Полайві 30 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Полайви ® (Polivy ® )

активное вещество: полатузумаб ведотин ; 1 флакон содержит 140 мг полатузумаба ведотина; 1 флакон содержит 30 мг полатузумаба ведотина; 1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит полатузумаба ведотина 20 мг/мл; вспомогательные вещества: кислота янтарная, натрия гидроксид, сахароза, полисорбат 20.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до серовато-белого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Другие моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Код АТХ L01F X14.

Механизм действия Полатузумаб ведотин – это конъюгат антитело-препарат, в состав которого входит антимитотический агент монометилауристатин Е (MMAE), ковалентно присоединённый к моноклональному антителу (рекомбинантный гуманизированный иммуноглобулин G1 [IgG1]), действие которого направлено на CD79b. Моноклональные антитела получают по технологии рекомбинантной ДНК в клетках яичников китайского хомяка. Моноклональное антитело связывается с высокой аффинностью и селективностью с CD79b, компонентом клеточной поверхности рецептора В-клеток. Экспрессия CD79b ограничивается нормальными клетками В-клеточной линии дифференцировки (за исключением плазматических клеток) и злокачественными В-клетками. CD79b экспрессируется в > 95 % диффузных В-крупноклеточных лимфом. После связывания с CD79b полатузумаб ведотин быстро интернализуется, и линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает внутриклеточную доставку MMAE. MMAE связывается с микротрубочками и убивает делящиеся клетки путём подавления деления клеток и индукции апоптоза. Фармакодинамические эффекты Электрофизиология сердца По данным электрокардиографии (ЭКГ), полученным в двух открытых исследованиях у пациентов с ранее леченными B-клеточными злокачественными новообразованиями, полатузумаб ведотин в рекомендованной дозе клинически значимо не удлинял средний интервал QTc. Клиническая эффективность и безопасность Ранее нелеченная ДБКЛ Эффективность Полайви ® изучалась в международном, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (POLARIX, GO39942) с участием 879 пациентов с ранее нелеченной ДБКЛ. Критериям включения в исследование соответствовали пациенты в возрасте 18–80 лет, у которых значение международного прогностического индекса (IPI) составляло 2–5, а показатель общего состояния – 0–2 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG). Гистологические типы опухоли включали ДБКЛ (без дополнительного уточнения (БДУ), из активированных B-клеток (ABC), из В-клеток герминативного центра (GCB)), В-клеточную лимфому высокой степени злокачественности (БДУ, double-hit, triple-hit) и другие подтипы В-крупноклеточных лимфом (положительные на вирус Эпштейна – Барр, богатые Т-клетками/гистиоцитами). Пациенты не имели известных лимфом ЦНС или периферической нейропатии > 1 степени. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Полайви ® плюс R-CHP или R-CHOP в течение шести 21-дневных циклов с последующими двумя дополнительными циклами монотерапии ритуксимабом в обеих группах. Пациенты были стратифицированы по индексу IPI (2 против 3–5), наличию или отсутствию объёмного заболевания (поражение ≥ 7,5 см) и географическому региону. Полайви ® вводили внутривенно по 1,8 мг/кг в день 1 циклов 1–6. R-CHP или R-CHOP вводили с дня 1 циклов 1–6 с последующей монотерапией ритуксимабом в день 1 циклов 7–8. Дозирование в каждой группе лечения происходило в соответствии со следующими схемами: Группа Полайви ® + R-CHP: Полайви ® 1,8 мг/кг, ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м² и преднизон 100 мг/сутки в дни 1–5 каждого цикла перорально. Группа R-CHOP: ритуксимаб 375 мг/м², циклофосфамид 750 мг/м², доксорубицин 50 мг/м², винкристин 1,4 мг/м² и преднизон 100 мг/сутки в дни 1–5 каждого цикла перорально. Две группы лечения в целом были сбалансированы по исходным демографическим характеристикам и характеристикам заболевания. Средний возраст пациентов составлял 65 лет (диапазон от 19 до 80 лет), 53,6 % пациентов были европеоидной расы, 53,8 % составляли мужчины, 43,8 % имели объёмное заболевание, у 38 % индекс IPI составлял 2, у 62 % индекс IPI составлял 3–5 и 88,7 % имели 3 или 4 стадию заболевания. Большинство пациентов (84,2 %) имели ДБКЛ (включая БДУ, ABC и GCB). Для 211 пациентов не были сообщены результаты определения клетки происхождения (COO). Среди популяции, анализируемой по COO (n = 668), по профилю экспрессии генов 33,1 % пациентов имели ДБКЛ с ABC и 52,7 % пациентов имели ДБКЛ с GCB. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования по оценке исследователя. Медиана продолжительности периода последующего наблюдения составила 28,2 месяца. Таблица 1 Резюме по эффективности у пациентов с ранее нелеченной ДБКЛ в исследовании GO39942 (POLARIX) Полайви ® + R-CHP N = 440 R-CHOP N = 439 Первичная конечная точка Выживаемость без прогрессирования 1, * Число (%) пациентов с событиями 107 (24,3 %) 134 (30,5 %) ОР (95 % ДИ) 0,73 [0,57, 0,95] показатель p 3, ** 0,0177 Показатель 2-летней ВБП (%) 76,7 70,2 [95 % ДИ] [72,65, 80,76] [65,80, 74,61] Ключевые вторичные конечные точки Выживаемость без событий (EFS eff ) 1 Число (%) пациентов с событием 112 (25,5 %) 138 (31,4 %) ОР [95% ДИ] 0,75 [0,58, 0,96] показатель p 3, ** 0,0244 Частота объективного ответа (ЧОО) в конце лечения 2 Пациенты, ответившие на лечение (%) (полный ответ, частичный ответ) 376 (85,5%) 368 (83,8%) Разница в частоте ответа (%) [95 % ДИ] 1,63 [-3,32, 6,57] Частота полного ответа (%) (ПО) 2, * Пациенты, ответившие на лечение (%) 343 (78%) 325 (74%) Разница в частоте ответа (%) [95% ДИ] 3,92 [-1,89, 9,70] Частичный ответ (%) (ЧО) 33 (7,5%) 43 (9,8%) 95 % ДИ методом Клоппера – Пирсона [5,22, 10,37] [7,18, 12,97] ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; ВБП – выживаемость без прогрессирования; EFS eff – показатель выживаемости без событий вследствие эффективности: используется с целью отображения выживаемости без событий, обусловленной эффективностью, и определяемой как время от даты рандомизации до наиболее раннего возникновения любого из перечисленных событий: прогрессирование/рецидив заболевания, смерть по любой причине, первичная причина эффективности, установленная исследователем, иное, чем прогрессирование/рецидив заболевания, приведшее к началу любого не предусмотренного протоколом лечения лимфомы (NALT), если биопсия была получена после завершения лечения и была положительной в отношении остаточного заболевания независимо от того, начато лечение NALT или нет; CMH: Кохрана – Мантеля – Хензеля. 1 По оценке исследователя. 2 По оценке BICR (слепой независимый централизованный анализ). 3 Логарифмический ранговый критерий, стратифицированный. * По критериям оценки ответа Лугано от 2014 года. ** Стратифицировано по IPI (2 против 3–5), наличию или отсутствию объёмного заболевания, географическому региону. Во время проведения промежуточного анализа ключевая вторичная конечная точка, общая выживаемость, была незрелой и статистически не отличалась [стратифицированное отношение рисков 0,94 (95 % ДИ, 0,65, 1,37); p = 0,7524]. Вероятность выживаемости без прогрессирования (%) Время, месяцы Пациенты с риском R-CHOP 439 389 330 296 220 78 3 NE Полайви ® + R-CHP 440 404 353 327 246 78 NE NE NE – невозможно определить Группы лечения: R-CHOP (n = 439); Полайви ® + R-CHP; цензурировано Показатель р (логарифмический ранговый критерий) = 0,0177; отношение риска (95% ДИ) = 0,73 (0,57 – 0,95) Рис. 1. Кривая Каплана – Мейера выживаемости без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя в исследовании GO39942 (POLARIX). Рецидивирующая или рефрактерная ДБКЛ Эффективность Полайви ® изучалась в международном многоцентровом открытом исследовании (GO29365), включавшем рандомизированную когорту 80 пациентов с ранее леченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБКЛ). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Полайви ® + бендамустин и ритуксимаб (БР) или только БР в течение шести 21-дневных циклов. Пациенты были стратифицированы по продолжительности ответа на последнее предшествующее лечение ≤ 12 месяцев или > 12 месяцев. Пациенты не были кандидатами для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и имели рецидивирующее или рефрактерное заболевание после как минимум одного предшествующего режима системной химиотерапии. В это исследование не включались пациенты с предшествующей аллогенной HSCT, лимфомой центральной нервной системы, трансформированной индолентной лимфомой, фолликулярной лимфомой стадии 3b, существенными сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеванием лёгких, активными инфекциями, уровнем аспартатаминотрансферазы (AСT) или аланинаминотрансферазы (AЛT) > 2,5 × верхней границы нормы (ВГН) или уровнем общего билирубина ≥ 1,5 × ВГН, уровнем креатинина > 1,5 × ВГН (или клиренсом креатинина < 40 мл/мин), если только причиной такого повышения не была изучаемая лимфома. Полайви ® вводили внутривенно в дозе 1,8 мг/кг в день 2 цикла 1 и в день 1 циклов 2–6. Бендамустин вводили в дозе 90 мг/м 2 /сутки внутривенно в дни 2 и 3 цикла 1 и в дни 1 и 2 циклов 2–6. Ритуксимаб вводился в дозе 375 мг/м 2 в день 1 циклов 1–6. Из 80 пациентов, рандомизированных на получение Полайви ® + БР (n = 40) или только БР (n = 40), большинство были европеоидной расы (71 %) и мужского пола (66 %). Средний возраст составлял 69 лет (диапазон: 30–86 лет). 64 из 80 пациентов (80 %) имели показатель общего состояния 0–1 по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG), и 14 из 80 пациентов (18 %) имели показатель общего состояния 2 по шкале ECOG. Большинство пациентов (98 %) имели ДБКЛ без дополнительного уточнения. Всего 48 % пациентов имели ДБКЛ из активированных В-клеток и 40 % имели ДБКЛ из В-клеток герминативного центра. Основными причинами того, что пациенты не были кандидатами для проведения HSCT, были возраст (40 %), недостаточный ответ на резервную терапию (26 %) и неэффективность предшествующей трансплантации (20 %). Медиана количества предшествующих терапий составила 2 (диапазон: 1–7), при этом 29 % (n = 23) получили одну предшествующую терапию, 25 % (n = 20) – 2 предшествующие терапии и 46 % (n = 37) – 3 или более предшествующих терапий. Все пациенты, за исключением одного в группе Полайви ® + БР рандомизированного исследования II фазы, ранее не получали лечение бендамустином. 80 % пациентов имели рефрактерное заболевание. У пациентов, получавших полатузумаб ведотин + БР и у которых было определено число CD3+ лимфоцитов, абсолютное число CD3+ лимфоцитов составляло > 200 клеток/мкл у 95 %, 79 % и 83 % лиц, у которых определение было выполнено до начала лечения (n = 134), в конце лечения (n = 72) и через 6 месяцев после завершения лечения (n = 18) соответственно. Первичной конечной точкой данного исследования была частота полного ответа (ПО) в конце лечения (6–8 недель после дня 1 цикла 6 или последней дозы исследуемого лечения) по оценке независимого наблюдательного комитета методом ПЭТ-КТ. Таблица 2 Резюме эффективности у пациентов с ранее леченной ДБКЛ (исследование GO29365) Показатель Полайви ® + бендамустин + ритуксимаб N = 40 Бендамустин + ритуксимаб N = 40 Медиана продолжительности наблюдения 22 месяцы Первичная конечная точка Частота полного ответа* (по оценке независимого наблюдательного комитета) в конце лечения** Пациенты, ответившие на лечение (%) 16 (40,0) 7 (17,5) Разница по частоте ответа (%) [95 % ДИ] 22,5 [2,6, 40,2] p-значение (критерий хи-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***) 0,0261 Вторичные конечные точки и поисковые конечные точки Продолжительность ответа (по оценке исследователя) Количество пациентов, включённых в анализ Количество (%) пациентов с событием 28 17 (60,7) 13 11 (84,6) Медиана продолжительности ответа (95 % ДИ), месяцы ОР [95 % ДИ] 10,3 (5,6, ОО) 4,1 (2,6, 12,7) 0,44 [0,20, 0,95] p-значение (логарифмический ранговый критерий, стратифицированный***) 0,0321 Частота общего ответа* (по оценке исследователя) в конце лечения** Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО) 19 (47,5) 7 (17,5) Разница в частоте ответа (%) [95 % ДИ] 30,0 [9,5, 47,4] p-значение (критерий хи-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***) 0,0036 Полный ответ (%) (ПО) 17 (42,5) 6 (15,0) Разница по частоте ответа (%) [95 % ДИ] 27,5 [7,7, 44,7] p-значение (критерий хи-квадрат, тест Кохрана – Мантеля – Хензеля***) 0,0061 Частичный ответ (%) (ЧО) 95 % ДИ методом Клоппера – Пирсона 2 (5,0) [0,6, 16,9] 1 (2,5) [0,06, 13,2] Частота наилучшего общего ответа* (по оценке исследователя) Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО) 28 (70,0) 13 (32,5) Разница по частоте ответа (%) [95 % ДИ] 37,5 [15,6, 54,7] Полный ответ (%) (ПО) 23 (57,5) 8 (20,0) 95 % ДИ методом Клоппера – Пирсона [40,9, 73,0] [9,1, 35,7] Частичный ответ (%) (ЧО) 95 % ДИ методом Клоппера – Пирсона 5 (12,5) [4,2, 26,8] 5 (12,5) [4,2, 26,8] ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; ОО – оценка отсутствует; ПО – полный ответ; ЧО – частичный ответ. * По модифицированным критериям Лугано 2014: требуется подтверждение полного ответа со стороны костного мозга методом ПЭТ-КТ. ЧО, подтверждённый методом позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (ПЭТ-КТ), должен соответствовать критериям ПЭТ-КТ и компьютерной томографии (КТ). ** 6–8 недель после дня 1 цикла 6 или последней дозы исследуемого лечения. *** Стратификация по продолжительности ответа на предшествующую терапию (≤ 12 месяцев против > 12 месяцев). Общая выживаемость (ОВ) была поисковой конечной точкой, не контролировавшейся с помощью ошибки 1 типа. Медиана ОВ в группе Полайви ® + БР составила 12,4 месяца (95 % ДИ: 9,0, ОО) против 4,7 месяца (95 % ДИ: 3,7, 8,3) в контрольной группе. Нескорректированная оценка ОР по ОВ составила 0,42. При учёте влияния базовых ковариат ОР для ОВ был скорректирован до 0,59. Ковариаты включали первичный статус рефрактерности, количество предшествующих линий терапии, международный прогностический индекс и предшествующую трансплантацию стволовых клеток. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) по оценке исследователя была поисковой конечной точкой, не контролировавшейся с помощью ошибки 1 типа. Медиана ВБП в группе Полайви ® + БР составила 7,6 месяца (95 % ДИ: 6,0, 17,0) против 2,0 месяца (95 % ДИ: 1,5, 3,7) в контрольной группе. Нескорректированная оценка ОР по ВБП составила 0,34. Иммуногенность Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, полатузумаб ведотин имеет потенциал для иммунного ответа. В исследованиях GO39442 (POLARIX) и GO29365 соответственно у 1,4 % (6/427) и 5,2 % (12/233) пациентов были выявлены антитела к полатузумабу ведотину, из них ни у одного не выявлены нейтрализующие антитела. Ввиду ограниченного количества пациентов, у которых были выявлены антитела к полатузумабу ведотину, невозможно сделать вывод о потенциальном влиянии иммуногенности на эффективность или безопасность. Результаты оценки иммуногенности существенно зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность метода анализа, методологию анализа, обработку образцов, время отбора образцов, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к полатузумабу ведотину с частотой выявления антител к другим лекарственным средствам может привести к неверной интерпретации данных.

