Помалідомід-Віста 3 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Помалидомид-Виста (Pomalidomide-Vista)

действующее вещество: помалидомид; 1 капсула содержит по 2 мг, 3 мг или 4 мг помалидомида; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, мальтодекстрин, натрия стеарилфумарат, твёрдая желатиновая капсула (желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид жёлтый (Е 172), индиготин (Е 132), эритрозин (Е 127).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: 2 мг: твёрдые желатиновые капсулы, корпус капсулы оранжевого цвета, крышечка – красного. «PLM 2» нанесено белым цветом по оси корпуса капсулы. Размер капсулы 2. 3 мг: твёрдые желатиновые капсулы, корпус капсулы бирюзового цвета, крышечка – красного. «PLM 3» нанесено белым цветом по оси корпуса капсулы. Размер капсулы 2. 4 мг: твёрдые желатиновые капсулы, корпус капсулы тёмно-синего цвета, крышечка – красного. «PLM 4» нанесено белым цветом по оси корпуса капсулы. Размер капсулы 2.

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Прочие иммунодепрессанты. Помалидомид. Код ATX L04A X06. Фармакологические свойства Фармакодинамика Помалидомид оказывает прямое противомиеломное и противоопухолевое действие и обладает иммуномодулирующим эффектом, а также подавляет поддержку стромальных клеток, которые способствуют росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гемопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергирует с дексаметазоном как в чувствительных к леналидомиду, так и в устойчивых к леналидомиду клетках, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК), и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблоном (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллин-1 (Roc1), и может подавлять аутоубиквитинирование CRBN в комплексе. Лигазы E3 убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros влияют на убиквитинирование и последующую деградацию, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду. Фармакокинетика Всасывание Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (C max ), возникающей между 2 и 3 часами, не менее 73 % препарата абсорбируется после приёма разовой пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC. Одновременное применение препарата с высокожирной и высококалорийной пищей замедляет скорость всасывания, уменьшая средний уровень C max в плазме крови приблизительно на 27 %, но имеет минимальное влияние на общую степень всасывания при снижении на 8 % среднего системного воздействия. Поэтому помалидомид можно применять независимо от приема пищи. Распределение Помалидомид имеет средний видимый объём распределения (Vd/F) между 62 и 138 л при стационарном применении. Помалидомид распределяется в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации приблизительно 67 % от уровня в плазме крови через 4 часа после введения дозы (приблизительное значение T max) через 4 дней однократного введения 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 до 44 % и не зависит от концентрации. Метаболизм Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших разовую пероральную дозу [14 C]-помалидомида (2 мг). Никаких метаболитов в плазме крови с концентрацией >10 % относительно исходной или общей радиоактивности обнаружено не было. Преобладающими метаболическими путями выделенной радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании помалидомида, с дополнительными незначительными вкладами от CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли флувоксамин и помалидомид, в результате чего было повышено среднюю концентрацию помалидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 до 157 %], по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, еноксацина и флувоксамина) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %. Применение помалидомида пациентам, которые курят, оказывает клинически значимое влияние на концентрацию помалидомида в крови по сравнению с влиянием помалидомида, который применяли пациенты, не курящие, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы СУР1А2. На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома Р-450 и не подавляет никаких транспортеров лекарственных средств, которые были изучены. Клинически важные взаимодействия лекарственных средств не предполагаются, когда помалидомид одновременно применяется с субстратами этого пути метаболизма. Выведение Средний период полувыведения помалидомида составляет примерно 9,5 часов у здоровых добровольцев и примерно 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет примерно 7–10 л/час. После однократного перорального применения [ 14 C]-помалидомида (2 мг) здоровым добровольцам примерно 73 % и 15 % радиоактивной дозы выводится с мочой и калом соответственно, примерно 2 % и 8 % дозы радиоуглерода выводится в виде помалидомида с мочой и калом соответственно. До экскреции помалидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся главным образом с мочой. Три метаболита, преобладающих в моче (образованных путём гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкуронированием), составляют примерно 23 %, 17 % и 12 % дозы соответственно. На метаболиты, зависящие от CYP, приходится примерно 43 % общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а экскреция неизменённого помалидомида составляет 10 % (2 % с мочой и 8 % с фекалиями).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

На основании анализа фармакокинетики в популяциях с использованием модели с двумя компартментами здоровые добровольцы и пациенты с множественной миеломой имели сопоставимый видимый клиренс (CL/F) и видимый центральный объём распределения (V2/F). В периферических тканях помалидомид преимущественно накапливался в опухолях с очевидным периферическим клиренсом распределения (Q/F) и видимым периферическим объёмом распределения (V3/F), соответственно в 3,7 и 8 раз больше, чем у здоровых добровольцев.

