазоламом, триазоламом, альпразоламом), следует рассматривать только в случае необходимости. Необходимо корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. Токсичность винкристина. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе судорог, периферической нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Поэтому, если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в т. ч. винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Токсичность венетоклакса. Одновременное применение венетоклакса (субстрат CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая посаконазол, может увеличивать токсичность венетоклакса, в том числе риск возникновения синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для получения подробной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства венетоклакс. Важная информация о вспомогательных веществах. Данное лекарственное средство содержит приблизительно 2,1 г глюкозы на 5 мл суспензии. Пациенты с синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять это лекарственное средство. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Может быть вредным для зубов. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Недостаточно информации о применении посаконазола беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные контрацептивные средства во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, если польза для беременной не превышает риска для плода. Период грудного вскармливания. Посаконазол экскретируется в молоко лактирующих крыс. Экскреция посаконазола в грудное молоко человека не изучалась. С началом лечения посаконазолом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. Клинического опыта изучения влияния посаконазола на фертильность человека нет.

Следует соблюдать осторожность, поскольку сообщалось о некоторых побочных реакциях (например, головокружение, сонливость и т. п.), которые потенциально могут влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Применять взрослым и детям старше 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть. Таблица 5 Рекомендуемые дозы согласно показаниям Показания Доза и продолжительность лечения Резистентные инвазивные грибковые инфекции/пациенты с непереносимостью других лекарственных средств (или непереносимостью терапии первой линии) 200 мг (5 мл) 4 раза в сутки. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза в сутки во время еды или приёма жидких нутрицевтиков либо непосредственно после этого. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение. Орофарингеальный кандидоз Нагрузочная доза 200 мг (5 мл) 1 раз в сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в сутки в течение 13 дней. Лекарственное средство следует принимать во время или непосредственно после еды или приёма жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Профилактика инвазивных грибковых инфекций 200 мг (5 мл) 3 раза в сутки. Лекарственное средство следует принимать во время или непосредственно после еды или приёма жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Продолжительность терапии определяют с учётом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение Посаконазолом-Виста следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм 3. Особые группы пациентов. Применение при нарушениях функции почек. Нарушения функции почек не приводят к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Применение при нарушениях функции печени. Имеется небольшое количество данных о влиянии печёночной недостаточности (включая хроническую печёночную недостаточность класса С по Чайлд-Пью) на фармакокинетику посаконазола, которые демонстрируют повышение его содержания в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, но не дают оснований считать необходимой коррекцию дозы (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Симптомы. Во время клинических исследований у пациентов, получавших дозы посаконазола до 1600 мг в сутки, не было выявлено побочных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего лекарственное средство по 1200 мг 2 раз в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у этого пациента не наблюдалось.

Лечение. Посаконазол не выводится при гемодиализе. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке посаконазола. Терапия симптоматическая и поддерживающая.

Короткое описание профиля безопасности. Безопасность посаконазола оценивалась с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в процессе клинических исследований и по опыту пострегистрационного применения. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина. Перечень побочных реакций представлен в таблице 6. Побочные реакции распределены по частоте проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (от > 1/100 до < 1/10); нечасто (от > 1/1000 до < 1/100); редко (от > 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 6. Побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в период пострегистрационного применения, распределенные по классам систем органов и частоте проявлений* Системы органов Побочные реакции и их частота † Со стороны крови и лимфатической системы Часто: нейтропения. Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезенки. Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагия. Со стороны иммунной системы Нечасто: аллергические реакции. Редко: реакции гиперчувствительности. Со стороны эндокринной системы Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина. Частота неизвестна: псевдоальдостеронизм. Со стороны обмена веществ, метаболизма Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия. Нечасто: гипергликемия, гипогликемия. Со стороны психики Нечасто: патологические сны, спутанность сознания, нарушения сна. Редко: психические расстройства, депрессия. Со стороны нервной системы Часто: парестезия, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия. Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница. Редко: нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания. Со стороны органов зрения Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения. Редко: диплопия, скотома. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата Редко: нарушения слуха. Со стороны сердечно-сосудистой системы Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: синдром удлинения интервала QT, изменения ЭКГ, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия, артериальная гипотензия, васкулит. Редко: желудочковая тахикардия torsade de pointes, желудочковая тахикардия, дыхательно-сердечная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапная смерть, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен. Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипноэ. Редко: легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит. Со стороны пищеварительного тракта Очень часто: тошнота. Часто: рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт. Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отек рта. Редко: желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость. Со стороны печени и желчевыводящих путей* Часто: повышение уровня функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы). Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушения функций печени. Редко: печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: высыпания, зуд. Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии. Редко: синдром Стивенса-Джонсона, везикулярные высыпания. Неизвестно: реакция фоточувствительности. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Нечасто: боль в спине, боль в конечностях, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях. Со стороны почек и мочевыводящей системы Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови. Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит. Со стороны репродуктивной системы Нечасто: нарушения менструального цикла. Редко: боль в молочных железах. Общие расстройства и реакции в месте введения Часто: повышение температуры тела (лихорадка), слабость, утомляемость. Нечасто: отек, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки. Редко: отек языка и лица. Лабораторные показатели: Нечасто: изменённые уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, отклонения от нормы показателей рентгенографии грудной клетки. † Основано на побочных реакциях, наблюдавшихся при применении суспензии для приема внутрь. * Во время пострегистрационного наблюдения поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом. Описание отдельных побочных реакций Расстройства со стороны гепатобилиарной системы. Во время пострегистрационного наблюдения за применением посаконазола в форме оральной суспензии поступило сообщение о тяжелом поражении печени с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о предполагаемых побочных реакциях Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 лет. После первого вскрытия флакона – 28 дней.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 105 мл суспензии во флаконе вместимостью 125 мл; по 1 флакону с мерной ложечкой в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод, так как вы не привели текст инструкции, а только фразу «За рецептом». Пришлите, пожалуйста, нужный фрагмент на украинском языке, и я переведу его на русский, сохранив все плейсхолдеры в точности как в оригинале.

Дева Холдинг А.Ш.

Черкезкой Органайз Санайи Бёлгесе, Караагач Мах. Ататюрк Кад. № 32, Капаклы / Текирдаг, TR-59510, Турция.