Экспозиция MMAE, конъюгированного с антителом (acMMAE), в плазме крови возрастала пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг средняя максимальная концентрация (C max ) acMMAE составила 803 (± 233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация–время» от 0 до бесконечности (AUC inf ) составила 1860 (± 966) день•нг/мл. На основе популяционного фармакокинетического анализа AUC acMMAE в цикле 3 увеличилась примерно на 30 % при сравнении с AUC в цикле 1 и достигла более 90 % AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения acMMAE в цикле 6 составлял около 12 дней (95 % ДИ 8,1–19,5 дня). На основе популяционного фармакокинетического анализа прогнозируемая концентрация acMMAE в конце цикла 6 составляет около 80 % от теоретического значения в равновесном состоянии. Экспозиция неконъюгированного MMAE, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, возрастала пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. Для концентраций ММАЕ в плазме была характерна кинетика, ограниченная скоростью его образования. После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг C max составила 6,82 (± 4,73) нг/мл, время до достижения максимальной концентрации в плазме крови составило около 2,5 дня, а терминальный период полувыведения составил около 4 дней. Экспозиция неконъюгированного MMAE в плазме крови составляет < 3 % экспозиции acMMAE. По данным популяционного фармакокинетического анализа наблюдается снижение экспозиции (AUC) неконъюгированного MMAE в плазме крови после повторного применения каждые три недели. На основе моделирования популяционной фармакокинетики по результатам post-hoc анализа прогнозируемая экспозиция неконъюгированного MMAE у пациентов с массой тела более 100 кг увеличится не более чем на 55 %. Всасывание Полайви ® вводят путём внутривенной инфузии. Исследования с другими путями введения не проводились. Распределение Оценка центрального объёма распределения acMMAE в популяции составила 3,15 л, что примерно равно объёму плазмы крови. In vitro MMAE умеренно связывается (71–77 %) с белками плазмы крови человека. MMAE существенно не проникает в эритроциты человека in vitro; соотношение содержания в цельной крови и плазме крови составляет от 0,79 до 0,98. Данные in vitro свидетельствуют, что MMAE является субстратом P-gp, однако не ингибирует P-gp в клинически значимых концентрациях. Биотрансформация Ожидается, что у пациентов полатузумаб ведотин подвергается катаболизму, в результате которого образуются мелкие пептиды, аминокислоты, неконъюгированный MMAE и катаболиты, связанные с неконъюгированным MMAE. Уровни метаболитов MMAE не определялись в плазме крови человека. Исследования in vitro свидетельствуют, что MMAE является субстратом CYP3A4/5, однако не стимулирует основные ферменты CYP. MMAE является слабым, зависимым от времени ингибитором CYP3A4/5, но конкурентно не ингибирует CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. MMAE не подавляет CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Выведение На основе данных популяционного фармакокинетического анализа конъюгат (acMMAE) преимущественно выводится путём неспецифического линейного клиренса на уровне 0,9 л/сутки. Исследования in vivo на крысах, которым вводили полатузумаб ведотин (с радиоизотопной меткой на MMAE), продемонстрировали, что большая часть радиоактивности выводится с калом, а меньшая часть – с мочой. Особые группы пациентов Дети Исследования фармакокинетики полатузумаба ведотина у детей (в возрасте < 18 лет) не проводились. Пациенты пожилого возраста По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов в возрасте 19–89 лет возраст не влияет на фармакокинетику acMMAE и неконъюгированного MMAE. По результатам популяционного фармакокинетического анализа не наблюдалось существенной разницы в фармакокинетике acMMAE и неконъюгированного MMAE между пациентами в возрасте < 65 лет (n = 394) и пациентами в возрасте ≥ 65 лет (n = 495). Нарушение функции почек У пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n = 361) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n = 163) нарушением функции почек экспозиция acMMAE и неконъюгированного MMAE была подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n = 356) на основе результатов популяционного фармакокинетического анализа. Недостаточно данных, чтобы оценить влияние тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин, n = 4) на фармакокинетику. Нет данных о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности и/или пациентах, находящихся на диализе. Нарушение функции печени По результатам популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легким нарушением функции печени (AСT или AЛT > 1,0–2,5 × ВГН или общий билирубин > 1,0–1,5 × ВГН, n = 133) экспозиция acMMAE подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени (n = 737), тогда как величина AUC неконъюгированного MMAE больше не более чем на 40 %. Недостаточно данных, чтобы оценить влияние умеренного нарушения функции печени (общий билирубин > 1,5–3 × ВГН, n = 11) на фармакокинетику. Имеющиеся ограниченные данные о пациентах с тяжелым нарушением функции печени или после трансплантации печени. Клинические характеристики.

