Посаконазол-Тева 40 мг/мл, суспензия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Посаконазол-Тева (Posaconazole-Teva)

действующее вещество: позаконазол; 1 мл суспензии оральной содержит позаконазола 40 мг; вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия дигидроцитрат безводный; натрия бензоат (E 211); натрия лаурилсульфат; эмульсия симетикона 30 %: симетикон, метилцеллюлоза, кислота сорбиновая, вода; ксантановая камедь; глицерин; раствор глюкозы; титана диоксид (E 171); ароматизатор вишневый PHL 142-355; вода очищенная.

Оральная суспензия. Основные физико-химические свойства: оральная суспензия от белого до желтоватого цвета с запахом вишни во флаконах из стекла янтарного цвета.

Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола. Код ATX J02A C04.

Механизм действия. Posaconazole – мощный ингибитор фермента ланостерол 14α-деметилазы (CYP51), катализирующего важный этап биосинтеза эргостерола. Микробиология. Установлено, что посаконазол in vitro активен в отношении следующих микроорганизмов: грибы рода Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), грибы рода Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а также в отношении Fusarium, Rhizomucor, Mucor и Rhizopus. Микробиологические данные свидетельствуют, что посаконазол активен в отношении Rhizomucor, Mucor и Rhizopus, однако на данный момент клинические данные очень ограничены и не позволяют оценить эффективность посаконазола против этих возбудителей. Резистентность. Были выявлены клинические изоляты со сниженной чувствительностью к посаконазолу. Основным механизмом резистентности является появление замещения в белке-мишени CYP51. Граничные эпидемиологические показатели (ECOFF) для видов Aspergillus. Показатели эпидемиологической границы для посаконазола, которые различают популяцию дикого типа от изолятов с приобретенной резистентностью по методике Европейского комитета по тестированию антимикробной чувствительности (EUCAST). Граничные эпидемиологические показатели (ECOFF) по методике EUCAST: Aspergillus flavus – 0,5 мг/л; Aspergillus fumigatus – 0,25 мг/л; Aspergillus nidulans – 0,5 мг/л; Aspergillus niger – 0,5 мг/л; Aspergillus terreus – 0,25 мг/л. В настоящее время недостаточно данных, чтобы установить клинические граничные значения для видов Aspergillus. Показатели эпидемиологической границы не следует отождествлять с клиническими граничными значениями. Граничные значения (контрольные точки). Граничные значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) по данным EUCAST для посаконазола [чувствителен (S); резистентен (R)]: Candida albicans: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; Candida tropicalis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л; Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 мг/л, R > 0,06 мг/л. В настоящее время недостаточно данных, чтобы установить клинические граничные значения для других видов Candida. Комбинация с другими противогрибковыми средствами. Комбинированная противогрибковая терапия не приводит к снижению эффективности посаконазола или других препаратов, однако на данный момент нет клинических доказательств того, что комбинированная терапия обеспечивает аддитивный эффект. Соотношение фармакокинетики и фармакодинамики. Наблюдалась корреляция между общей площадью под фармакокинетической кривой лекарственного средства, деленной на MIC (AUC/MIC), и клиническим результатом. Граничное соотношение AUC/MIC для пациентов, инфицированных Aspergillus, составляло ~200. Особенно важно убедиться в достижении максимальной концентрации лекарственного средства в плазме крови пациентов, инфицированных Aspergillus. Клинический опыт. Инвазивный аспергиллез. В рамках несравнительного исследования спасательной терапии оценивали применение посаконазола, оральной суспензии, в дозе 800 мг/сутки в несколько приемов для лечения пациентов с инвазивным аспергиллезом, устойчивым к амфотерицину B (включая липосомальные формы) или итраконазолу, либо пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств. Клинические результаты сравнивались с данными внешней контрольной группы, собранными в ретроспективном обзоре медицинской документации. Во внешнюю контрольную группу вошли 86 пациентов, которые получали имеющуюся терапию (как описано выше) преимущественно в то же время и в тех же учреждениях, что и пациенты, которых лечили посаконазолом. Большинство случаев аспергиллеза были признаны устойчивыми к предыдущей терапии как в группе, получавшей посаконазол (88 %), так и во внешней контрольной группе (79 %). Данные таблицы 1 свидетельствуют, что эффективный ответ (полное или частичное выздоровление) в конце лечения был достигнут у 42 % пациентов, получавших посаконазол, по сравнению с 26 % пациентов из внешней контрольной группы. Однако это исследование не было проспективным рандомизированным контролируемым, поэтому все сравнения с внешней контрольной группой следует рассматривать с осторожностью. Таблица 1 Общая эффективность посаконазола, оральной суспензии, в конце лечения инвазивного аспергиллеза по сравнению с внешней контрольной группой Посаконазол, суспензия оральная Внешняя контрольная группа Общая эффективность терапии (микологически подтвержденной) 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Успех по видам Aspergillus spp. 1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) 1 Включает другие, менее распространенные или неизвестные виды. Fusarium spp. 11 из 24 пациентов, у которых был подтвержден или заподозрен фузариоз, успешно прошли лечение посаконазолом, оральной суспензией, в дозе 800 мг/сутки в несколько приемов в среднем в течение 124 дней, максимально – 212 дней. Среди 18 пациентов, которые имели непереносимость амфотерицина B или итраконазола, либо инфекцию, устойчивую к лечению амфотерицином B или итраконазолом, 7 пациентов были отнесены к категории пациентов с терапевтическим эффектом. Хромобластомикоз/мицетома. 9 из 11 пациентов успешно прошли лечение посаконазолом в дозе 800 мг/сутки в несколько приемов в среднем в течение 268 дней, максимально – 377 дней. 5 из этих пациентов имели хромобластомикоз, вызванный Fonsecaea pedrosoi, а 4 – мицетому, в основном вызванную грибами рода Madurella. Кокцидиоидомикоз. 