Помалід 3 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПОМАЛИД (POMALID)

действующее вещество: помалидомид; каждая 1 капсула содержит по 2 мг, 3 мг или 4 мг помалидомида; вспомогательные вещества: маннитол, крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат, твёрдая желатиновая капсула (желатин, вода очищенная, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) (2 мг, 3 мг), FD&C синий 2, FD&C красный 3 (для 2 мг)).

Твёрдые капсулы. Основные физико-химические свойства: 2 мг: капсулы размера «2» с тёмно-синей крышечкой и оранжевым корпусом, с надписью «NAT» белыми чернилами на крышечке капсулы и надписью «2mg» белыми чернилами на корпусе капсулы, содержат порошок от светло-жёлтого до жёлтого цвета. 3 мг : Капсулы размера «2» с тёмно-синей крышечкой и зелёным корпусом, с надписью «NAT» белыми чернилами на крышечке капсулы и надписью «3mg» белыми чернилами на корпусе капсулы, содержат порошок от светло-жёлтого до жёлтого цвета. 4 мг: Капсулы размера «2» с тёмно-синей крышечкой и синим корпусом, с надписью «NAT» белыми чернилами на крышечке капсулы и надписью «4mg» белыми чернилами на корпусе капсулы, содержат порошок от светло-жёлтого до жёлтого цвета.

Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X06.

Помалидомид оказывает прямое противомиеломное и противоопухолевое и иммуномодулирующее действие и подавляет питание стромальных клеток, которые помогают росту клеток множественной миеломы. В частности, помалидомид подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток гемопоэтических клеток. Кроме того, помалидомид ингибирует пролиферацию клеток множественной миеломы, резистентных к леналидомиду, и синергирует с дексаметазоном как в чувствительных к леналидомиду, так и в устойчивых к леналидомиду клетках, чтобы индуцировать апоптоз опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный Т-клетками и естественными киллерами (ЕК), и ингибирует выработку провоспалительных цитокинов (например, TNF-a и IL-6) моноцитами. Помалидомид также ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия. Помалидомид связывается непосредственно с белком цереблона (CRBN), который является частью комплекса E3-лигазы, включающего белок, связывающий повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (DDB1), куллин 4 (CUL4) и регулятор куллин-1 (Roc1), и может подавлять аутоубиквитинирование CRBN в комплексе. Лигазы E3 убиквитина отвечают за полиубиквитинирование различных субстратных белков и могут частично объяснить плейотропные клеточные эффекты, наблюдаемые при лечении помалидомидом. При наличии помалидомида in vitro субстратные белки Aiolos и Ikaros влияют на убиквитинирование и последующую деградацию, что приводит к прямому цитотоксическому и иммуномодулирующему эффекту. In vivo терапия помалидомидом привела к снижению уровня Aiolos у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, резистентной к леналидомиду.

Всасывание

Помалидомид абсорбируется с максимальной концентрацией в плазме крови (C max ), которая достигается между 2 и 3 часами; не менее 73 % препарата абсорбируется после приёма разовой пероральной дозы. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно линейно и пропорционально дозе. После применения нескольких доз помалидомид имеет коэффициент накопления от 27 до 31 % по AUC. Одновременный приём препарата с высокожирной и высококалорийной пищей замедляет скорость всасывания, уменьшая средний уровень C max в плазме крови примерно на 27 %, но оказывает минимальное влияние на общую степень всасывания при 8 % снижении среднего системного воздействия. Поэтому помалидомид можно применять независимо от приёма пищи.

Распределение

Помалидомид имеет средний видимый объём распределения (Vd/F) между 62 и 138 л при стационарном применении. Помалидомид распределяется в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации приблизительно 67 % от уровня в плазме крови через 4 часов после приёма дозы (приблизительное значение T max ) на 4 день однократного введения 2 мг. Связывание энантиомеров помалидомида in vitro с белками плазмы крови человека составляет от 12 % до 44 % и не зависит от концентрации.

Метаболизм

Помалидомид является основным циркулирующим компонентом (приблизительно 70 % радиоактивности плазмы) in vivo у здоровых добровольцев, получавших разовую пероральную дозу [ 14 C] -помалидомида (2 мг). Никаких метаболитов в плазме крови с концентрацией >10 % от исходной или общей радиоактивности обнаружено не было. Преобладающими метаболическими путями выделенной радиоактивности являются гидроксилирование с последующей глюкуронидацией или гидролизом. In vitro CYP1A2 и CYP3A4 были определены как основные ферменты, участвующие в CYP-опосредованном гидроксилировании помалидомида, с дополнительными незначительными вкладами со стороны CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp) in vitro. Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли флувоксамин и помалидомид, в результате чего средняя концентрация помалидомида в крови была повышена на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин) совместно с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %. Применение помалидомида пациентам, которые курят, оказывает клинически значимое влияние на концентрацию помалидомида в крови по сравнению с пациентами, которые не курят, поскольку табак, как известно, индуцирует изоформы CYP1A2. На основании данных in vitro помалидомид не является ингибитором или индуктором изоферментов цитохрома P-450 и не подавляет никаких транспортеров лекарственных средств, которые были изучены. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств не предполагаются, когда помалидомид одновременно применяется с субстратами этого пути метаболизма.

Выведение

Средний период полувыведения помалидомида составляет приблизительно 9,5 часов у здоровых пациентов и приблизительно 7,5 часов у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс помалидомида (CL/F) составляет приблизительно 7-10 л/час. После однократного перорального приёма [ 14 C] -помалидомида (2 мг) здоровым добровольцам приблизительно 73 % и 15 % дозы выводится с мочой и калом соответственно; приблизительно 2 % и 8 % дозы радиоуглерода выводится в виде помалидомида с мочой и калом соответственно. До экскреции помалидомид интенсивно метаболизируется, при этом метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Три метаболита, преобладающие в моче (образованные путём гидролиза или гидроксилирования с последующим глюкуронированием), составляют приблизительно 23 %, 17 % и 12 % дозы соответственно. На метаболиты, зависимые от CYP, приходится приблизительно 43 % общей выведенной дозы, тогда как независимые от CYP гидролизованные метаболиты составляют 25 %, а экскреция неизменённого помалидомида составляет 10 % (2 % с мочой и 8 % с калом).