Лекарственный препарат Полайви ® в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CHP) показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ). Лекарственный препарат Полайви ® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к полатузумаба ведотину или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства. Активные тяжёлые инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Соответствующие клинические исследования взаимодействия полатузумаба ведотина с другими лекарственными средствами у людей не проводились. Взаимодействие при одновременном применении с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами, субстратами или индукторами CYP3A4, а также при одновременном применении с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp). Учитывая результаты модели симуляции фармакокинетики высвобождения MMAE из полатузумаба ведотина, основанной на физиологической основе, мощные ингибиторы CYP3A4 и P-gp (например, кетоконазол) могут увеличивать площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) неконъюгированного MMAE на 48 %. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибитором CYP3A4. Пациентам, одновременно получающим мощные ингибиторы CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол), следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсичности. Не предполагается, что неконъюгированный MMAE изменяет AUC одновременно применяемых лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A4 (таких как мидазолам). Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой [Hypericum perforatum]) могут уменьшать экспозицию неконъюгированного MMAE. Взаимодействие при применении лекарственных средств ритуксимаб, бендамустин, циклофосфамид и доксорубицин в комбинации с полатузумабом ведотином. На фармакокинетику ритуксимаба, бендамустина, циклофосфамида и доксорубицина сопутствующее применение полатузумаба ведотина не влияет. Сопутствующее применение ритуксимаба ассоциируется с повышением AUC антитела, конъюгированного с MMAE (acMMAE), в плазме крови на 24 % и снижением AUC неконъюгированного MMAE в плазме крови на 37 % по результатам популяционного анализа фармакокинетики. Значения AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме крови для препарата Полайви® в комбинации с R-CHP согласуются с данными, полученными в других исследованиях препарата Полайви®. Коррекция дозы не требуется. Бендамустин не влияет на AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме крови.