11 из 16 пациентов успешно прошли лечение (полное или частичное исчезновение к концу лечения признаков и симптомов, имевшихся на исходном этапе) посаконазолом, оральной суспензией, в дозе 800 мг/сутки в несколько приемов в течение в среднем 296 дней и максимально до 460 дней. Лечение чувствительного к азолам орофарингеального кандидоза. Было проведено рандомизированное абсолютно слепое контролируемое исследование с участием инфицированных ВИЧ пациентов с чувствительным к азолам орофарингеальным кандидозом (у большинства этих пациентов на исходном этапе был выделен C. albicans). Основной переменной эффективности был показатель клинической эффективности (излечение или улучшение) после 14 дней лечения. Пациентов лечили посаконазолом или флуконазолом, оральной суспензией (и посаконазол, и флуконазол давали по следующей схеме: 100 мг 2 раза/сутки – 1 день, затем – по 100 мг 1 раз/сутки в течение 13 дней). Показатели клинического ответа из описанного выше исследования приведены в таблице 2. Было показано, что посаконазол не уступает флуконазолу по показателям клинической эффективности на 14 день, а также через 4 недель после окончания лечения. Таблица 2 Показатели клинической эффективности* при орофарингеальном кандидозе Конечная точка Посаконазол Флуконазол Показатель клинической эффективности на 14 день 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Показатель клинической эффективности через 4 недель после окончания лечения 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) *Показатель клинической эффективности – это количество случаев, определенных как таковые, где был клинический ответ (выздоровление или улучшение), деленное на общее количество случаев, которые могут быть включены в анализ. Профилактика инвазивных грибковых инфекций (ИГИ) (исследования 316 и 1899). Два рандомизированных контролируемых исследования по профилактике ИГИ были проведены с участием пациентов с высоким риском развития ИГИ. Исследование 316 было рандомизированным двойным слепым исследованием посаконазола в форме оральной суспензии (200 мг 3 раза/сутки) по сравнению с флуконазолом в капсулах (400 мг 1 раз/сутки) с участием реципиентов после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток, у которых была реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Первичной конечной точкой эффективности (КТЭ) было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 16 недель после рандомизации по определению независимой слепой внешней группы экспертов. Важной вторичной КТЭ было количество доказанных/возможных случаев ИГИ в течение периода лечения (с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней). На начало исследования у большинства (377/600, [63 %]) пациентов РТПХ была в острой фазе II или III степени тяжести или имела хронический экстенсивный характер (195/600, [32,5 %]). В среднем продолжительность лечения составила 80 дней для посаконазола и 77 дней для флуконазола. Исследование 1899 было рандомизированным слепым исследованием оральной суспензии посаконазола (200 мг 3 раза/сутки) по сравнению с суспензией флуконазола (400 мг 1 раз/сутки) или оральным раствором итраконазола (200 мг 2 раза/сутки) при лечении пациентов с нейтропенией, которые получали химиотерапию цитотоксическими препаратами по поводу острого миелолейкоза или миелодиспластического синдрома. Первичной КТЭ было количество доказанных/возможных случаев ИГИ по определению независимой слепой внешней группы экспертов в течение периода лечения. Важной вторичной КТЭ было количество доказанных/возможных случаев ИГИ через 100 дней после рандомизации. Впервые диагностированный острый миелолейкоз был наиболее распространенным первопричинным заболеванием (435/602, [72 %]). В среднем продолжительность лечения составила 29 дней для посаконазола и 25 дней для флуконазола/итраконазола. В обоих исследованиях по профилактике ИГИ аспергиллез был наиболее частой прорывной инфекцией (см. таблицы 3 и 4 с результатами обоих исследований). У пациентов, принимавших посаконазол, было меньше проявлений инфицирования Aspergillus по сравнению с контрольной группой пациентов. Таблица 3 Результаты клинических исследований профилактики инвазивных грибковых инфекций Исследование Посаконазол, суспензия оральная Контрольная группа a р-величина Доля (%) пациентов с доказанной/возможной ИГИ Период лечения b 1899 d 7/304 (2) 25/298 (8) 0,0009 316 e 7/291 (2) 22/288 (8) 0,0038 Установленный период c 1899 d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316 d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол. a FLU/ITZ (1899); FLU (316). b Для исследования 1899 это был период от рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней. c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа. d Все рандомизированные. e Все получили лечение. Таблица 4 Результаты клинических исследований профилактики ИГИ Исследование Посаконазол, суспензия оральная Контрольная группа a Доля (%) пациентов с доказанным/возможным аспергиллезом Период лечения b 1899 d 2/304 (1) 20/298 (7) 316 e 3/291 (1) 17/288 (6) Установленный период c 1899 d 4/304 (1) 26/298 (9) 316 d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU – флуконазол; ITZ – итраконазол; POS – посаконазол. a FLU/ITZ (1899); FLU (316). b Для исследования 1899 это был период от рандомизации до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней; для исследования 316 это был период с приема первой дозы до приема последней дозы исследуемого лекарственного средства плюс 7 дней. c Для исследования 1899 это был период 100 дней после рандомизации; для исследования 316 это был период 111 дней после исходного этапа. d Все рандомизированные. e Все получили лечение. В ходе исследования 1899 наблюдалось значительное снижение летальности от всех причин в пользу посаконазола (POS 49/304 [16 %] против FLU/ITZ 67/298 [22 %], p=0,048). По оценке выживаемости по методу Каплана – Мейера, вероятность дожития до 100 дня после рандомизации была значительно выше у пациентов, получавших посаконазол. Такое преимущество в выживаемости было показано при анализе всех причин летального исхода (p=0,0354), а также летального исхода, связанного с ИГИ (p=0,0209). В исследовании 316 общая летальность была аналогичной (POS – 25 %; FLU – 28 %). Однако доля летальных исходов, связанных с ИГИ, была значительно ниже в POS-группе (4/301) по сравнению с FLU-группой (12/299, p=0,0413).