Детская популяция

После приёма однократной пероральной дозы помалидомида у детей и молодых людей с рецидивирующей или прогрессирующей первичной опухолью головного мозга медиана T max составила 2–4 часа после введения дозы и соответствовала средним геометрическим значениям C max (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) и 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9, 2,6 и 3,4 мг/м² 2 соответственно. AUC0-24 и AUC0-inf следовали аналогичным тенденциям: общая экспозиция составляла примерно от 700 до 800 ч • нг/мл при двух нижних дозах и примерно 1200 ч • нг/мл при высокой дозе. Оценка периода полувыведения составила примерно от 5 до 7 часов. Не было чётких тенденций, связанных с расслоением по возрасту и приёму стероидов при минимальной топологической разнице (MTD). В целом данные свидетельствуют о том, что AUC увеличивалась почти пропорционально увеличению дозы помалидомида, тогда как увеличение C max обычно было менее пропорциональным. Фармакокинетика помалидомида после перорального приёма в дозе от 1,9 до 3,4 мг мг/м² 2 в сутки определялась у 70 пациентов в возрасте от 4 до 20 лет в объединённом анализе исследований фазы 1 и фазы 2 при рецидивирующих или прогрессирующих детских опухолях головного мозга. Профили концентрации и времени помалидомида были адекватно описаны однокамерной ФК-моделью с абсорбцией и элиминацией первого порядка. Помалидомид демонстрировал линейную и инвариантную во времени фармакокинетическую модель с умеренной вариабельностью. Типичные значения CL/F, Vc/F, Ka, время задержки помалидомида составили 3,94 л л/ч, 43,0 л л, 1,45 ч и 0,454 ч соответственно. Конечный период полувыведения помалидомида составлял 7,33 часа. За исключением площади поверхности тела (ППТ), ни один из исследованных ковариатов, включая возраст и пол, не влиял на фармакокинетику помалидомида. Хотя ППТ была определена как статистически значимый ковариат CL/F и Vc/F помалидомида, влияние ППТ на параметры воздействия не считалось клинически значимым. В целом существенной разницы в фармакокинетических показателях помалидомида между детьми и взрослыми нет.

Пациенты пожилого возраста. На основании анализов фармакокинетики у здоровых добровольцев и пациентов с множественной миеломой не было выявлено значимого влияния возраста (19–83 лет) на клиренс помалидомида. В клинических исследованиях не требовалась коррекция дозы у пациентов пожилого возраста (> 65 лет), принимавших помалидомид.

Почечная недостаточность. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетические параметры помалидомида не подвергались значимому влиянию у пациентов с нарушениями функции почек (определяемыми по клиренсу креатинина или расчётной скорости клубочковой фильтрации [СКФ]) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (CrCl ≥ 60 мл мл/мин). Средняя нормализованная AUC помалидомида составила 98,2 % с 90 % ДИ [77,4 % до 120,6 %] у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл мл/мин/1,73 м² 2) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная AUC помалидомида составила 100,2 % при 90 % ДИ [79,7 % до 127,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, не требующих диализа (CrCl < 30 или СКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2 ), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя нормализованная AUC помалидомида возросла на 35,8 % при 90 % ДИ [7,5 % до 70,0 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, требующих диализа (CrCl < 30 мл/мин, требующих диализа), по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средние изменения экспозиции помалидомида в каждой из этих групп почечной недостаточности не имеют такой величины, которая требует коррекции дозы.

Нарушения функции печени

Фармакокинетические параметры умеренно изменялись у пациентов с нарушениями функции печени (определённые критериями Чайлд – Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Средняя экспозиция помалидомида возросла на 51 % при 90 % ДИ [от 9 % до 110 %] у пациентов с легкой печёночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее воздействие помалидомида увеличилось на 58 % при 90 % ДИ [13 % до 119 %] у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее воздействие помалидомида увеличилось на 72 % при 90 % ДИ [от 24 % до 138 %] у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее увеличение экспозиции помалидомида в каждой из этих групп не вызывало нарушений такой величины, для которых требуются коррекции графика или дозы лекарственного средства.