Отслеживание

В целях повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо чётко и понятно указывать торговое наименование и номер серии вводимого препарата.

Миелосупрессия

О серьёзной и тяжёлой нейтропении и фебрильной нейтропении сообщалось у пациентов, получавших Полайви®, уже в первом цикле лечения. Следует рассмотреть вопрос о применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), профилактическое введение которого требовалось в программе клинической разработки. Также при применении Полайви® может возникать тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени. Общий анализ крови следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Полайви®. Относительно пациентов с нейтропенией и/или тромбоцитопенией 3 или 4 степени следует рассмотреть вопрос о более частом лабораторном контроле и/или отсрочке или прекращении применения Полайви® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Периферическая нейропатия (ПН)

О ПН сообщалось у пациентов уже в первом цикле лечения Полайви®, риск возрастал с введением последующих доз. У пациентов с уже существующей ПН это состояние может ухудшиться. ПН, о которой сообщалось при лечении Полайви®, преимущественно является сенсорной. Однако также сообщалось о моторной и сенсорно-моторной ПН. За состоянием пациентов следует наблюдать на предмет развития симптомов ПН, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, ощущение жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам, у которых ПН возникла впервые или ухудшилась, может потребоваться отсрочка введения, снижение дозы или прекращение применения Полайви® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инфекции

У пациентов, получавших лечение Полайви®, сообщалось о серьёзных, угрожающих жизни или летальных инфекциях, в том числе оппортунистических инфекциях, таких как пневмония (в том числе вызванная pneumocystis jirovecii и другими микотическими пневмониями), бактериемия, сепсис, герпетическая инфекция и цитомегаловирусная инфекция (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о реактивации латентных инфекций. За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать во время лечения на предмет появления признаков бактериальных, грибковых или вирусных инфекций, а при появлении таких признаков следует обратиться к врачу. Во время лечения Полайви® следует рассмотреть вопрос о профилактике инфекций. Полайви® не следует назначать при наличии активной тяжёлой инфекции. Пациентам, у которых развилась серьёзная инфекция, следует прекратить лечение Полайви® и любую сопутствующую химиотерапию.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

Препарат Полайви® не изучался у пациентов с ВИЧ. Информацию о сопутствующем применении с ингибиторами CYP3A см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Иммунизация

Не следует применять живые или живые аттенуированные вакцины одновременно с лечением. Пациенты, недавно получившие живые вакцины, не участвовали в исследованиях.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время лечения Полайви® сообщалось о ПМЛ (см. раздел «Побочные реакции»). За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать на предмет появления новых или ухудшения неврологических, когнитивных или поведенческих изменений, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение Полайви® и любую сопутствующую химиотерапию следует прекратить при подозрении на ПМЛ и отменить навсегда при подтверждении диагноза.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и активно пролиферирующими опухолями возможно повышение риска СЛО. Перед началом лечения Полайви® следует принять надлежащие профилактические меры в соответствии с местными рекомендациями. Во время лечения Полайви® за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать на предмет развития СЛО.

Инфузионные реакции

Полайви® может вызывать инфузионные реакции, в том числе тяжёлые. Возникали отсроченные инфузионные реакции вплоть до 24 часов после введения препарата Полайви®. Перед применением Полайви® следует ввести антигистаминный и антипиретический препараты и тщательно наблюдать за состоянием пациента на протяжении всей инфузии. При возникновении инфузионных реакций инфузию необходимо прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эмбриофетальная токсичность

Учитывая механизм действия и результаты доклинических исследований, Полайви® может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Беременных женщин необходимо проинформировать о риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения Полайви® и не менее 9 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам мужского пола с партнёршами репродуктивного возраста следует посоветовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения Полайви® и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фертильность

В доклинических исследованиях применение полатузумаба ведотина сопровождалось токсическим действием на яички, следствием чего может быть нарушение репродуктивной функции и фертильности у мужчин. Поэтому мужчинам, получающим терапию Полайви®, рекомендуется до начала лечения законсервировать и сохранить образцы спермы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты пожилого возраста