В ходе исследования (0041) ИГИ 16 пациентов в возрасте 8–17 лет получали 800 мг/сутки оральной суспензии посаконазола. Основываясь на имеющихся данных об этих 16 пациентах, можно сказать, что профиль безопасности был сходен с профилем безопасности для пациентов в возрасте ≥ 18 лет. 12 пациентов в возрасте 13–17 лет получали дозу посаконазола 600 мг/сутки для профилактики ИГИ (исследования 316 и 1899). Профиль безопасности у этих пациентов в возрасте < 18 лет оказался сходным с профилем безопасности, наблюдавшимся у взрослых. Основываясь на данных фармакокинетики о 10 из этих пациентов, можно сказать, что фармакокинетический профиль был сходен с показателями пациентов в возрасте ≥ 18 лет. В исследовании (03579) с участием 136 детей с нейтропенией в возрасте от 11 месяцев до 17 лет, которые принимали оральную суспензию посаконазола в дозе до 18 мг/кг/сутки, распределённой на 3 приёма, показатели приблизительно в 50 % случаев соответствовали предварительно определённым концентрациям (на 7 день приёма значения средней равновесной концентрации посаконазола находились в пределах 500–2500 нг/мл). Оценка электрокардиограммы (ЭКГ). Многочисленные контрольные ЭКГ, записывавшиеся в течение 12 часов, получены от 173 здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте 18–85 лет до начала и во время приёма посаконазола (400 мг 2 раз/сутки с пищей с высоким содержанием жиров). Не наблюдалось никаких клинически значимых изменений среднего скорректированного (методом Фридериции) интервала QT по сравнению с исходным уровнем.

Абсорбция. Средняя продолжительность абсорбции посаконазола (t max) составляет 3 часа (после еды). Фармакокинетика посаконазола является линейной после приёма однократной и многократных доз до 800 мг при условии приёма с пищей с высоким содержанием жиров. Увеличения экспозиции при применении дозы более чем 800 мг/сутки у пациентов и у здоровых добровольцев не наблюдалось. При приёме натощак AUC увеличивалась менее чем пропорционально дозе, если доза была выше 200 мг. Когда здоровые добровольцы принимали препарат натощак, разделяя общую суточную дозу (800 мг) на 4 дозы по 200 мг, концентрация посаконазола увеличилась в 2,6 раза по сравнению с таковой при приёме по 400 мг дважды в сутки. Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приёме лекарственного средства здоровыми добровольцами. Абсорбция посаконазола значительно увеличивалась, когда посаконазол 400 мг (1 раз/сутки) принимали во время и непосредственно после приёма пищи с высоким содержанием жиров (~50 г жира), по сравнению с приёмом препарата до еды, причём C max и AUC возрастали приблизительно на 330 % и 360 % соответственно. AUC посаконазола возрастала в 4 раза, когда препарат принимали с пищей с высоким содержанием жира (~50 г жира), и приблизительно в 2,6 раза, когда принимали во время приёма нежирной пищи или пищевых добавок (14 г жира), по сравнению с приёмом натощак. Распределение. Посаконазол медленно абсорбируется и выводится при большом кажущемся объёме распределения (1774 литра) и имеет высокую степень связывания с белками крови (> 98 %), преимущественно с альбумином сыворотки крови. Биотрансформация. Посаконазол не имеет каких-либо серьёзных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрации изменяют ингибиторы фермента CYP450. Из циркулирующих метаболитов большинство являются глюкуронидными конъюгатами посаконазола с небольшим количеством продуктов окислительного метаболизма (опосредованного CYP450). Метаболиты, выделенные с мочой и фекалиями, составляют около 17 % введённой меченой радиоизотопами дозы. Выведение. Посаконазол медленно выводится, имея средний период полувыведения 35 часов (в диапазоне 20–66 ч). После введения 14 C-посаконазола радиоактивность была обнаружена преимущественно в фекалиях (77 % меченой радиоизотопами дозы), причём основным компонентом было соединение в неизменённом виде (66 % меченой радиоизотопами дозы). Почечный клиренс является второстепенным путём выведения, с мочой было выведено 14 % меченой радиоизотопами дозы (< 0,2 % меченой радиоизотопами дозы составляло соединение в неизменённом виде). Равновесная концентрация была достигнута через 7–10 дней введения многократных доз. Фармакокинетика у особых категорий пациентов. Дети (< 18 лет). После применения 800 мг/сутки посаконазола в несколько приёмов для лечения ИГИ средние остаточные концентрации в плазме крови у 12 пациентов в возрасте 8–17 лет (776 нг/мл) соответствовали концентрациям у 194 пациентов в возрасте 18–64 лет (817 нг/мл). Аналогичным образом, в ходе исследований по профилактике грибковых инфекций (ГИ) значения средней равновесной концентрации посаконазола (Cav) у 10 детей (13–17 лет) были сопоставимы с Cav взрослых (≥ 18 лет). В исследовании с участием 136 пациентов с нейтропенией в возрасте 11 месяцев – 17 лет, принимавших пероральную суспензию посаконазола в дозе до 18 мг/кг/сутки, разделённой на 3 приёма, показатели примерно в 50 % соответствовали предварительно определённым концентрациям (на 7 день приёма значения средней равновесной концентрации посаконазола находились в пределах 500–2500 нг/мл). В целом концентрации посаконазола, как правило, выше у детей старшего возраста (от 7 до < 18 лет), чем у детей младшего возраста (от 2 до < 7 лет). Пол. Фармакокинетика посаконазола у мужчин и женщин не различается. У пациентов пожилого возраста (24 пациентов в возрасте ≥ 65 лет) наблюдалось увеличение C max (26 %) и AUC (29 %) по сравнению с лицами более молодого возраста (24 пациентов в возрасте 18–45 лет). Однако в ходе клинических исследований эффективности профили безопасности посаконазола у пациентов младшего и старшего возраста были сходными. Расовая принадлежность. Наблюдалось небольшое снижение (16 %) AUC и C max посаконазола у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Однако профили безопасности посаконазола у пациентов негроидной и европеоидной рас были сходными. Масса тела. Фармакокинетическое моделирование с применением лекарственного средства в таблетках свидетельствует, что у пациентов с массой тела > 120 кг может наблюдаться более низкий уровень посаконазола. Поэтому рекомендуется тщательно контролировать возникновение прорывных ГИ у пациентов, имеющих массу тела > 120 кг. У пациентов с низкой массой тела (до 60 кг) высока вероятность повышения концентрации посаконазола в плазме крови, поэтому необходимо проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов для выявления побочных реакций. После однократного приёма посаконазола, суспензии для приёма внутрь, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (n=18, Cl Cr ≥ 20 мл/мин/1,73 м 2) не было установлено влияния на фармакокинетические параметры посаконазола, поэтому коррекция дозирования не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функций почек (n=6, Cl Сr < 20 мл/мин/1,73 м 2) показатель AUC посаконазола значительно варьировал (коэффициент вариации [КВ] > 96 %) по сравнению с другими группами пациентов с нарушениями функций почек (КВ < 40 %). Однако поскольку незначительное количество посаконазола выводится почками, влияния тяжёлых нарушений функций почек на фармакокинетику посаконазола не ожидается и коррекция дозы не требуется. Посаконазол не выводится путём гемодиализа. После однократной дозы 400 мг пероральной суспензии посаконазола у пациентов с легкой (класс А по Чайлду – Пью), умеренной (класс В по Чайлду – Пью) или тяжёлой (класс С по Чайлду – Пью) печёночной недостаточностью (6 пациентов в группе) среднее значение AUC было в 1,3–1,6 раза выше по сравнению с соответствующими показателями у пациентов контрольной группы без нарушений функций печени. Концентрации несвязанного вещества не определялись, и нельзя исключить вероятности большего роста концентрации несвязанного посаконазола, чем зарегистрированное 60 % увеличение общего AUC. Средний период полувыведения удлинился с приблизительно 27 часов до приблизительно 43 часов в соответствующих группах. Коррекция дозы для пациентов с печёночной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени не требуется, но следует соблюдать осторожность из-за возможности роста концентрации лекарственного средства в плазме крови. Клинические характеристики.