Клинические характеристики.

Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали не менее одного курса лечения, включавшего леналидомид. Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые ранее прошли не менее двух курсов лечения леналидомидом и бортезомибом и у которых отмечается прогрессирование заболевания на фоне последней терапии.

• Беременность.
• Женщины детородного возраста, если не выполнены все условия Программы по предотвращению беременности.
• Пациенты мужского пола, которые не в состоянии выполнять необходимые контрацептивные мероприятия.
• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Влияние помалидомида на другие лекарственные средства

Предполагается, что помалидомид не вызовет клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между лекарственными средствами путём ингибирования или индукции цитохрома Р450 или ингибирования транспортера при одновременном применении с субстратами этих ферментов или транспортеров. Потенциал таких лекарственных взаимодействий, включая потенциальное влияние помалидомида на фармакокинетику комбинированных пероральных контрацептивов, клинически не оценивался.

Влияние других лекарственных средств на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4/5. Помалидомид также является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное введение помалидомида с сильным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или сильным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически не влияло на эффекты помалидомида. Одновременное применение сильного ингибитора CYP1A2 флувоксамина с помалидомидом при наличии кетоконазола увеличило среднюю экспозицию помалидомида на 107 % с 90 % ДИ [от 91 % до 124 %] по сравнению с терапией помалидомидом и кетоконазолом. Во втором исследовании для оценки влияния ингибитора CYP1A2 на изменения обмена веществ одновременно применяли флувоксамин и помалидомид, в результате чего средняя концентрация помалидомида в крови повысилась на 125 % с 90 % ДИ [от 98 % до 157 %] по сравнению с применением только помалидомида. В случае необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например, ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин) с помалидомидом следует снизить дозу помалидомида на 50 %.

Дексаметазон

Одновременное многократное введение доз помалидомида до 4 мг вместе с дексаметазоном в дозах от 20 до 40 мг (который считается слабым или умеренным индуктором нескольких ферментов CYP, в том числе CYP3A) пациентам с множественной миеломой не повлияло на фармакокинетику помалидомида по сравнению с введением только помалидомида.

Влияние дексаметазона на варфарин неизвестно. Во время лечения рекомендуется следить за концентрацией варфарина в крови.