Клинические характеристики

Показания

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали не менее одного курса лечения, включавшего леналидомид. Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее прошли не менее двух курсов лечения леналидомидом и бортезомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии. Противопоказания • Беременность. • Женщины детородного возраста, которые не выполняют все условия Программы по предотвращению беременности. • Пациенты мужского пола, которые не в состоянии выполнять необходимые контрацептивные мероприятия. • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Особые меры безопасности Капсулы не следует открывать или измельчать. Если порошок помалидомида контактировал с кожей или слизистыми оболочками, их следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Медицинские работники и обслуживающий персонал должны носить одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулой. После завершения работ с помалидомидом следует осторожно снять перчатки, чтобы предотвратить попадание препарата на кожу, поместить их в герметичный пластиковый полиэтиленовый пакет и утилизировать в соответствии с местными требованиями. Затем нужно тщательно вымыть руки водой с мылом. Женщины, которые беременны или имеют подозрение, что могут быть беременными, не должны работать с блистером или капсулой помалидомида (см. раздел «Особенности применения»). Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Необходимо вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение в конце лечения. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние помалидомида на другие лекарственные средства Предполагается, что помалидомид не вызовет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путем ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Потенциал между такими лекарственными взаимодействиями, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивался. Влияние других лекарственных средств на помалидомид Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом P-gp. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли флувоксамин и помалидомид, в результате чего было повышено среднюю концентрацию помалидомида в крови на 125 % с 90 % ДИ [от 98 до 157 %], по сравнению с применением только помалидомида. При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацина, еноксацина и флувоксамина) вместе с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %. Дексаметазон Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не повлияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида. Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. Во время лечения рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови. Особенности применения Тератогенность Помалидомид не следует принимать during беременности, поскольку он проявляет тератогенный эффект. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид – известное лекарственное средство с тератогенным для человека влиянием, которое вызывает тяжелые врожденные пороки. Установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Условия Программы предотвращения беременности должны быть выполнены для всех пациентов, если нет надёжных доказательств того, что пациент не имеет детородного потенциала. Критерии для женщин, которые не имеют репродуктивного потенциала: Женщины-пациентки или женщины-партнёры мужчин-пациентов считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют хотя бы одному из нижеуказанных критериев: · Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает детородный возраст). · Преждевременное угасание функции яичников подтверждено врачом-гинекологом. · Предшествующая двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистерэктомия. · Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки. Консультирование Женщинам, которые имеют детородный потенциал, применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия: · Женщина осознаёт ожидаемый тератогенный риск для нерождённого ребёнка. · Женщина осознаёт необходимость эффективной контрацепции не менее чем за 4 недель до начала лечения, в течение всей длительности лечения и по меньшей мере в течение 4 недель после окончания терапии. · Даже если у женщины детородного возраста есть аменорея, необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции. · Женщина должна быть способна использовать эффективные средства контрацепции. · Женщина проинформирована и осознаёт возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности. · Женщина осознаёт необходимость начать лечение как можно скорее, как только помалидомид будет отпущен по рецепту после получения отрицательного результата теста на беременность. · Женщина осознаёт необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность по меньшей мере каждые 4 недель, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации маточных труб. Женщина признает, что осознает опасность и необходимость мер предосторожности, связанных с применением помалидомида. Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами детородного возраста следующих условий: · Пациентка соответствует условиям Программы предотвращения беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осознания необходимости данных действий. · Пациентка признает вышеуказанные условия. Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственное средство попадает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры предосторожности, а также учитывая особые группы населения с потенциально длительным периодом выведения лекарственного средства из-за нарушения функции печени, всем пациентам мужского пола, принимающим помалидомид, необходимо выполнять следующие условия: · Мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины детородного потенциала. · Мужчина осознает необходимость использования презерватива при половой активности с беременной женщиной или женщиной детородного возраста, которая не использует эффективную контрацепцию, в течение всего периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после того, как терапия была прервана и/или прекращена. Это относится также к мужчинам с вазэктомией, которые должны использовать презерватив, если вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей детородный потенциал, поскольку семенная жидкость все еще может содержать помалидомид при отсутствии сперматозоидов. · Он осознает, что в случае, если его партнерша забеременеет в то время, когда он принимает помалидомид, или через 7 дней после того, как он прекратил приём помалидомида, необходимо немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, также рекомендуется направить партнершу к специализированному врачу или специалисту, опытному в тератологии, для получения оценки и рекомендаций. Контрацепция Женщины детородного потенциала должны использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель до терапии, во время терапии и по меньшей мере в течение 4 недель после терапии помалидомидом, даже в случае прерывания дозы, если пациент не обязуется подтвердить абсолютное и длительное воздержание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациента необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультаций по противозачаточным средствам, чтобы начать контрацепцию. Примеры эффективных методов контрацепции: · Имплантат. · Внутриматочная система, высвобождающая левоnorgestрел. · Депо медроксипрогестерона ацетата. · Трубная стерилизация. · Половой акт только с партнёром, которому провели вазэктомию; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости. · Таблетки, ингибирующие овуляцию с прогестероном (то есть дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, принимающих помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется. Если в настоящее время пациент применяет комбинированную оральную контрацепцию, пациенту необходимо перейти на один из перечисленных выше эффективных методов контрацепции. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при приёме препарата вместе с дексаметазоном. Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоноргестрел, повышают риск инфицирования во время введения и при нерегулярном вагинальном кровотечении. Пациентам, особенно с нейтропенией, необходимо особенно тщательно рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков. Введение внутриматочных систем, выделяющих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования во время введения и потери крови во время менструации, что может поставить под угрозу пациентов с сильной нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией. Диагностика беременности Согласно местной практике, женщинам детородного потенциала, как указано выше, необходимо проводить медицинские контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл. Данное требование относится также к женщинам детородного потенциала, которые практикуют абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам детородного возраста должна состояться в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства. До начала лечения Тест на беременность следует выполнять под наблюдением врача во время консультации, когда назначается помалидомид, или за 3 дней до визита, если пациентка использовала эффективные контрацептивы в течение по меньшей мере 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом. Наблюдение и окончание лечения Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять по меньшей мере каждые 4 недель, включая как минимум 4 недель после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дней до посещения врача. Дополнительные меры безопасности Пациентов необходимо проинструктировать о том, что нельзя передавать этот лекарственный препарат другим лицам, и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы в медицинское учреждение в конце лечения. Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время перерыва в дозировании) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом. Медицинские работники и лица, ухаживающие за больными, должны использовать одноразовые перчатки при работе с блистером или капсулами. Беременные женщины или женщины, которые подозревают, что могут быть беременными, не должны работать с блистером или капсулами. Учебные материалы, ограничения по назначению и выдаче препарата. С целью помощи пациентам предотвратить воздействие помалидомида на плод владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, чтобы обосновать предостережения о тератогенности помалидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта помалидомида и о необходимости проведения строгих мер по предотвращению беременности в соответствии с Программой предотвращения беременности. Врач должен обеспечить пациента учебной брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом согласно введённой национальной системе карточек пациентов. Национальная система контролируемой выдачи была введена в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам с сохранённым детородным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, проведённого под наблюдением врача. Рецепты для женщин детородного возраста могут выписываться с учётом продолжительности лечения максимум 4 недели в соответствии с утверждёнными показаниями к режимам дозирования, а рецепты для всех остальных пациентов – с учётом продолжительности лечения максимум 12 недель. Гематологические осложнения Чаще всего у пациентов наблюдается нейтропения, гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе, после чего возникает анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно на возникновение нейтропении. Также пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая кровотечения из носа, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск возникновения кровотечения. Общий анализ крови следует делать в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может потребоваться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста. Тромбоэмболические осложнения У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и лёгочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая предшествующий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры, чтобы минимизировать все факторы риска, которые можно устранить (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отёк руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрель), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мероприятий должно быть принято после тщательной оценки индивидуальных факторов риска для пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие лекарственные средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. Расстройства щитовидной железы Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо провести контроль сопутствующих заболеваний, влияющих на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом. Периферическая нейропатия Пациенты, у которых наблюдалось течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует проявлять осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам. Выраженная сердечная дисфункция Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечной системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, главным образом у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать надлежащую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль признаков или симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Синдром лизиса опухоли Пациенты, имеющие наибольший риск развития синдрома лизиса опухоли, — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска. Другое первичное злокачественное новообразование Сообщалось о возникновении других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование для выявления онкологических заболеваний на наличие других первичных злокачественных новообразований, и начать лечение, как указано. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Зафиксированы ангионевротический отек и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты должны быть проинформированы своим врачом о признаках и симптомах этих реакций и о том, что при возникновении любых симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Не следует возобновлять терапию после устранения реакций. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск развития реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2–3-й степени следует рассмотреть отмену лекарственного средства. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отёка. Головокружение и дезориентация После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать состояний, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача. Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку больных с острым началом или необоснованным ухудшением симптомов лёгочных заболеваний для того, чтобы исключить ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо прекратить на время исследования этих симптомов и, если ИЗЛ будет подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновлять только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Нарушения со стороны печени У пациентов, принимавших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендовано постоянно следить за клиническими показателями работы печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии. Инфекции О повторном возникновении гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), сообщалось редко. Некоторые из этих случаев вызвали острую печёночную недостаточность, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам, имеющим положительный тест на ВИЧ-инфекцию, рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном для пациентов, ранее перенесших вирус гепатита В, включая пациентов, у которых положительный анти-HBc, но отрицательный HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ на протяжении всей терапии. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ, которые возникли спустя от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Обычно случаи ПМЛ регистрировались у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или ранее получавших другую иммунодепрессивную химиотерапию. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальной диагностике у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнёра или опекунов о своём лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии головного мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удаётся установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка. Если есть подозрение на ПМЛ, дальнейшее дозирование следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, помалидомид следует навсегда прекратить. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) в капсуле, то есть можно считать, что данный лекарственный препарат свободен от натрия. Применение во время беременности или кормления грудью Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии помалидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или опытному в тератологии, для оценки рисков для плода и консультации. Если женщина забеременела от мужчины, принимающего помалидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, специализирующемуся или опытному в тератологии, для оценки рисков для плода и консультации. Помалидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны использовать презервативы на протяжении всего периода лечения, во время прерывания лечения и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнёр – беременная женщина или женщина детородного возраста, не использующая высокоэффективные методы контрацепции. Беременность Ожидается тератогенное действие помалидомида на организм человека. Помалидомид противопоказан к применению during беременности и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены. Кормление грудью Нет данных, которые бы подтвердили проникновение лекарственного средства в грудное молоко человека. Помалидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от помалидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного вскармливания для ребёнка и пользу терапии для женщины. Фертильность Было установлено, что помалидомид негативно влияет на фертильность и имеет тератогенное воздействие на животных. Помалидомид проникал через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Паломидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения паломидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, угнетённого уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время применения терапии паломидомидом возникают перечисленные побочные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задания во время лечения. Способ применения и дозы Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Применение определённой дозы продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных результатов. Комбинированная терапия • Паломидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Рекомендуемая начальная доза паломидомида составляет 4 мг перорально один раз в сутки с 1-го по 14-й день с повторным циклом через 21 день. Паломидомид применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2, вводят внутривенно или подкожно один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в сутки в дни, указанные в таблице 1. Лечение паломидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсичности. Таблица 1 Рекомендуемая схема дозирования препарата Помалидомид-Виста в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Циклы 1–8 День (из 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2 ) • • • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • • • • • Далее цикл 9 День (из 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2 ) • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • *Для пациентов >75 лет см. «Особые группы населения». Изменение дозы или прекращение применения помалидомида Для того чтобы начать новый цикл помалидомида, число нейтрофилов должно составлять > 1 х 10 9 /л, а количество тромбоцитов должно составлять > 50 х 10 9 /л. Инструкции по приостановке терапии или снижению возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозы определены в таблице 3. Таблица 2 Инструкция по изменению дозирования помалидомида Токсичность Изменение дозирования Нейтропения * АКН** < 0,5 х 10 9 /л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥ 38,5 °С и АКН** < 1 х 10 9 /л) Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно. Возврат уровня АКН** к ≥ 1 x 10 9 /л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой по сравнению с предыдущей на один уровень. Для каждого последующего снижения < 0,5 x 10 9 /л Прерывание лечения помалидомидом. Возврат уровня АКН** к ≥ 1 x 10 9 /л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой по сравнению с предыдущей на один уровень. Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов < 25 x 10 9 /л Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно. Возврат уровня к ≥ 50 x 10 9 /л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой по сравнению с предыдущей на один уровень. Для каждого последующего снижения < 25 x 10 9 /л Прерывание лечения помалидомидом. Возврат уровня к ≥ 50 x 10 9 /л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой по сравнению с предыдущей на один уровень. Сыпь Сыпь 2–3-й степени Рассмотреть изменение дозирования или прекращение применения помалидомида. Сыпь 4-й степени или пузыри (включая angioneurotic отёк, анафилактическая реакция, эксфолиативные или буллёзные высыпания, или если подозревается синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)) Навсегда прекратить лечение. Другое Другие побочные реакции, связанные с помалидомидом, ≥ 3-й степени Прервать лечение помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, на один уровень ниже предыдущей (побочные реакции должны быть устранены или улучшены до ≤ 2-го уровня перед возобновлением терапии). «Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются к помалидомиду в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и к помалидомиду в сочетании с дексаметазоном. *В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. **АКН – абсолютное количество нейтрофилов. ***ОАК – общий анализ крови. Таблица 3 Снижение дозы помалидомида Уровень дозы Пероральная доза помалидомида Начальная доза 4 мг Уровень дозы – 1 3 мг Уровень дозы – 2 2 мг Уровень дозы – 3 1 мг Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются к помалидомиду в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и к помалидомиду в сочетании с дексаметазоном. Если побочные реакции появляются после снижения дозы до 1 мг, применение лекарственного средства необходимо прекратить. Сильные ингибиторы CYP1A2 Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин, применяются совместно с помалидомидом, необходимо снизить дозу помалидомида на 50 %. Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба Для получения инструкций по временной приостановке терапии или снижению дозы для бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб. Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона

Инструкции по временному прекращению терапии или снижению дозы для дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или возобновлении дозы лекарственного средства принимается на усмотрение врача в соответствии с инструкцией по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Таблица 4 Инструкция по изменению дозирования дексаметазона

Токсичность | Изменение дозы Диспепсия 1–2-й степени | Поддерживать дозу и лечить блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или аналогами. Снизить дозу на один уровень, если симптомы сохраняются. Диспепсия ≥ 3-й степени | Временно прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить к терапии блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или аналоги и возобновить дозу на один уровень ниже предыдущей дозы. Отёки >3-й степени | При необходимости добавить к терапии диуретики и снизить дозу лекарственного средства на один уровень от предыдущей. Дезориентация и изменения настроения ≥ 2-й степени | Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не будут устранены. Возобновить лечение в дозе, на один уровень ниже предыдущей. Мышечная слабость ≥ 2-й степени | Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы мышечной слабости не станут ≤ 1-й степени. Возобновить лечение в дозе, на один уровень ниже предыдущей. Гипергликемия ≥ 3-й степени | Снизить дозу лекарственного средства на один уровень. При необходимости добавить к терапии инсулин или пероральные гипогликемические средства. Острый панкреатит | Исключить дексаметазон из схемы лечения. Другие побочные реакции на дексаметазон ≥ 3-й степени | Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления побочных реакций не станут ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, на один уровень ниже предыдущей. Если восстановление от токсического эффекта длится более 14 дней, доза дексаметазона будет возобновлена на один уровень ниже предыдущей дозы. Таблица 5 Снижение дозы дексаметазона Уровень дозы ≤ 75 лет Доза (циклы 1 – 8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) > 75 лет Доза (циклы 1 – 8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) Начальная доза 20 мг 10 мг Уровень дозы – 12 мг 6 мг Уровень дозы – 2 8 мг 4 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг в возрасте >75 лет. В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Помалидомид-Виста составляет 4 мг. Применяют перорально 1 раз в день с 1-го по 21-й день с повторным циклом через 28 дней. Рекомендуемая доза дексаметазона составляет 40 мг перорально 1 раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсических эффектов. Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида Инструкции по временному прекращению терапии или снижению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3. Коррекция дозы дексаметазона Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/возобновлении дозы принимается на усмотрение врача в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Таблица 6 Снижение дозы дексаметазона Уровень дозы ≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла >75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла Начальная доза 40 мг 20 мг Уровень дозы – 1 20 мг 12 мг Уровень дозы – 2 10 мг 8 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг в возрасте >75 лет. Особые группы населения Пациенты пожилого возраста Коррекция дозы помалидомида не требуется. Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг 1 раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. • Для 9 и последующих циклов: по 10 мг 1 раз в день в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла. Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • По 20 мг 1 раз в сутки в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла. Печеночная недостаточность Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не требуется корректировать начальную дозу помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлда – Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать на предмет возникновения побочных реакций, при необходимости уменьшать дозу или прерывать терапию помалидомидом. Почечная недостаточность Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не является необходимой. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа. Способ применения Пероральное применение. Твердые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно независимо от приема пищи. Капсулы не следует открывать, ломать или жевать. Капсулы глотать целиком, желательно запивая водой. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, то необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны изменять дозу, чтобы компенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу. Рекомендуется нажимать только на один конец капсулы, чтобы извлечь её из блистера, тем самым уменьшая риск деформации капсулы или её разлома.

Дети Нет данных о применении помалидомида детям в возрасте до 18 лет для показания множественная миелома. Помимо зарегистрированных показаний, помалидомид изучался у детей в возрасте от 4 до 18 лет с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, однако результаты исследований не позволили сделать вывод о том, что польза от такого применения превышает риски. Имеющиеся в настоящее время данные указаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Передозировка Изучалось применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде разовой дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в день у пациентов с множественной миеломой без выявления серьёзных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид выводится путём гемодиализа. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

• Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Чаще всего отмечались нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (54,0 %), тромбоцитопения (39,9 %) и анемия (32,0 %). Другие нежелательные реакции, о которых чаще всего поступали сообщения, включали периферическую сенсорную нейропатию (48,2 %), утомляемость (38,8 %), диарею (38,1 %), запор (38,1 %) и периферический отёк (36,3 %). Наиболее распространёнными нежелательными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7 %), тромбоцитопения (28,1 %) и анемия (15,1 %). Наиболее распространённой серьёзной нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (12,2 %). Другие серьёзные нежелательные реакции включали лихорадку (4,3 %), инфекцию нижних дыхательных путей (3,6 %), грипп (3,6 %), лёгочную эмболию (3,2 %), мерцательную аритмию (3,2 %) и острое повреждение почек (2,9 %). • Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Чаще всего в клинических исследованиях сообщали о нежелательных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата: утомление (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферический отёк (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической невропатии сообщалось у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии (ВТЭ) — у 3,3 % пациентов. Чаще всего сообщалось о нежелательных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата: утомление (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферический отёк (1,3 %). Наиболее распространённой серьёзной нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьёзные нежелательные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %). Нежелательные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом. Перечень нежелательных реакций в виде таблицы Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, и помалидомид в комбинации с дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системно-органным классам, частоте всех нежелательных реакций и для нежелательных реакций 3-й и 4-й степени. Частоту нежелательных реакций определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных). Таблица 7 Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений Комбинация лечения Помалидомид/ бортезомиб/дексаметазон Помалидомид/ дексаметазон Системный органный класс/ предпочтительный термин Все нежелательные реакции 3 – 4-й степени нежелательных реакций Все нежелательные реакции 3 – 4-й степени нежелательных реакций Инфекции и инвазии Пневмония очень часто очень часто - - Пневмония (бактериальная, вирусная и грибковая инфекция, включая условно-патогенные инфекции) - - очень часто часто Бронхит очень часто часто часто нечасто Инфекция верхних дыхательных путей очень часто часто часто часто Вирусная инфекция верхних дыхательных путей очень часто - - - Сепсис часто часто - - Септический шок часто часто - - Нейтропенический сепсис - - часто часто Псевдомембранозный колит часто часто - - Бронхопневмония - - часто часто Инфекции дыхательных путей часто часто часто часто Инфекции нижних дыхательных путей часто часто - - Лёгочная инфекция часто нечасто - - Грипп очень часто часто - - Бронхиолит часто часто - - Инфекции мочевыводящих путей очень часто часто - - Назофарингит - - часто - Опоясывающий герпес - - часто нечасто Реактивация гепатита В - - частота неизвестна* частота неизвестна* Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) Базальноклеточная карцинома часто нечасто - - Базальноклеточный рак кожи - - нечасто нечасто Плоскоклеточный рак кожи - - нечасто нечасто Со стороны системы крови и лимфатической системы Нейтропения очень часто очень часто очень часто очень часто Тромбоцитопения очень часто очень часто очень часто очень часто Лейкопения очень часто часто очень часто часто Анемия очень часто очень часто очень часто очень часто Фебрильная нейтропения часто часто часто часто Лимфопения часто часто - - Панцитопения - - часто* часто* Со стороны иммунной системы Ангионевротический отёк - - часто* нечасто* Крапивница - - часто* нечасто* Анафилактическая реакция частота неизвестна* частота неизвестна* - - Отторжение при трансплантации паренхиматозных органов частота неизвестна* - - - Со стороны эндокринной системы Гипотиреоз нечасто* - - - Со стороны обмена веществ и метаболизма Гипокалиемия очень часто часто - - Гипергликемия очень часто часто - - Гипомагниемия часто часто - - Гипокальциемия часто часто - - Гипофосфатемия часто часто - - Гиперкалиемия часто часто часто часто Гиперкальциемия часто часто - - Гипонатриемия - - часто часто Снижение аппетита - - очень часто нечасто Гиперурикемия - - часто* часто* Синдром лизиса опухоли - - нечасто* нечасто* Психические расстройства Бессонница очень часто часто - - Депрессия часто часто - - Спутанность сознания - - часто часто Со стороны нервной системы Периферическая сенсорная нейропатия очень часто часто часто нечасто Головокружение очень часто нечасто часто нечасто Тремор очень часто нечасто часто нечасто Синкопе часто часто - - Периферическая сенсомоторная нейропатия часто часто - - Парестезия часто - - - Дисгевзия часто - - - Сниженный уровень сознания - - часто часто Внутричерепные кровоизлияния - - часто* нечасто* Инсульт - - нечасто* нечасто* Со стороны органов зрения Катаракта часто часто - - Со стороны органов слуха и лабиринта Головокружение - - часто часто Со стороны сердца Мерцательная аритмия очень часто часто часто* часто* Сердечная недостаточность - - часто* часто* Инфаркт миокарда - - часто* нечасто* Со стороны сосудов Тромбоз глубоких вен часто нечасто часто нечасто Артериальная гипотензия часто часто - - Артериальная гипертензия часто часто - - Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка очень часто часто очень часто часто Кашель очень часто - очень часто нечасто Лёгочная эмболия часто часто часто нечасто Кровотечение из носа - - часто* нечасто* Интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ) - - часто* нечасто* Со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея очень часто часто очень часто часто Рвота очень часто часто часто часто Тошнота очень часто нечасто очень часто нечасто Запор очень часто часто очень часто часто Боль в животе очень часто часто - - Боль в верхней части живота часто нечасто - - Стоматит часто нечасто - - Сухость во рту часто - - - Вздутие живота часто нечасто - - Желудочно-кишечные кровотечения - - часто нечасто Со стороны печени и желчевыводящих путей Гипербилирубинемия - - нечасто нечасто Гепатит - - нечасто* - Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь очень часто часто часто часто Зуд - - часто - Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами - - частота неизвестна* частота неизвестна* Токсический эпидермальный некролиз - - частота неизвестна* частота неизвестна* Синдром Стивенса – Джонсона - - частота неизвестна* частота неизвестна* Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Мышечная слабость очень часто часто - - Боль в спине очень часто часто - - Боль в костях часто нечасто очень часто часто Мышечные спазмы очень часто - очень часто нечасто Со стороны почек и мочевыделительной системы Острая почечная недостаточность часто часто - - Хроническая почечная недостаточность часто часто - - Задержка мочеиспускания часто часто часто нечасто Почечная недостаточность - - часто часто Со стороны органов репродуктивной системы и молочных желёз Тазовая боль - - часто часто Общие нарушения и нарушения в месте введения Утомляемость очень часто часто очень часто часто Лихорадка очень часто часто очень часто часто Периферический отёк очень часто часто очень часто часто Боль в груди некардиального происхождения часто часто - - Отёк часто часто - - Лабораторные и инструментальные данные Повышение уровня АЛТ часто часто часто часто Снижение массы тела часто часто - - Уменьшение количества нейтрофилов - - часто часто Уменьшение количества лейкоцитов - - часто часто Уменьшение количества тромбоцитов - - часто часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови - - часто* нечасто* Травмы, отравления и осложнения от проведения исследования Падения часто часто - - * Сообщалось о нежелательных реакциях при постмаркетинговом применении. Описание отдельных нежелательных реакций Частота нежелательных реакций в этом разделе получена в ходе клинических исследований у пациентов, получавших лечение помалидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (Pom + Btz + Dex) или с дексаметазоном (Pom + Dex). Тератогенность Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным воздействием на человека, который вызывает тяжёлые врождённые пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Если помалидомид применять во время беременности, ожидается тератогенное воздействие препарата на человека. Нейтропения и тромбоцитопения У пациентов, получавших комбинированную (Pom + Btz + Dex) терапию помалидомидом, нейтропения наблюдалась у 54,0 % пациентов (из них 47,1 % 3-й или 4-й степени). Нейтропения приводила к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % всех пациентов и чаще всего была несерьёзной. Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2 % (Pom + Btz + Dex) пациентов и 6,7 % (Pom + Dex) пациентов, из них у 1,8 % (Pom + Btz + Dex) и 4,0 % (Pom + Dex) пациентов она считалась серьёзной. У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом, тромбоцитопения возникла у 27,0 % (Pom + Dex) и 36,7 % (Pom + Btz + Dex) пациентов. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 28,1 % (Pom + Btz + Dex) пациентов и 20,7 % (Pom + Dex) пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % (Pom + Btz + Dex и Pom + Dex) пациентов и считалась серьёзной у 0,7 % (Pom + Btz + Dex) и 1,7 % (Pom + Dex) пациентов. Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или с дексаметазоном (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Инфекция Инфекция была наиболее распространённым негематологическим токсическим проявлением. У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом, заражение инфекцией возникало у 83,1 % (Pom + Btz + Dex) и 55,0 % (Pom + Dex) пациентов (из них 34,9 % (Pom + Btz + Dex) и 24,0 % (Pom + Dex) 3-й или 4-й степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Смертельные инфекции (5-й степени) встречались у 4,0 % (Pom + Btz + Dex) и 2,7 % (Pom + Dex) пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 3,6 % (Pom + Btz + Dex) и 2,0 % (Pom + Dex) пациентов. Тромбоэмболические осложнения Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянтная терапия (если она не противопоказана). Венозные тромбоэмболические осложнения возникали у 12,2 % (Pom + Btz + Dex) и 3,3 % (Pom + Dex) пациентов (из них 5,8 % (Pom + Btz + Dex) и 1,3 % (Pom + Dex) — 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьёзная нежелательная реакция у 4,7 % (Pom + Btz + Dex) и 1,7 % (Pom + Dex) пациентов, не было зафиксировано летальных реакций, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом у до 2,2 % (Pom + Btz + Dex) пациентов. Периферическая нейропатия • Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени с болью в течение 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % 3-й степени; 0,7 % 4-й степени). Скорректированные по длительности воздействия показатели были сопоставимы для разных групп лечения. Примерно у 30 % пациентов, перенёсших периферическую нейропатию, в анамнезе была нейропатия на момент начала исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 14,4 % пациентов, помалидомида — у 1,8 % и дексаметазона — у 1,8 % пациентов в группе Pom + Btz + Dex и 8,9 % пациентов в группе Btz + Dex. • Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % 3-й или 4-й степени). Серьёзных реакций периферической нейропатии зарегистрировано не было, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3 % пациентов. Кровоизлияния Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения. Аллергические реакции и тяжёлые кожные реакции Сообщалось об ангионевротическом отёке, анафилактических реакциях и тяжёлых кожных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с тяжёлыми сыпями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом. Дети Нежелательные реакции, о которых сообщалось у детей (в возрасте от 4 до 18 лет) с рецидивирующими или прогрессирующими опухолями головного мозга, соответствовали известному профилю безопасности помалидомида у взрослых пациентов (см. раздел «Фармакологические свойства»). Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Условия хранения Не требует специальных условий хранения. Хранить в месте, недоступном для детей. Упаковка Флаконы из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой крышкой, обеспечивающей защиту от открывания детьми. По 21 капсуле во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке. По 7 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту. Производитель Синтон Испания, С.Л. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: ул. К/Кастельо, д. 1, Сант Бои де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.