Лекарственное средство Посаконазол-Тева, суспензия для приема внутрь, назначать для лечения следующих грибковых инфекций у взрослых: − инвазивного аспергиллеза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или итраконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств; − фузариоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B или у пациентов с непереносимостью амфотерицина B; − хромобластомикоза и мицетомы у пациентов с резистентностью к итраконазолу или у пациентов с непереносимостью итраконазола; − кокцидиоидомикоза у пациентов с резистентностью к амфотерицину B, итраконазолу или флуконазолу, или у пациентов с непереносимостью этих лекарственных средств; − орофарингеального кандидоза: как терапия первой линии у пациентов с ослабленным иммунитетом, при возможной низкой эффективности препаратов местного действия. Резистентность определяется как прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения после применения эффективной противогрибковой терапии в течение не менее 7 дней. Лекарственное средство Посаконазол-Тева назначать для профилактики инвазивных грибковых инфекций у следующих пациентов: − пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при лечении острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома, что может привести к длительной нейтропении, и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций; − реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающие высокие дозы иммунодепрессантов для предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» и у которых высокий риск развития инвазивных грибковых инфекций. Препарат Посаконазол-Тева назначать для профилактики инвазивных грибковых инфекций, вызванных дрожжевыми или плесневыми грибами, у взрослых и детей от 13 лет, которые имеют повышенный риск развития таких инфекций (например, пациенты с длительной нейтропенией или реципиенты трансплантатов кроветворных стволовых клеток).

Повышенная чувствительность к посаконазолу или к любому другому компоненту лекарственного средства. Одновременное применение с субстратами CYP3A4 терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (поскольку повышенные плазменные концентрации этих лекарственных средств могут вызвать удлинение интервала QT и очень редко – развитие желудочковой тахикардии torsades de pointes); алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма); ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином. Одновременное применение в начале лечения и во время фазы титрования дозы венетоклакса пациентам с хроническим лимфолейкозом.