Тератогенность

Помалидомид не следует принимать во время беременности, поскольку он оказывает тератогенное действие. Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид — известный лекарственный препарат с тератогенным для человека действием, который вызывает тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Условия Программы профилактики беременности должны быть выполнены для всех пациентов, если нет надежных доказательств того, что пациент не имеет репродуктивного потенциала. Критерии для женщин, не имеющих репродуктивного потенциала: Женщины или партнеры мужского пола считаются не имеющими репродуктивного потенциала, если они соответствуют по крайней мере одному из нижеуказанных критериев: • Возраст ≥ 50 лет и естественная аменорея в течение ≥1 года (аменорея после терапии рака или во время грудного вскармливания не исключает детородный возраст). • Преждевременное угасание функции яичников, подтвержденное специалистом-гинекологом. • Предшествующая двусторонняя сальпингоовариэктомия или гистерэктомия. • Генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки. Консультирование Женщинам, имеющим детородный потенциал, применение помалидомида противопоказано, если не выполнены все следующие условия: · Женщина осознает ожидаемый тератогенный риск для ненарожденного ребенка. · Женщина осознает необходимость эффективной контрацепции не менее чем за 4 недель до начала лечения, в течение всей продолжительности лечения и не менее чем в течение 4 недель после окончания терапии. · Даже если у женщины детородного возраста есть аменорея, необходимо соблюдать все рекомендации по эффективной контрацепции. · Женщина должна быть способна применять эффективные средства контрацепции. · Женщина проинформирована и осознает возможные последствия беременности и необходимость быстрой консультации в случае риска беременности. · Женщина осознает необходимость начать лечение как можно быстрее, как только Помалидомид будет выписан по рецепту после отрицательного теста на беременность. · Женщина осознает необходимость и соглашается проходить тестирование на беременность не реже чем каждые 4 недель, за исключением случаев, когда есть подтверждение стерилизации маточных труб. · Женщина признает, что она осознает опасность и необходимость предосторожностей, связанных с применением помалидомида. Врач, назначающий лечение, должен обеспечить соблюдение женщинами детородного возраста следующих условий: · Пациентка соответствует условиям Программы профилактики беременности, включая подтверждение того, что она имеет достаточный уровень осознания необходимости данных действий. · Пациентка признает вышеуказанные условия. Для пациентов мужского пола, принимающих помалидомид, фармакокинетические данные показали, что лекарственное средство попадает в семенную жидкость во время лечения. В качестве меры предосторожности, а также учитывая особые группы населения с потенциально длительным периодом выведения лекарственного средства вследствие нарушения функции печени, все пациенты мужского пола, принимающие помалидомид, должны выполнять следующие условия: · Мужчина осознает ожидаемый тератогенный риск от половой активности для беременной женщины или женщины детородного потенциала. · Мужчина осознает необходимость использования презерватива в случае половой активности с беременной женщиной или женщиной детородного возраста, не использующей эффективную контрацепцию, в течение периода лечения, во время перерыва в терапии и в течение 7 дней после того, как терапия была прервана и/или прекращена. Это относится также к мужчинам с вазэктомией, которые должны использовать презерватив, если они вступают в половой контакт с беременной женщиной или женщиной, имеющей детородный потенциал, поскольку семенная жидкость все еще может содержать помалидомид при отсутствии сперматозоидов. · Он осознает, что в случае, если его партнерша забеременеет, в то время, когда он принимает помалидомид, или через 7 дней после того, как он перестал принимать помалидомид, необходимо немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу, также рекомендуется направить партнершу к специализированному врачу или специалисту, опытному в тератологии, для проведения оценки и получения рекомендаций. Контрацепция Женщины с детородным потенциалом должны применять по крайней мере один эффективный метод контрацепции в течение не менее 4 недель до терапии, во время терапии и по крайней мере в течение 4 недель после терапии помалидомидом, даже в случае прерывания дозы, если пациентка не обязуется подтверждать абсолютное и длительное воздержание ежемесячно. Если эффективная контрацепция не используется, пациентку необходимо направить к соответствующему квалифицированному медицинскому работнику для получения консультаций по противозачаточным средствам, чтобы начать контрацепцию. Примеры эффективных методов контрацепции: · Имплантат. · Внутриматочная система, высвобождающая левоnorgestрел. · Депо медроксипрогестерона ацетата. · Трубная стерилизация. · Половой акт только с партнером, которому провели вазэктомию; вазэктомия должна быть подтверждена двумя отрицательными анализами семенной жидкости. · Таблетки, ингибирующие овуляцию с прогестероном (то есть дезогестрел). Из-за повышенного риска венозной тромбоэмболии у пациентов с множественной миеломой, принимающих помалидомид и дексаметазон, применение пероральных комбинированных таблеток для контрацепции не рекомендуется. Если в настоящее время пациентка применяет комбинированную оральную контрацепцию, пациентке необходимо перейти на один из перечисленных выше эффективных методов. Риск венозной тромбоэмболии сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения применения комбинированных оральных контрацептивов. Эффективность контрацептивных стероидов может быть снижена при приеме препарата вместе с дексаметазоном. Имплантаты и внутриматочные системы, высвобождающие левоnorgestрел, повышают риск инфицирования во время введения и при нерегулярном вагинальном кровотечении. Профилактическое применение антибиотиков следует учитывать для пациентов с нейтропенией. Введение внутриматочных систем, высвобождающих медь, не рекомендуется из-за потенциальных рисков инфицирования во время введения и потери крови во время менструации, что может подвергнуть риску пациентов с сильной нейтропенией или выраженной тромбоцитопенией. Диагностика беременности Согласно местной практике, женщинам с детородным потенциалом, как указано выше, необходимо проводить медицинские контролируемые тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл. Данное требование касается также женщин с детородным потенциалом, практикующих абсолютное и постоянное воздержание. В идеале диагностика беременности, выписка рецепта и отпуск лекарственного средства должны проводиться в один и тот же день. Выдача помалидомида женщинам детородного возраста должна произойти в течение 7 дней после назначения данного лекарственного средства. До начала лечения Тест на беременность под наблюдением врача должен проводиться во время консультации, когда назначается помалидомид, или за 3 дней до визита после того, как пациентка использовала эффективные противозачаточные средства в течение не менее 4 недель. Тест должен подтвердить, что пациентка не беременна перед началом терапии помалидомидом. Наблюдение и окончание лечения Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять не реже чем каждые 4 недель, включая не менее 4 недель после окончания лечения, за исключением случаев подтвержденной стерилизации. Тест на беременность следует проводить в день визита к врачу или за 3 дней до визита к врачу. Дополнительные меры безопасности Пациентов следует проинструктировать о том, что нельзя передавать этот лекарственный препарат другим лицам, и о необходимости вернуть неиспользованные капсулы своему фармацевту в конце лечения. Пациенты, применяющие помалидомид, не должны быть донорами крови, семенной жидкости или сперматозоидов во время лечения (в том числе во время перерыва в дозировании) и в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом. Гематологические осложнения Чаще всего у пациентов наблюдается нейтропения, гематологическая побочная реакция 3-й или 4-й степени при рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломе, после чего возникают анемия и тромбоцитопения. Пациентов следует контролировать на наличие гематологических побочных реакций, особенно на возникновение нейтропении. Также пациентов нужно предупредить о необходимости сообщать о возникновении эпизодов лихорадки в кратчайшие сроки. Врачи должны наблюдать за пациентами на предмет возникновения кровотечений, включая кровотечения из носа, особенно при применении сопутствующих лекарственных средств, которые, как известно, повышают риск кровотечений. Полный анализ крови следует проводить в начале терапии, еженедельно в течение первых 8 недель терапии и далее ежемесячно. Может потребоваться изменение дозы. Пациентам может понадобиться поддерживающая терапия препаратами крови и/или факторами роста. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ в срок от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, случаи регистрировались у пациентов, одновременно применявших дексаметазон или ранее получавших лечение другой иммуносупрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом исследовании, МРТ головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом ПЦР или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удается установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка. При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, применение помалидомида следует прекратить окончательно. Тромбоэмболические осложнения У пациентов, получающих помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном или в сочетании с дексаметазоном, возможно возникновение венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда и нарушение мозгового кровообращения). Пациенты с известными факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая предшествующий тромбоз, должны находиться под тщательным контролем. Следует принять меры для минимизации всех факторов риска, которые можно устранить (например, курение, гипертензия и гиперлипидемия). Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациенты должны обратиться за медицинской помощью при возникновении таких симптомов, как одышка, боль в груди, отек руки или ноги. Рекомендуется применение антикоагулянтной терапии (если она не противопоказана) (например, ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у пациентов с дополнительными факторами риска тромботических осложнений. Решение о проведении профилактических мер должно приниматься после тщательной оценки индивидуальных факторов риска пациента. В клинических исследованиях пациенты получали для профилактики ацетилсалициловую кислоту или альтернативную антитромботическую терапию. Применение эритропоэтических средств несет риск возникновения тромботических осложнений, включая тромбоэмболию. Поэтому эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повысить риск возникновения тромбоэмболических осложнений, следует применять с осторожностью. Расстройства щитовидной железы Сообщалось о случаях гипотиреоза. Перед началом лечения необходимо осуществить контроль коморбидных состояний, влияющих на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы до начала и во время лечения помалидомидом. Периферическая нейропатия Пациенты, у которых наблюдалось течение периферической нейропатии ≥ 2 степени, были исключены из клинических исследований с помалидомидом. Следует проявлять осторожность при решении вопроса о назначении терапии помалидомидом таким пациентам. Выраженная сердечная дисфункция Пациенты со значительной сердечной дисфункцией (застойная сердечная недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов; случай инфаркта миокарда в течение 12 месяцев после начала исследования; нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) были исключены из клинических исследований терапии помалидомидом. Сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечной системы, включая застойную сердечную недостаточность, отек легких и фибрилляцию предсердий, главным образом у пациентов с имеющимися сердечными заболеваниями или сердечными факторами риска. Следует соблюдать надлежащую осторожность при назначении помалидомида таким пациентам, включая периодический контроль признаков или симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Синдром лизиса опухоли Пациенты, у которых наибольший риск возникновения синдрома лизиса опухоли, — это пациенты с высокой опухолевой нагрузкой до начала лечения. В этом случае за пациентами следует тщательно наблюдать и принимать соответствующие меры предосторожности при возникновении риска. Другое первичное злокачественное новообразование Сообщалось о возникновении других первичных злокачественных новообразований, таких как немеланомный рак кожи, у пациентов, получавших помалидомид. Врачи должны тщательно следить за пациентами до и во время лечения, используя стандартное обследование для выявления онкологических заболеваний на наличие других первичных злокачественных новообразований, и начать лечение, как указано. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Зафиксированы ангионевротический отек и тяжелые дерматологические реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах этих реакций их врачом и о том, что при возникновении любых симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Применение помалидомида необходимо прекратить при эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами. Не следует возобновлять терапию после устранения реакций. Пациенты с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе были исключены из клинических исследований. Такие пациенты имеют высокий риск возникновения реакций гиперчувствительности и не должны принимать помалидомид. При возникновении сыпи 2-3-й степени следует рассмотреть отмену лекарственного средства. Необходимо навсегда прекратить терапию помалидомидом при возникновении ангионевротического отека. Головокружение и дезориентация После применения помалидомида были зарегистрированы случаи головокружения и спутанности сознания. Пациенты должны избегать состояний, при которых головокружение или спутанность сознания могут стать проблемой, и не применять других лекарственных средств, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без консультации врача. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) После применения помалидомида были зарегистрированы случаи ИЗЛ и связанные с ним случаи, включая пневмонию. Необходимо проводить тщательную оценку больных с острым началом или необоснованным ухудшением симптомов легочных заболеваний для того, чтобы исключить ИЗЛ. Терапию помалидомидом необходимо прекратить на время исследования этих симптомов, и, если ИЗЛ будет подтверждено, начать соответствующее лечение. Терапию помалидомидом следует возобновлять только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков. Нарушения со стороны печени У пациентов, применявших помалидомид, наблюдалось заметное повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и билирубина. Также сообщалось о случаях возникновения гепатита, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Рекомендуется постоянно следить за клиническими показателями работы печени в течение первых 6 месяцев лечения и после прекращения терапии. Инфекции О повторном возникновении гепатита В после терапии помалидомидом в сочетании с дексаметазоном у пациентов, ранее инфицированных вирусом гепатита В (ВГВ), сообщалось редко. Некоторые из этих случаев привели к острой печеночной недостаточности, из-за чего пришлось прекратить терапию помалидомидом. Наличие вируса гепатита В следует установить до начала терапии помалидомидом. Пациентам, имеющим положительный тест на ВИЧ-инфекцию, рекомендуется проконсультироваться с врачом, имеющим опыт лечения гепатита В. Следует проявлять осторожность при терапии помалидомидом в комбинации с дексаметазоном для пациентов, ранее имевших вирус гепатита В, включая пациентов, имеющих положительный анти-HBc, но отрицательный HBsAg. Эти пациенты должны проходить контроль на наличие признаков и симптомов активной формы ВГВ в течение всей терапии. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая летальные случаи, при применении помалидомида. Сообщалось о случаях ПМЛ, возникших от нескольких месяцев до нескольких лет после начала лечения помалидомидом. Как правило, регистрировались случаи ПМЛ у пациентов, одновременно принимавших дексаметазон или ранее получавших лечение другой иммунодепрессивной химиотерапией. Врачи должны регулярно наблюдать за пациентами и учитывать ПМЛ при дифференциальном диагнозе у пациентов с новыми или прогрессирующими неврологическими симптомами, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами. Также пациентам следует рекомендовать информировать своего партнера или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает. Оценка ПМЛ должна основываться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ликвора на ДНК вируса JC (JCV) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсии мозга с тестированием на JCV. Отрицательная ПЦР JCV не исключает ПМЛ. Если не удается установить альтернативный диагноз, может потребоваться дополнительное наблюдение и оценка. При подозрении на ПМЛ дальнейшее дозирование следует приостановить, пока ПМЛ не будет исключена. Если ПМЛ подтверждена, помалидомид следует прекратить навсегда. Содержание натрия Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) на капсулу, то есть можно считать, что данное средство свободно от натрия.