Из 435 ранее не леченных пациентов с ДВККЛ, получавших лечение препаратом Полайви® в комбинации со схемой R-CHP в исследовании GO39942, 227 (52,2 %) были в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет частота серьёзных побочных реакций составила 39,2 %, а у пациентов в возрасте < 65 лет – 28,4 %. Подобная частота серьёзных побочных реакций наблюдалась у пациентов пожилого возраста в группе лечения R-CHOP. Из 151 ранее леченного пациента с ДВККЛ, получавших лечение Полайви® в комбинации с бендамустином и ритуксимабом в исследовании GO29365, 103 (68 %) были в возрасте ≥ 65 лет. У пациентов в возрасте ≥ 65 лет частота серьёзных побочных реакций (55 %) была сходна с таковой у пациентов в возрасте < 65 лет (56 %). Клинические исследования препарата Полайви® не включали достаточное количество пациентов в возрасте ≥ 65 лет, чтобы установить различие в ответе по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение Полайви®, возникали серьёзные случаи гепатотоксичности, указывавшие на гепатоцеллюлярное поражение, включая повышение уровней трансаминаз и/или билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). Ранее существовавшие заболевания печени, исходно повышенные уровни печёночных ферментов и сопутствующее применение других лекарственных средств могут повышать риск гепатотоксичности. Следует контролировать уровни печёночных ферментов и билирубина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, поэтому фактически является свободным от натрия.

Женщины детородного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины Женщинам детородного возраста следует посоветовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы.

Мужчины Пациентам мужского пола с партнёршами детородного возраста следует посоветовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения полатузумабом ведотином и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы.

Беременность Нет данных о применении Полайви® беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая механизм действия и результаты доклинических исследований, полатузумаб ведотин может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Женщин детородного возраста перед лечением следует обследовать на беременность. Полайви® не рекомендуется применять во время беременности и женщинам детородного возраста, не применяющим контрацепцию, если только потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли полатузумаб ведотин или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Во время лечения Полайви® и в период не менее 3 месяцев после получения последней дозы женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность В доклинических исследованиях применение полатузумаба ведотина сопровождалось токсическим действием на яички и могло приводить к нарушению репродуктивной функции и фертильности у самцов. Поэтому мужчинам, получающим лечение этим препаратом, рекомендуется до начала лечения законсервировать и сохранить образцы спермы. Мужчинам, получающим препарат Полайви®, не рекомендуется зачатие ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после введения последней дозы.