Влияние других лекарственных средств на посаконазол. Посаконазол метаболизируется путем глюкуронизации УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеина (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например рифампицин, рифабутин, противоэпилептические лекарственные средства и др.) этого метаболического пути могут соответственно повышать или снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Рифабутин (300 мг 1 раз/сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола до 57 % и 51 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и рифабутина или схожих индукторов (например рифампицина), за исключением случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента. Эфавиренз (400 мг 1 раз/сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 45 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и эфавиренза, за исключением случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента. Сочетание фосампренавира с посаконазолом может привести к снижению концентрации посаконазола в плазме крови. Если одновременный прием необходим, рекомендуется тщательный контроль в отношении возможной активизации ЖИ. Повторные приемы доз фосампренавира (700 мг 2 раза/сутки в течение 10 дней) снижают Cmax и AUC посаконазола (200 мг 1 раз/сутки в 1-й день, 200 мг 2 раза/сутки на 2-й день, далее по 400 мг 2 раза / сутки в течение 8 дней) на 21 % и 23 % соответственно. Влияние посаконазола на уровни фосампренавира, если фосампренавир принимать вместе с ритонавиром, неизвестно. Фенитоин (200 мг 1 раз/сутки) снижал Cmax и AUC посаконазола на 41 % и 50 % соответственно. Следует избегать одновременного применения посаконазола и фенитоина или схожих индукторов (например карбамазепина, фенобарбитала, примидона), за исключением случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента. Флуклоксациллин. Флуклоксациллин (индуктор CYP450) может снижать концентрацию посаконазола в плазме крови. Следует избегать одновременного применения посаконазола и флуклоксациллина, за исключением случаев, когда преимущество от их применения превышает риск для пациента (см. раздел «Особенности применения»). Антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы. Cmax и AUC посаконазола снижались на 39 % при его применении (200 мг в сутки) с циметидином (400 мг 2 раза/сутки) вследствие уменьшения абсорбции, возможно, за счет уменьшения выделения желудочной кислоты. Следует избегать одновременного применения посаконазола и антагонистов Н2-рецепторов. Прием 400 мг посаконазола с эзомепразолом (40 мг в сутки) уменьшает средние значения Cmax и AUC на 46 % и 32 % соответственно по сравнению с применением только 400 мг посаконазола. Одновременного приема посаконазола и ингибиторов протонной помпы следует по возможности избегать. Пища. Абсорбция посаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей. Данных о взаимодействии алкоголя, растительных лекарственных средств, курения с посаконазолом нет. Влияние посаконазола на другие лекарственные средства. Посаконазол является мощным ингибитором CYP3A4, его одновременный прием с субстратами CYP3A4 может привести к значительному увеличению их воздействия (о чем свидетельствует влияние на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, описанное далее). Рекомендуется осторожность при одновременном приеме посаконазола и субстратов CYP3A4, которые вводятся внутривенно, и, возможно, следует уменьшить дозу субстрата CYP3A4. Если посаконазол применять одновременно с субстратами CYP3A4, которые принимаются перорально и для которых увеличение концентраций в плазме крови может быть связано с неприемлемыми нежелательными реакциями, следует внимательно следить за концентрациями в плазме крови субстрата CYP3A4 и/или побочными реакциями и при необходимости корректировать дозу. В нескольких исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев отмечалось более высокое содержание посаконазола по сравнению с таковым у пациентов, принимающих такие же дозы. Влияние посаконазола на субстраты CYP3A4 может быть несколько меньшим у пациентов, чем у здоровых добровольцев, и может колебаться ввиду изменчивости экспозиции посаконазола у пациентов. Влияние одновременного приема посаконазола на уровни в плазме крови субстратов CYP3A4 также может быть различным у одного пациента, если только посаконазол не принимать в строго стандартизованной форме с пищей, поскольку пища значительно влияет на всасывание посаконазола. Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) или третиноин. Поскольку ATRA метаболизируется ферментами печени CYP450, в частности CYP3A4, одновременное применение с посаконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, может привести к увеличению экспозиции третиноина и повышению его токсичности (особенно гиперкальциемии). Следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и, при необходимости, рассмотреть возможность соответствующей коррекции дозы третиноина во время лечения посаконазолом и в течение следующих дней после лечения. Одновременный прием посаконазола и терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина противопоказан, поскольку может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что приведет к удлинению интервала QTc и в отдельных случаях – к желудочковой тахикардии torsades de pointes. Посаконазол может повышать концентрации алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин) в плазме крови, что может вызвать эрготизм. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и посаконазола противопоказано. Посаконазол может существенно повышать концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются с помощью CYP3A4. Необходимо прекратить лечение этими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы во время терапии посаконазолом, поскольку повышение их уровня ассоциировалось с рабдомиолизом. Большинство алкалоидов барвинка (например винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось развитием серьезных побочных реакций. Посаконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может привести к появлению нейротоксичности и развитию других серьезных побочных реакций. Поэтому пациентам, применяющим алкалоиды барвинка, в т.ч. винкристин, лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует альтернативных вариантов противогрибкового лечения. Посаконазол повышал Cmax и AUC рифабутина на 31 % и 72 % соответственно. Следует избегать их одновременного применения, за исключением случаев, когда польза превышает риск для пациента. При одновременном применении рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышением концентрации рифабутина (например увеита). У здоровых добровольцев применение оральной суспензии посаконазола (400 мг 2 раза/сутки в течение 16 дней) повышало Cmax и AUC сиролимуса (разовая доза – 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раза (диапазон от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Влияние посаконазола на сиролимус у пациентов неизвестно, но, как ожидается, оно варьируется вследствие изменения экспозиции посаконазола у пациентов. Одновременный прием посаконазола и сиролимуса не рекомендуется, и его следует по возможности избегать. Если одновременного приема нельзя избежать, рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в начале лечения посаконазолом, а в дальнейшем необходим частый мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в цельной крови. Концентрации сиролимуса следует измерять в начале, во время одновременного приема и после завершения лечения посаконазолом, причем дозу сиролимуса необходимо соответствующим образом корректировать. Следует учитывать, что соотношение между остаточной концентрацией и AUC сиролимуса изменяется во время одновременного приема с посаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, соответствующие обычным терапевтическим диапазонам, могут привести к субтерапевтическим уровням. Поэтому следует стремиться к остаточным концентрациям, достигающим верхних значений обычного терапевтического диапазона, и тщательно следить за клиническими признаками и симптомами, лабораторными параметрами и данными биопсии тканей. У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и получавших стабильную дозу циклоспорина, оральная суспензия посаконазола в дозе 200 мг 1 раз/сутки повышала концентрацию циклоспорина, что потребовало снижения дозы последнего. В клинических исследованиях эффективности были выявлены случаи повышения уровня циклоспорина, вызывавшие серьезные побочные реакции, включая нефротоксичность; также известен один летальный случай от лейкоэнцефалопатии. Перед началом применения посаконазола пациентами, которые уже получают циклоспорин, дозу последнего следует уменьшить (например до 3/4 текущей дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать уровни циклоспорина в крови, корректируя при необходимости дозу циклоспорина. Посаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (разовая доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 % соответственно. В ходе исследований клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, требовавшего госпитализации и/или прекращения применения посаконазола. Перед началом применения посаконазола пациентам, которые уже получают такролимус, дозу последнего необходимо уменьшить (например до 1/3 текущей дозы). Поэтому в течение лечения посаконазолом и после его завершения следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови, корректируя при необходимости дозу такролимуса. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами CYP3A4, существует вероятность того, что посаконазол будет повышать содержание этих антиретровирусных лекарственных средств в плазме крови. У здоровых добровольцев при применении посаконазола (400 мг 2 раза/сутки в течение 7 дней) и атазанавира (300 мг 1 раз/сутки в течение 7 дней) повышались Cmax и AUC атазанавира в среднем в 2,6 и 3,7 раза (диапазон от 1,2 до 26 раз) соответственно. При одновременном применении посаконазола (400 мг 2 раза/сутки в течение 7 дней) вместе с атазанавиром и ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 мг ритонавира 1 раз/сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев повышались Cmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и 2,5 раза (диапазон 0,9–4,1 раза) соответственно. Добавление посаконазола к терапии атазанавиром или атазанавиром и ритонавиром было связано с увеличением уровней билирубина в плазме крови. Рекомендуется наблюдать за пациентами, принимающими антиретровирусные препараты – субстраты CYP3A4, вместе с посаконазолом для своевременного выявления возможных побочных и/или токсических реакций. Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизирующиеся с помощью CYP3A4. В исследовании с участием здоровых добровольцев посаконазол (200 мг 1 раз/сутки в течение 10 дней) увеличивал воздействие (AUC) мидазолама, введенного внутривенно (0,05 мг/кг), на 83 %. В другом исследовании с участием здоровых добровольцев повторные приемы суспензии посаконазола (200 мг два раза в сутки в течение 7 дней) увеличивали Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно (0,4 мг разовая доза), в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно; посаконазол 400 мг два раза в сутки в течение 7 дней увеличивал Cmax и AUC мидазолама, введенного внутривенно, в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Обе дозы посаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, принятого перорально (2 мг разовая доза, принятая перорально), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, посаконазол, принятый перорально (200 мг или 400 мг), удлинял средний конечный период полувыведения мидазолама с около 3 – 4 часов до 8 – 10 часов при одновременном приеме. Из-за риска продолжительного седативного эффекта рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов при одновременном применении посаконазола с любым из бензодиазепинов, метаболизирующимся изоферментом CYP3A4 (например мидазолам, триазолам, алпразолам). Блокаторы кальциевых каналов, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4 (например дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с посаконазолом рекомендуется частый мониторинг побочных и токсических реакций, связанных с применением блокаторов кальциевых каналов. Коррекция дозы блокаторов кальциевых каналов может быть необходимой. Применение других азольных противогрибковых лекарственных средств сопровождается повышением уровня дигоксина в крови. Поэтому посаконазол может повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем в начале терапии посаконазолом и в случае прекращения лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в крови. Сульфонилмочевина. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и посаконазола отмечалось снижение концентрации глюкозы в крови. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Венетоклакс. Одновременное применение 300 мг посаконазола, мощного ингибитора CYP3A, с венетоклаксом в дозе 50 мг и 100 мг в течение 7 дней у 12 пациентов, по сравнению с применением венетоклакса 400 мг в качестве монотерапии, увеличило Cmax венетоклакса в 1,6 и 1,9 раза и AUC венетоклакса в 1,9 и 2,4 раза соответственно (см. краткую характеристику лекарственного средства венетоклакс).