Женщины детородного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции. Если женщина забеременела во время терапии поматидомидом, лечение необходимо прекратить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или опытен в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Если женщина забеременела от мужчины, принимающего поматидомид, рекомендуется направить пациентку к врачу, который специализируется или опытен в тератологии, для оценки рисков для плода и предоставления советов. Поматидомид проникает в семенную жидкость человека. В качестве меры предосторожности все пациенты мужского пола, принимающие поматидомид, должны использовать презервативы на протяжении всего периода лечения, во время перерыва в дозе и в течение 7 дней после прекращения лечения в том случае, если партнерша беременна или детородного возраста и не использует других видов контрацепции.

Беременность

Ожидается тератогенное действие поматидомида на организм человека. Поматидомид противопоказан к применению во время беременности и женщинам детородного возраста, за исключением случаев, когда все условия для предотвращения беременности выполнены.

Грудное вскармливание

Нет данных, которые подтвердили бы проникновение лекарственного средства в грудное молоко человека. Поматидомид был обнаружен в молоке кормящих крыс после его введения. Из-за потенциальной возможности возникновения побочных реакций от поматидомида у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или терапии лекарственным средством, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Фертильность

Было установлено, что поматидомид негативно влияет на фертильность и имеет тератогенное воздействие на животных. Поматидомид проник через плаценту и был обнаружен в крови плода после введения беременным кроликам.