Полайви ® оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время лечения Полайви ® могут возникать инфузионные реакции, периферическая нейропатия, утомляемость и головокружение (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Полайви® следует вводить под пристальным наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения пациентов с онкологическими заболеваниями. Дозирование Диффузная В-крупноклеточная лимфома Ранее нелеченные пациенты Рекомендуемая доза Полайви® составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждый 21 день в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (R-CHP) в течение 6 циклов. Полайви®, ритуксимаб, циклофосфамид и доксорубицин можно вводить в любом порядке в день 1 после введения преднизона. Преднизон вводят в дни 1–5 каждого цикла. Циклы 7 и 8 включают применение ритуксимаба в качестве монотерапии. См. инструкцию для медицинского применения химиотерапевтических препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Полайви® пациентам с ранее нелеченной ДВВКЛ. Пациенты с рецидивом или рефрактерностью Рекомендуемая доза Полайви® составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в комбинации с бендамустином и ритуксимабом каждый 21 день в течение 6 циклов. Полайви®, бендамустин и ритуксимаб можно вводить в любом порядке в день 1 каждого цикла. При применении с препаратом Полайви® рекомендуемая доза бендамустина составляет 90 мг/м 2/день в день 1 и день 2 каждого цикла, рекомендуемая доза ритуксимаба составляет 375 мг/м 2 в день 1 каждого цикла. Ввиду ограниченного клинического опыта для пациентов, получавших лечение Полайви® в дозе 1,8 мг/кг с суммарной дозой > 240 мг, не рекомендуется превышать дозу 240 мг/цикл. Ранее нелеченные пациенты и пациенты с рецидивом или рефрактерностью Если предварительная премедикация не проводилась, перед введением Полайви® следует провести премедикацию антигистаминными и антипиретическими лекарственными средствами. Отложенное или пропущенное введение Если запланированная доза Полайви® не была введена, её следует ввести как можно быстрее, а график введения скорректировать для соблюдения 21-дневного интервала между введениями. Модификация дозы Скорость инфузии Полайви® следует уменьшить или инфузию прервать при возникновении у пациента инфузионной реакции. Введение Полайви® необходимо немедленно прекратить и отменить препарат навсегда при возникновении у пациента реакции, угрожающей жизни. Варианты модификации дозы Полайви® различаются для пациентов с ранее нелеченной ДВВКЛ и пациентов с рецидивом или рефрактерностью. Информацию о модификации дозы при возникновении периферической нейропатии (см. раздел «Особенности применения») см. в таблице 3. Таблица 3 Модификация дозы препарата Полайви® при возникновении периферической нейропатии (ПН) Показания Тяжесть ПН в день 1 любого цикла Модификация дозы Ранее нелеченная ДВВКЛ 2 степень a Сенсорная нейропатия: Уменьшить дозу Полайви® до 1,4 мг/кг. Если явление 2 степени персистирует или рецидивирует в день 1 следующего цикла, следует уменьшить дозу Полайви® до 1 мг/кг. Если Полайви® уже вводится в дозе 1 мг/кг и явление 2 степени возникает в день 1 следующего цикла, лечение препаратом Полайви® следует прекратить. Моторная нейропатия: Прекратить применение Полайви® до улучшения состояния до степени ≤ 1. Продолжить лечение препаратом Полайви® во время следующего цикла в дозе 1,4 мг/кг. Если Полайви® уже вводится в дозе 1,4 мг/кг и явление 2 степени возникает в день 1 следующего цикла, следует прекратить применение препарата Полайви® до улучшения состояния до степени ≤ 1. Продолжить лечение препаратом Полайви® в дозе 1 мг/кг. Если Полайви® уже вводится в дозе 1 мг/кг и явление 2 степени возникает в день 1 следующего цикла, лечение препаратом Полайви® следует прекратить. При одновременном возникновении сенсорной и моторной нейропатии следует соблюдать рекомендации по наиболее строгим ограничениям, приведённым выше. 3 степень a Сенсорная нейропатия: Прекратить применение Полайви® до улучшения состояния до степени ≤ 2. Уменьшить дозу Полайви® до 1,4 мг/кг. Если Полайви® уже вводится в дозе 1,4 мг/кг, уменьшить дозу Полайви® до 1 мг/кг. Если Полайви® уже вводится в дозе 1 мг/кг, лечение препаратом Полайви® следует прекратить. Моторная нейропатия: Прекратить применение Полайви® до улучшения состояния до степени ≤ 1. Продолжить лечение препаратом Полайви® во время следующего цикла в дозе 1,4 мг/кг. Если Полайви® уже вводится в дозе 1,4 мг/кг и развилось явление 2–3 степени, прекратить применение препарата Полайви® до улучшения состояния до степени ≤ 1. Продолжить лечение препаратом Полайви® в дозе 1 мг/кг. Если Полайви® уже вводится в дозе 1 мг/кг и развилось явление 2–3 степени, лечение препаратом Полайви® следует прекратить. При одновременном возникновении сенсорной и моторной нейропатии следует соблюдать рекомендации по наиболее строгим ограничениям, приведённым выше. 4 степень Прекратить применение препарата Полайви®. Рецидивирующая/рефрактерная ДВВКЛ 2–3 степень Прекратить применение препарата Полайви® до улучшения состояния до степени ≤ 1. Если состояние восстановилось до степени ≤ 1 на 14 день или раньше, продолжить лечение препаратом Полайви® в постоянно сниженной дозе 1,4 мг/кг. Если произошло предыдущее снижение дозы до 1,4 мг/кг, лечение препаратом Полайви® следует прекратить. Если состояние не восстановилось до степени ≤ 1 на 14 день или раньше, лечение препаратом Полайви® следует прекратить. 4 степень Прекратить применение препарата Полайви®. a Применение R-CHP можно продолжать. Информацию о модификации дозы при возникновении миелосупрессии (см. раздел «Особенности применения») см. в таблице 4. Таблица 4 Модификация дозы препарата Полайви®, химиотерапии и ритуксимаба при возникновении миелосупрессии Показания Тяжесть миелосупрессии в день 1 любого цикла Модификация дозы Ранее нелеченная ДВВКЛ Нейтропения 3–4 степени Прекратить применение всех препаратов до восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН)* до > 1000/мкл. В случае восстановления АЧН до > 1000/мкл на 7 день или раньше следует продолжить применение всех препаратов без какого-либо снижения дозы. В случае восстановления АЧН до > 1000/мкл после 7 дня: продолжить применение всех препаратов; следует рассмотреть вопрос о снижении дозы циклофосфамида и/или доксорубицина на 25–50 %; если доза циклофосфамида и/или доксорубицина уже снижена на 25 %, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одного или обоих препаратов на 50 %. Тромбоцитопения 3–4 степени Прекратить применение всех препаратов до восстановления числа тромбоцитов до > 75 000/мкл. В случае восстановления числа тромбоцитов до > 75 000/мкл на 7 день или раньше следует продолжить применение всех препаратов без какого-либо снижения дозы. В случае восстановления числа тромбоцитов до > 75 000/мкл после 7 дня: продолжить