Гиперчувствительность. Нет информации о перекрестной чувствительности между посаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует быть осторожными при применении посаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам. Гепатотоксичность. Во время терапии посаконазолом сообщалось о нечастых реакциях со стороны печени (например, легкое или умеренное повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня общего билирубина и/или клинический гепатит). Повышение показателей функциональных печеночных проб было, как правило, обратимым после прекращения терапии, в некоторых случаях наблюдалась нормализация функциональных показателей без прекращения терапии. Очень редко сообщалось о более тяжелых реакциях со стороны печени (включая случаи со летальным исходом) у пациентов с тяжелым основным заболеванием (таким как злокачественное заболевание крови) при применении посаконазола. Посаконазол следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени из-за ограниченности клинического опыта и вероятности того, что у этих пациентов уровни посаконазола в плазме крови могут быть выше. В начале и во время терапии посаконазолом необходимо проверять показатели функциональных печеночных проб. Необходимо обеспечить регулярный контроль состояния пациентов, у которых выявлены отклонения функциональных печеночных проб во время лечения посаконазолом, с целью выявления более тяжелых поражений печени. Одним из компонентов ведения пациентов должна стать лабораторная оценка функции печени (в том числе показателей функциональных печеночных проб и билирубина). Необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения посаконазолом, если клинические признаки и симптомы указывают на развитие заболевания печени. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QTc. Результаты анализа ЭКГ у здоровых добровольцев не выявили удлинения интервала QTc. Не следует применять посаконазол совместно с препаратами, удлиняющими интервал QTc и/или являющимися субстратами CYP3A4. Следует быть осторожными при применении препарата пациентам с риском возникновения нарушений сердечного ритма: при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc; при наличии кардиомиопатии, особенно с сердечной недостаточностью; при синусовой брадикардии; при диагностированной симптоматической аритмии; при одновременном применении лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc. Следует контролировать электролитный баланс, в частности уровень калия, магния и кальция в сыворотке крови, и при необходимости проводить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии посаконазолом. Посаконазол является ингибитором CYP3A4, и его следует применять только в особых условиях при одновременном приеме других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Мидазолам и другие бензодиазепины. Ввиду риска длительного седативного эффекта и возможного угнетения дыхания, сопутствующее применение посаконазола с любыми бензодиазепинами, метаболизирующимися с помощью CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), может рассматриваться исключительно при необходимости. Необходима коррекция дозы бензодиазепинов, метаболизирующихся с помощью CYP3A4. Токсичность винкристина. Одновременное применение винкристина и противогрибковых средств азольного ряда, включая посаконазол, сопровождалось появлением признаков нейротоксичности и развитием других серьезных побочных реакций, в том числе судорог, периферической нейропатии, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитической кишечной непроходимости. Если пациенты применяют алкалоиды барвинка, в том числе винкристин, то лечение азольными противогрибковыми средствами, включая посаконазол, рекомендуется только тогда, когда не существует других вариантов противогрибкового лечения. Антибактериальные средства группы рифамицинов (рифампицин, рифабутин), флуклоксациллин, определенные противосудорожные лекарственные средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), efavirenz и циметидин. Концентрации посаконазола могут значительно снижаться при одновременном приеме этих лекарственных средств. Поэтому следует избегать их совместного применения с посаконазолом, кроме случаев, когда польза для пациента превышает риск. Реакция фоточувствительности. Посаконазол может повышать риск развития реакции фоточувствительности. Пациентам следует рекомендовать во время лечения избегать пребывания на солнце без надлежащей защиты, например, защитной одежды и солнцезащитного крема с высоким солнцезащитным фактором (SPF). Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Существуют лишь ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов с серьезными нарушениями функций ЖКТ (такими как тяжелая диарея). Пациентов с тяжелой диареей или рвотой следует тщательно наблюдать на предмет возможной активизации ГI. Токсичность венетоклакса. Одновременное применение венетоклакса (субстрат CYP3A4) и мощных ингибиторов CYP3A, включая посаконазол, может увеличивать токсичность венетоклакса, в том числе риск развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении. Для подробной информации следует обратиться к краткой характеристике лекарственного средства венетоклакс. Вспомогательные вещества. Этот лекарственный препарат содержит примерно 2,11 г сиропа глюкозы на 5 мл суспензии. Пациентам с редкой мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот лекарственный препарат. Может быть вредным для зубов. Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозы натрия, то есть практически не содержит натрия.