Помалидомид оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. После применения помалидомида сообщалось о случаях возникновения утомляемости, угнетенного уровня сознания, спутанности сознания и головокружения. Если во время терапии помалидомидом возникают перечисленные побочные реакции, пациенты должны быть проинструктированы о том, что не следует управлять транспортным средством, работать с другими автоматизированными системами или выполнять опасные задания во время лечения.

Лечение необходимо начинать и контролировать под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения множественной миеломы. Применение определенной дозы продолжается или изменяется на основании клинических и лабораторных результатов. Комбинированная терапия • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Рекомендованная начальная доза помалидомида составляет 4 мг перорально один раз в день с 1-го по 14-й день с повторным циклом через 21 день. Помалидомид применяют в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном (см. таблицу 1). Начальная доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м 2, вводят внутривенно или подкожно один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Рекомендованная доза дексаметазона составляет 20 мг перорально один раз в день в дни, указанные в таблице 1. Лечение помалидомидом в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсичности. Таблица 1 Рекомендованная схема дозирования Помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Циклы 1-8 День (с 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2) • • • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • • • • • Далее цикл 9 День (с 21-дневного цикла) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Помалидомид (4 мг) • • • • • • • • • • • • • • Бортезомиб (1,3 мг/м 2) • • Дексаметазон (20 мг)* • • • • *Для пациентов >75 лет (см. Особые группы населения). Изменение дозы или прекращение применения помалидомида Для того чтобы начать новый цикл помалидомида, число нейтрофилов должно составлять > 1 х 10 9/л, а количество тромбоцитов должно составлять > 50 х 10 9/л. Инструкции по приостановке терапии или снижению возникновения побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблице 2, а уровни дозы определены в таблице 3. Таблица 2 Инструкция по изменению дозирования помалидомида Токсичность Изменение дозирования Нейтропения * ААН** <0,5 х 10 9/л или фебрильная нейтропения (лихорадка ≥38,5 °С и ААН**<1 х 10 9/л) Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно. Возврат уровня ААН** к ≥ 1 x 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой, чем предыдущая, на один уровень. Для каждого последующего снижения < 0,5 x 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом. Возврат уровня ААН** к ≥ 1 x 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой, чем предыдущая, на один уровень. Тромбоцитопения Содержание тромбоцитов < 25 x 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. Проводить ОАК*** еженедельно. Возврат уровня ААН** к ≥ 50 x 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой, чем предыдущая, на один уровень. Для каждого последующего снижения < 25 x 10 9/л Прерывание лечения помалидомидом. Возврат уровня ААН** к ≥ 50 x 10 9/л Возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой, чем предыдущая, на один уровень. Высыпания Высыпания 2-3-й степени Обдумать изменение дозирования или прекращение применения помалидомида. Высыпания 4-й степени или пузыри (включая ангионевротический отек, эксфолиативные или буллезные высыпания, или если подозревается синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)) Навсегда прекратить лечение. Прочие Прочие побочные реакции, связанные с помалидомидом ≥ 3-й степени Прерывание лечения помалидомидом до завершения цикла. В следующем цикле возобновить лечение помалидомидом в дозе, более низкой, чем предыдущая, на один уровень (побочные реакции должны быть устранены или улучшены до ≤ 2-го уровня перед возобновлением терапии). Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном. *В случае нейтропении врач должен рассмотреть вопрос об использовании факторов роста. **ААН - абсолютное количество нейтрофилов. ***ОАК - общий анализ крови. Таблица 3 Снижение дозы помалидомида Уровень дозы Пероральная доза помалидомида Начальная доза 4 мг Уровень дозы-1 3 мг Уровень дозы-2 2 мг Уровень дозы-3 1 мг Инструкции по изменению дозы в этой таблице применяются для помалидомида в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном и для помалидомида в сочетании с дексаметазоном. Если побочные реакции появляются после снижения дозы до 1 мг, то применение лекарственного средства необходимо прекратить. Сильные ингибиторы CYP1A2 Если сильные ингибиторы CYP1A2, такие как ципрофлоксацин, еноксацин и флувоксамин, применяют совместно с помалидомидом, необходимо снизить дозу помалидомида на 50 %. Коррекция дозы или прекращение применения бортезомиба Для получения инструкций по временному прекращению терапии или снижению дозы для бортезомиба врачи должны обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства с действующим веществом бортезомиб. Коррекция дозы или прекращение применения дексаметазона Инструкции по временному прекращению терапии или снижению дозы для дексаметазона приведены в таблицах 4 и 5 ниже. Однако решение о временном прекращении терапии или возобновлении дозы лекарственного средства принимаются на усмотрение врача в соответствии с инструкцией по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. Таблица 4 Инструкция по изменению дозирования дексаметазона Токсичность Изменение дозы Диспепсия 1-2-й степени Поддерживать дозу и лечиться блокаторами H2-гистаминовых рецепторов или аналогами. Снизить на один уровень дозу, если симптомы сохраняются. Диспепсия ≥ 3-й степени Временно прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не станут контролируемыми. Добавить к терапии блокаторы H2-гистаминовых рецепторов или аналоги и возобновить дозу на один уровень ниже предыдущей дозы. Отеки > 3-й степени При необходимости добавить к терапии диуретики и уменьшить дозу лекарственного средства на один уровень от предыдущей. Дезориентация и изменения настроения ≥ 2-й степени Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы не будут устранены. Возобновить лечение в дозе, более низкой, чем предыдущая, на один уровень. Мышечная слабость ≥ 2-й степени Прервать терапию лекарственным средством, пока симптомы мышечной слабости не станут ≤ 1-й степени. Возобновить лечение в дозе, более низкой, чем предыдущая, на один уровень. Гипергликемия ≥ 3-й степени Снизить дозу лекарственного средства на один уровень. При необходимости добавить к терапии инсулин или пероральные гипогликемические средства. Острый панкреатит Исключить дексаметазон из схемы лечения. Прочие побочные реакции от дексаметазона ≥ 3-й степени Прекратить терапию дексаметазоном, пока проявления побочных реакций не станут ≤ 2 степени. Возобновить лечение в дозе, более низкой, чем предыдущая, на один уровень. Если восстановление от токсического эффекта длится более 14 дней, доза дексаметазона будет возобновлена на один уровень ниже предыдущей дозы. Таблица 5 Снижение дозы дексаметазона Уровень дозы ≤ 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) > 75 лет Доза (циклы 1-8: день 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 из 21-дневного цикла; цикл ≥ 9: день 1, 2, 8, 9 из 21-дневного цикла) Начальная доза 20 мг 10 мг Уровень дозы-1 12 мг 6 мг Уровень дозы-2 8 мг 4 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 8 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 4 мг в возрасте > 75 лет. В случае отмены любого из компонентов схемы лечения дальнейшее применение остальных лекарственных средств определяет врач. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Рекомендованная начальная доза лекарственного средства Помалидомид составляет 4 мг, применяют перорально один раз в день с 1-го по 21-й день с повторным циклом через 28 дней. Рекомендованная доза дексаметазона составляет 40 мг перорально один раз в день в 1, 8, 15 и 22 день каждого 28-дневного цикла лечения. Лечение помалидомидом в сочетании с дексаметазоном следует проводить до прогрессирования заболевания или до появления токсических эффектов. Коррекция дозы или прекращение применения помалидомида Инструкции по временному прекращению терапии или снижению побочных реакций, связанных с помалидомидом, приведены в таблицах 2 и 3. Коррекция дозы дексаметазона Инструкции по изменению дозы для снижения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 4. Инструкции по снижению дозы для уменьшения побочных реакций, связанных с дексаметазоном, приведены в таблице 6. Однако решение о прекращении/возобновлении дозы принимаются на усмотрение врача в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства. Таблица 6 Снижение дозы дексаметазона Уровень дозы ≤ 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла > 75 лет День 1, 8, 15, 22 каждого 28-дневного цикла Начальная доза 40 мг 20 мг Уровень дозы-1 20 мг 12 мг Уровень дозы-2 10 мг 8 мг Применение дексаметазона следует прекратить, если пациент не может переносить дозу 10 мг в возрасте ≤ 75 лет или дозу 8 мг в возрасте > 75 лет. Особые группы населения Пациенты пожилого возраста Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном. Коррекция дозы для помалидомида не требуется. Информация о совместном применении бортезомиба в сочетании с помалидомидом приведена в соответствующем разделе действующей инструкции по медицинскому применению. Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • Доза с 1 по 8 цикл: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни каждого 21-дневного цикла. • Для 9 и последующих циклов: по 10 мг один раз в день в 1, 2, 8 и 9 дни каждого 21-дневного цикла. Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Коррекция дозы для помалидомида не требуется. Для пациентов >75 лет начальная доза дексаметазона составляет: • По 20 мг один раз в день в 1, 8, 15 и 22 дни каждого 28-дневного цикла. Печеночная недостаточность Пациенты с общим билирубином в сыворотке крови > 1,5 x ВГН (верхняя граница нормы) были исключены из клинических исследований. Нарушение функции печени оказывает незначительное влияние на фармакокинетику помалидомида. Не требуется корректировать начальную дозу помалидомида пациентам с нарушениями функции печени, определенными по критериям Чайлд-Пью. Однако пациентов с нарушениями функции печени следует дополнительно контролировать на предмет возникновения побочных реакций, при необходимости уменьшать дозы или прерывать терапию помалидомидом. Почечная недостаточность Коррекция дозы помалидомида для пациентов с нарушениями функции почек не требуется. В дни, когда пациенты находятся на гемодиализе, дозу помалидомида следует принимать после гемодиализа. Способ применения Пероральное применение. Твердые капсулы помалидомида следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно. Капсулы не следует открывать, ломать или жевать. Капсулы следует глотать целиком, желательно запивая водой, с пищей или без нее. Если пациент забыл принять дозу помалидомида в течение одного дня, то необходимо принять назначенную дозу, как запланировано, на следующий день. Пациенты не должны менять дозу, чтобы компенсировать пропущенную в предыдущие дни дозу.