Беременность. Недостаточно информации о применении посаконазола беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные контрацептивы во время лечения. Посаконазол не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. Кормление грудью. Посаконазол выводится с молоком крыс. Выведение посаконазола с грудным молоком человека не изучали. При начале лечения посаконазолом кормление грудью следует прекратить. Фертильность. Клинического опыта изучения влияния посаконазола на фертильность человека нет. Посаконазол не влияет на фертильность самцов крыс при применении в дозах до 180 мг/кг или самок крыс при применении в дозах до 45 мг/кг.

Следует быть осторожными при управлении транспортными средствами, поскольку иногда применение препарата может вызвать головокружение и сонливость.

Лечение должен начинать врач с опытом терапии ИГИ или проведения поддерживающего лечения пациентов из группы высокого риска, которым посаконазол назначается с целью профилактики. Таблетки и оральная суспензия не являются взаимозаменяемыми из-за разницы в частоте применения, приёме во время еды и достигаемой концентрации лекарственного средства в плазме крови. Поэтому следует придерживаться специальных указаний по дозированию каждой лекарственной формы. Применять взрослым и детям старше 13 лет внутрь во время еды или с 240 мл жидких нутрицевтиков (энтеральное питание). Перед применением флакон с суспензией необходимо хорошо встряхнуть (5–10 секунд). Рекомендованные дозы в соответствии с показаниями: - Резистентные ИГИ/пациенты с ИГИ с непереносимостью других лекарственных средств 1-й линии: 200 мг (5 мл) 4 раза / сутки. Кроме того, пациенты, которые могут принимать пищу или жидкие нутрицевтики, могут принимать 400 мг (10 мл) 2 раза / сутки во время еды или приёма жидких нутрицевтиков либо непосредственно после этого. Продолжительность терапии зависит от тяжести течения основного заболевания, периода восстановления после иммуносупрессивной терапии и клинического ответа на лечение. - Орофарингеальный кандидоз: 200 мг (5 мл) 1 раз / сутки в первый день лечения, затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз / сутки в течение 13 дней. Посаконазол-Тева следует принимать во время или непосредственно после еды либо приёма жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. - Профилактика инвазивных грибковых инфекций: 200 мг (5 мл) 3 раза / сутки. Посаконазол-Тева следует принимать во время или непосредственно после еды либо приёма жидких нутрицевтиков (для пациентов, которые не переносят пищу) для повышения пероральной абсорбции и обеспечения адекватного воздействия. Продолжительность терапии определять с учётом успешности лечения нейтропении или восстановления иммунитета. Для пациентов с острым миелогенным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Посаконазол-Тева следует начинать за несколько дней до ожидаемой нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до более чем 500 клеток на 1 мм 3. Нарушение функции почек не приводит к изменениям фармакокинетических показателей посаконазола, поэтому коррекция дозы препарата не требуется. Нарушение функции печени. Имеется ограниченное количество данных о влиянии печёночной недостаточности (включая хроническую печёночную недостаточность класса С по Чайлд–Пью) на фармакокинетику посаконазола, которые демонстрируют увеличение его содержания в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, но не дают оснований считать необходимой коррекцию дозы. Рекомендуется соблюдать осторожность из-за возможного повышения уровня в плазме крови.

Во время клинических исследований у пациентов, получавших посаконазол (пероральную суспензию) в дозах до 1600 мг/сутки, не было выявлено нежелательных реакций, отличных от тех, что наблюдались у пациентов, получавших меньшие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, принимавшего препарат по 1200 мг 2 раз в сутки в течение 3 дней. Нежелательных явлений у пациента не наблюдалось. Посаконазол не выводится путём гемодиализа. Не существует специальных указаний по лечению при передозировке посаконазолом. Терапия поддерживающая.

Безопасность посаконазола, пероральной суспензии, оценивали с участием > 2400 пациентов и здоровых добровольцев в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде. Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота, рвота, диарея, гипертермия и повышение уровня билирубина. В каждом классе систем органов побочные реакции распределены по частоте проявлений* следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: нейтропения. Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия, инфаркт селезёнки. Редко: гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, коагулопатия, геморрагии. Со стороны иммунной системы. Нечасто: аллергические реакции. Редко: реакции гиперчувствительности. Со стороны эндокринной системы. Редко: недостаточность надпочечников, снижение уровня гонадотропина в крови. Неизвестно: псевдоальдостеронизм. Со стороны метаболизма и питания. Часто: дисбаланс электролитов, анорексия, снижение аппетита, гипокалиемия, гипомагниемия. Нечасто: гипергликемия, гипогликемия. Со стороны психики. Нечасто: патологические сны, спутанность сознания, нарушения сна. Редко: психические расстройства, депрессия. Со стороны нервной системы. Часто: парестезии, головокружение, сонливость, головная боль, дисгевзия. Нечасто: судороги, нейропатия, гипестезия, тремор, афазия, бессонница. Редко: нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатия, периферическая нейропатия, потеря сознания. Со стороны органов зрения. Нечасто: затуманивание зрения, фотофобия, снижение остроты зрения. Редко: диплопия, скотома. Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Редко: нарушения слуха. Со стороны сердца. Нечасто: синдром удлинения интервала QT §, изменение ЭКГ §, ощущение сердцебиения, брадикардия, наджелудочковая экстрасистолия, тахикардия. Редко: желудочковая тахикардия torsade s de pointes, желудочковая тахикардия, сердечно-лёгочная недостаточность, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, внезапный летальный исход. Со стороны сосудов. Часто: артериальная гипертензия. Нечасто: артериальная гипотензия, васкулит. Редко: тромбоэмболия лёгочной артерии, тромбоз глубоких вен. Со стороны дыхательной системы. Нечасто: кашель, носовое кровотечение, заложенность носа, икота, плевральная боль, тахипное. Редко: лёгочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит. Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота. Часто: рвота, боль в животе, диарея, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, запор, аноректальный дискомфорт. Нечасто: панкреатит, вздутие живота, энтерит, эпигастральный дискомфорт, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, отёк рта. Редко: желудочно-кишечное кровотечение, кишечная непроходимость. Со стороны печени и желчного пузыря. Часто: повышение уровней функциональных проб печени (АЛТ, АСТ, билирубина, щелочной фосфатазы, ГГТ). Нечасто: повреждение гепатоцитов, гепатит, желтуха, гепатомегалия, холестаз, гепатотоксичность, нарушения функций печени. Редко: печёночная недостаточность, холестатический гепатит, гепатоспленомегалия, боль в области печени, астериксис. Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: высыпания, зуд. Нечасто: образование язв во рту, алопеция, дерматит, эритема, петехии. Редко: синдром Стивенса – Джонсона, везикулярные высыпания. Неизвестно: реакция фоточувствительности. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Нечасто: боль в спине, боль в шее, боль в костно-мышечной системе, боль в конечностях. Со стороны почек и мочевыделительной системы. Нечасто: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови. Редко: почечный канальцевый ацидоз, интерстициальный нефрит. Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз. Нечасто: нарушения менструального цикла. Редко: боль в молочных железах. Общие нарушения и состояния в месте применения. Часто: повышение температуры тела (пирексия), слабость, утомляемость. Нечасто: отёк, боль, озноб, недомогание, дискомфорт в груди, непереносимость лекарственного средства, ощущение нервозности, воспаление слизистой оболочки. Редко: отёк языка, отёк лица. Лабораторные показатели. Нечасто: изменённые уровни лекарственных средств, снижение уровня фосфора в крови, патологическая рентгенограмма грудной клетки. *Основываясь на побочных реакциях, наблюдавшихся при применении суспензии пероральной, кишечнорастворимых таблеток и концентрата для приготовления раствора для инфузии. § См. раздел «Особенности применения». Описание отдельных побочных реакций. Расстройства со стороны печени и желчевыводящих путей. В пострегистрационный период сообщали о тяжёлом поражении печени с летальным исходом. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности препарата следует сообщать по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/ .

3 лет. После первого вскрытия флакона – 30 суток.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Не охлаждать и не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 105 мл суспензии для приёма внутрь во флаконах. По 1 флакону вместе с мерной ложечкой в картонной коробке.

По рецепту. Производители. Дженефарм СА. Рафарм С.А. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности. 18 км Марафон Авеню, Паллини, Аттика, 15351, Греция. Теси Пуси Хатзи Агиу Лука, Пеания, 190 02, Греция.