Данных о применении помалидомида детям в возрасте до 18 лет для показания множественная миелома нет.

Изучалось применение помалидомида в дозе до 50 мг в виде разовой дозы у здоровых добровольцев и в дозе 10 мг несколько раз в день у пациентов с множественной миеломой без выявления серьёзных побочных реакций, связанных с передозировкой. В ходе исследований установлено, что помалидомид выводится путём гемодиализа. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

• Помалидомид в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном Чаще всего отмечались нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (46,8 %), тромбоцитопения (36,7 %) и анемия (28,4 %). Чаще всего поступали сообщения о периферической сенсорной нейропатии (47,8 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями 3-й или 4-й степени были реакции со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения (41,7 %), тромбоцитопения (27,3 %) и анемия (14,0 %). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (11,5 %). Другие серьезные нежелательные реакции включали лихорадку (4,0 %), инфекцию нижних дыхательных путей (2,9 %), легочную эмболию (2,9 %), грипп (2,9 %) и острое поражение почек (2,9 %). • Помалидомид в комбинации с дексаметазоном Чаще всего в клинических исследованиях сообщалось о нежелательных реакциях со стороны системы крови и лимфатической системы, включая анемию (45,7 %), нейтропению (45,3 %) и тромбоцитопению (27 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомляемость (28,3 %), лихорадка (21 %) и периферический отек (13 %); при инфекциях и инвазиях возникала пневмония (10,7 %). О периферической невропатии сообщалось у 12,3 % пациентов, о случаях венозной или тромботической эмболии – у 3,3 % пациентов. Чаще всего сообщалось о нежелательных реакциях 3-й или 4-й степени со стороны системы крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7 %), анемию (27 %) и тромбоцитопению (20,7 %); при инфекциях и инвазиях, включая пневмонию (9 %); наблюдались общие расстройства и местные осложнения в месте введения препарата, а именно: утомляемость (4,7 %), лихорадка (3 %) и периферический отек (1,3 %). Наиболее частой серьезной нежелательной реакцией, о которой сообщалось, была пневмония (9,3 %). Другие серьезные нежелательные реакции включали фебрильную нейтропению (4,0 %), нейтропению (2,0 %), тромбоцитопению (1,7 %) и реакции венозной или тромботической эмболии (1,7 %). Нежелательные реакции обычно возникают в течение первых 2 циклов лечения помалидомидом. Список нежелательных реакций в виде таблицы • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-007, 278 пациентов получали помалидомид, бортезомиб и дексаметазон (Pom+Btz+Dex arm) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном, приведены в таблице 7 по системе органных классов (СОК), частоте всех нежелательных реакций и для нежелательных реакций 3-й и 4-й степени. Частоту нежелательных реакций для комплексной терапии Pom + Btz + Dex (любого класса) определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). Таблица 7 Обо всех нежелательных реакциях (НР) сообщалось в клиническом исследовании ММ-007 для пациентов, получавших помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Системный органный класс /предпочтительный термин Все нежелательные реакции/частота 3-4-й степени нежелательных реакций/частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей Часто Сепсис, септический шок, псевдомембранозный колит, инфекции дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция, грипп, капиллярный бронхит, инфекции мочевыводящих путей Очень часто Пневмония Часто Сепсис, септический шок, псевдомембранозный колит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, легочная инфекция, грипп, капиллярный бронхит, инфекции мочевыводящих путей Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто Базальноклеточная карцинома Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лимфопения Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения, лимфопения Нарушения обмена веществ и метаболизма Очень часто Гипокалиемия, гипергликемия Часто Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия Часто Гипокалиемия, гипергликемия Гипомагниемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия Психические расстройства Очень часто Бессонница Часто Депрессия Часто Депрессия, бессонница Со стороны нервной системы Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Часто Синкопе, периферическая сенсомоторная нейропатия, парестезия, дисгевзия Часто Синкопе, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия Нечасто Головокружение, тремор Со стороны органов зрения Часто Катаракта Часто Катаракта Со стороны сердца Часто Мерцательная аритмия Часто Мерцательная аритмия Со стороны сосудов Часто Тромбоз глубоких вен, гипотензия, гипертензия Часто Гипотензия, гипертензия Нечасто Тромбоз глубоких вен Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка, кашель Часто Легочная эмболия Часто Легочная эмболия, одышка Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота, запор Часто Боль в животе, боль в верхней части живота, стоматит, сухость во рту, вздутие живота Часто Диарея, рвота, боль в животе, запор Нечасто Боль в верхней части живота, стоматит, тошнота, вздутие живота Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь Часто Сыпь Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто Мышечная слабость, боль в спине Часто Боль в костях, мышечные спазмы Часто Мышечная слабость, боль в спине Нечасто Боль в костях Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания Часто Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, задержка мочеиспускания Общие нарушения и нарушения в месте введения Очень часто Утомляемость, лихорадка, периферический отек Часто Боль в груди некардиального происхождения, отек Часто Утомляемость, лихорадка, боль в груди некардиального происхождения, периферический отек, отек Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение уровня АЛТ, снижение массы тела Часто Снижение массы тела Нечасто Повышение уровня АЛТ Травмы, отравления и процедурные осложнения Часто Падение Нечасто Падение • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном В рандомизированном исследовании CC-4047-MM-003 302 пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой получали терапию помалидомидом 4 мг, который вводили один раз в день в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла в сочетании с низкой дозой дексаметазона еженедельно. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших помалидомид в комбинации с дексаметазоном, приведены ниже в таблице 8 по СОК, частоте всех нежелательных реакций и для нежелательных реакций 3-й или 4-й степени. Частота нежелательных реакций такая же, как и в группе пациентов, применявших помалидомид и дексаметазон в исследовании CC-4047-MM-003 (n = 302). Внутри каждого СОК и в группировках по частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Частоту определяют в соответствии с текущими значениями: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных). Таблица 8 Частые нежелательные реакции, указанные в клиническом исследовании MM-003 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном Системный органный класс/предпочтительный термин Все частые нежелательные реакции/частота 3-4-й степени частых нежелательных реакций/частота Инфекции и инвазии Очень часто Пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции) Часто Нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, опоясывающий герпес Часто Нейтропенический сепсис, пневмония (бактериальной, вирусной и грибковой инфекции, включая условно-патогенные инфекции), бронхопневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей Нечасто Бронхит, опоясывающий герпес Доброкачественные, злокачественные и не уточненные новообразования (в том числе кисты и полипы) Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи Нечасто Базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения Очень часто Нейтропения, тромбоцитопения, анемия Часто Фебрильная нейтропения, лейкопения Нарушения обмена веществ и метаболизма Очень часто Снижение аппетита Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия Часто Гиперкалиемия, гипонатриемия Нечасто Снижение аппетита Психические расстройства Часто Спутанность сознания Часто Спутанность сознания Со стороны нервной системы Часто Сниженный уровень сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Часто Сниженный уровень сознания Нечасто Периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор Со стороны органов слуха и лабиринта Часто Головокружение Часто Головокружение Со стороны сосудов Часто Тромбоз глубоких вен Нечасто Тромбоз глубоких вен Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Одышка, кашель Часто Легочная эмболия Часто Одышка Нечасто Легочная эмболия, кашель Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, тошнота, запор Часто Рвота, желудочно-кишечные кровотечения Часто Диарея, рвота, запор Нечасто Тошнота, желудочно-кишечные кровотечения Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто Гипербилирубинемия Нечасто Гипербилирубинемия Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Сыпь, зуд Часто Сыпь Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто Боль в костях, мышечные спазмы Часто Боль в костях Нечасто Мышечные спазмы Со стороны почек и мочевыводящей системы Часто Почечная недостаточность, задержка мочеиспускания Часто Почечная недостаточность Нечасто Задержка мочеиспускания Со стороны органов репродуктивной системы и молочных желез Часто Тазовая боль Часто Тазовая боль Общие нарушения и нарушения в месте введения Очень часто Утомляемость, лихорадка, периферический отек Часто Утомляемость, лихорадка, периферический отек Лабораторные и инструментальные данные Часто Снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ Часто Снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня АЛТ В дополнение к перечисленным выше нежелательным реакциям, выявленным в рамках основных клинических испытаний, следующая таблица 9 составлена на основе данных, выявленных в пострегистрационном периоде. Таблица 9 Сообщения о регулярных нежелательных реакциях, возникших в пострегистрационном периоде во время терапии помалидомидом Системный органный класс/предпочтительный термин Все нежелательные реакции/частота 3-4-й степени нежелательных реакций/частота Инфекции и инвазии Частота неизвестна Реактивация гепатита B Частота неизвестна Реактивация гепатита B Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто Панцитопения Часто Панцитопения Со стороны иммунной системы Часто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция Отторжение при трансплантации твердых органов Нечасто Ангионевротический отек, крапивница Частота неизвестна Анафилактическая реакция Со стороны эндокринной системы Нечасто Гипотиреоз Нарушения обмена веществ и метаболизма Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухоли Часто Гиперурикемия Нечасто Синдром лизиса опухоли Со стороны нервной системы Часто Внутричерепные кровоизлияния Нечасто Инсульт Нечасто Инсульт, внутричерепные кровоизлияния Со стороны сердца Часто Сердечная недостаточность, мерцательная аритмия, инфаркт миокарда Часто Сердечная недостаточность, мерцательная аритмия Нечасто Инфаркт миокарда Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Кровотечение из носа, ИЗЛ Нечасто Кровотечение из носа, ИЗЛ Со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона Частота неизвестна Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение уровня мочевой кислоты в крови Нечасто Повышение уровня мочевой кислоты в крови Описание отдельных нежелательных реакций Тератогенность Помалидомид структурно связан с талидомидом. Талидомид – известный лекарственный препарат с тератогенным воздействием на человека, вызывающий тяжелые врожденные пороки. Было установлено, что помалидомид является тератогенным при введении в период основного органогенеза как для крыс, так и для кроликов. Если помалидомид применять во время беременности, ожидается тератогенное воздействие лекарственного препарата на человека. Нейтропения и тромбоцитопения У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом в клинических исследованиях, нейтропения наблюдалась у 46,8 % пациентов (из них 41,7 % 3-й или 4-й степени). Нейтропения не приводила к прерыванию терапии помалидомидом ни у одного пациента и чаще всего была несерьезной. Сообщалось о случаях фебрильной нейтропении у 3,2-6,7 % пациентов, из них у 1,8-4,0 % пациентов считалась серьезной. У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, тромбоцитопения возникла у 27,0-36,7 % пациентов. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени возникла у 20,7-27,3 % пациентов, что привело к прерыванию терапии помалидомидом у 0,7 % пациентов и считалась серьезной у 0,4-1,7 %. Нейтропения и тромбоцитопения возникали чаще в течение первых двух циклов лечения помалидомидом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Инфекция Инфекция была наиболее распространенным негематологическим токсическим проявлением. У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, заражение инфекцией возникало у 55,0-80,2 % пациентов (из них 24,0-30,9 % – 3-й или 4-й степени). Инфекции верхних дыхательных путей и пневмония были наиболее частыми проявлениями инфекций. Смертельные инфекции (5-я степень) встречались у 2,7-4,0 % пациентов. Инфекции привели к прекращению терапии помалидомидом у 2,0-2,9 % пациентов. Тромбоэмболические осложнения Профилактика ацетилсалициловой кислотой (и другими антикоагулянтами для пациентов с высоким риском) была обязательной для всех пациентов в клинических исследованиях. Рекомендуется антикоагулянтная терапия (если она не противопоказана). У пациентов, получавших комбинированную терапию помалидомидом во время клинических исследований, венозные тромбоэмболические осложнения встречались у 3,3-11,5 % пациентов (из них 1,3-5,4 % – 3-й или 4-й степени). Венозное тромбоэмболическое осложнение было зарегистрировано как серьезная нежелательная реакция у 1,7-4,3 % пациентов, не было зафиксировано летальных реакций, возникновение венозного тромбоэмболического осложнения ассоциировали с прекращением терапии помалидомидом у 1,8 % пациентов. Периферическая нейропатия • Помалидомид в сочетании с бортезомибом и дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2 степени с болью за 14 дней до рандомизации были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 55,4 % пациентов (из них 10,8 % 3-й степени; 0,7 % 4-й степени). Скорректированные по продолжительности воздействия показатели были сопоставимы для различных групп лечения. Примерно 30 % пациентов, перенесших периферическую нейропатию, имели в анамнезе нейропатию на начало исследования. Периферическая нейропатия привела к отмене бортезомиба примерно у 12,9 % пациентов, помалидомида у 1,8 % и дексаметазона у 2,2 - 8,9 % пациентов соответственно. Следует также обратиться к соответствующей инструкции для медицинского применения бортезомиба. • Помалидомид в сочетании с дексаметазоном Пациенты с длительной периферической нейропатией ≥ 2-й степени были исключены из клинических исследований. Периферическая нейропатия наблюдалась у 12,3 % пациентов (из них 1,0 % 3-й или 4-й степени). Никаких серьезных реакций периферической нейропатии не было зарегистрировано, прервать терапию из-за периферической нейропатии пришлось у 0,3 % пациентов. Кровотечения Сообщалось о геморрагических расстройствах после применения помалидомида, особенно у пациентов с такими факторами риска, как применение сопутствующих лекарственных средств, повышающих риск возникновения кровотечений. Геморрагические осложнения включали кровотечения из носа, внутричерепные кровоизлияния и желудочно-кишечные кровотечения. Аллергические реакции и тяжелые кожные реакции Сообщалось об ангионевротическом отеке, анафилактических реакциях и тяжелых кожных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами после применения помалидомида. Пациенты с сильными сыпями в анамнезе, связанными с применением леналидомида или талидомида, не должны получать терапию помалидомидом. Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 21 капсуле во флаконе, по 1 флакона в картонной коробке или по 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту

Натко Фарма Лимитед.

Фарма Дивижн, Коттхур, Рангареддди, Телангана 509228, Индия.