применение всех препаратов; следует рассмотреть вопрос о снижении дозы циклофосфамида и/или доксорубицина на 25–50 %; если доза циклофосфамида и/или доксорубицина уже снижена на 25 %, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одного или обоих препаратов на 50 %. Рецидивирующая/рефрактерная ДВВКЛ Нейтропения 3–4 степени 1 Прекратить применение всех препаратов до восстановления АЧН до > 1000/мкл. В случае восстановления АЧН до > 1000/мкл на 7 день или раньше следует продолжить применение всех препаратов без какого-либо снижения дозы. В случае восстановления АЧН до > 1000/мкл после 7 дня: продолжить применение всех препаратов со снижением дозы бендамустина с 90 мг/м 2 до 70 мг/м 2 или с 70 мг/м 2 до 50 мг/м 2; если доза бендамустина уже снижена до 50 мг/м 2, применение всех препаратов следует прекратить. Тромбоцитопения 3–4 степени 1 Прекратить применение всех препаратов до восстановления числа тромбоцитов до > 75 000/мкл. В случае восстановления числа тромбоцитов до > 75 000/мкл на 7 день или раньше следует продолжить применение всех препаратов без какого-либо снижения дозы. В случае восстановления числа тромбоцитов до > 75 000/мкл после 7 дня: продолжить применение всех препаратов со снижением дозы бендамустина с 90 мг/м 2 до 70 мг/м 2 или с 70 мг/м 2 до 50 мг/м 2; если доза бендамустина уже снижена до 50 мг/м 2, применение всех препаратов следует прекратить. 1 Если основной причиной является лимфома, возможно, дозу бендамустина не нужно уменьшать. Информацию о модификации дозы при возникновении инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения») см. в таблице 5. Таблица 5 Модификация дозы препарата Полайви® при возникновении инфузионных реакций (ИР) Показания Тяжесть ИР в день 1 любого цикла Модификация дозы Ранее нелеченная и рецидивирующая/рефрактерная ДВВКЛ ИР 1–3 степени Прекратить инфузию Полайви® и оказать поддерживающее лечение. При первом возникновении хрипов, бронхоспазма или генерализованной крапивницы 3 степени Полайви® следует отменить навсегда. При рецидивирующих хрипах или крапивнице 2 степени или при рецидиве любого симптома 3 степени Полайви® следует отменить навсегда. В противном случае после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью 50 % от скорости, достигнутой перед прерыванием. При отсутствии симптомов инфузионной реакции скорость инфузии можно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 мин. В следующем цикле инфузию Полайви® необходимо осуществлять в течение 90 мин. При отсутствии инфузионных реакций последующие инфузии можно вводить в течение 30 мин. Премедикацию следует проводить во всех циклах. ИР 4 степени Немедленно прекратить инфузию препарата Полайви®. Оказать поддерживающее лечение. Отменить Полайви® навсегда. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы препарата Полайви® не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекция дозы препарата Полайви® не требуется. Рекомендуемая доза пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин не установлена ввиду ограниченных данных. Нарушение функции печени Следует избегать применения Полайви® пациентам с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени (уровень билирубина более 1,5 × верхней границы нормы [ВГН]). Коррекция начальной дозы Полайви® не требуется пациентам с нарушением функции печени лёгкой степени (уровень билирубина более ВГН – менее или равен 1,5 × ВГН или уровень AСT более ВГН). В исследуемой популяции с нарушением функции печени лёгкой степени (определялся как уровень AСT или AЛT > 1,0–2,5 × ВГН или уровень общего билирубина > 1,0–1,5 × ВГН) наблюдалось увеличение экспозиции несвязанного MMAE не более чем на 40 %, что не было признано клинически значимым. Дети Безопасность и эффективность применения препарата детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения Препарат Полайви® предназначен для внутривенного введения. Начальную дозу Полайви® необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение 90 мин. За состоянием пациентов следует наблюдать на предмет развития инфузионных реакций/реакций повышенной чувствительности в течение инфузии и не менее 90 мин после введения начальной дозы. Если предыдущая инфузия была перенесена хорошо, следующую дозу препарата Полайви® можно вводить в течение 30 мин, и пациентов следует наблюдать во время инфузии и не менее 30 мин после её завершения. Препарат Полайви® необходимо восстанавливать и разводить, соблюдая правила асептики, под наблюдением медицинского работника. Препарат следует вводить путём внутривенной инфузии через отдельную инфузионную систему, оснащённую стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Препарат Полайви® нельзя вводить путём внутривенной струйной или болюсной инъекции. Меры предосторожности, которые следует принять перед подготовкой или введением препарата Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент, ковалентно связанный с моноклональным антителом. Следует соблюдать соответствующие правила обращения с препаратом и его утилизации. Общие меры предосторожности Препарат Полайви® содержит цитотоксический компонент. Препарат следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических средств. Следует соблюдать соответствующие правила обращения и утилизации противоопухолевых и цитотоксических лекарственных средств. Восстановленный препарат не содержит консервантов и предназначен только для однократного использования. Следует соблюдать соответствующие правила асептики при обращении с этим лекарственным средством. Препарат Полайви® следует восстанавливать с помощью стерильной воды для инъекций и перед введением разводить в пакете для внутривенных инфузий, содержащем раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) или раствор натрия хлорида для инъекций 4,5 мг/мл (0,45 %), или 5 % раствор глюкозы. Восстановленный раствор и раствор для инфузий не следует замораживать или подвергать воздействию прямых солнечных лучей. Инструкции по восстановлению Полайви®, 30 мг: используя стерильный шприц, медленно ввести 1,8 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 30 мг препарата Полайви®, чтобы получить однодозовый раствор, содержащий 20 мг/мл полатузумаба ведотина. Направлять струю на стенку флакона, а не непосредственно на лиофилизированную массу. Полайви®, 140 мг: используя стерильный шприц, медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 140 мг препарата Полайви®, чтобы получить однодозовый раствор, содержащий 20 мг/мл полатузумаба ведотина. Направлять струю на стенку флакона, а не непосредственно на лиофилизированную массу. Осторожно вращать флакон до полного растворения. Не встряхивать. Осмотреть восстановленный раствор на наличие твёрдых частиц и изменение цвета. Восстановленный раствор должен быть от бесцветного до слегка коричневого цвета, от прозрачного до слегка опалесцентного и не содержать видимых частиц. Не использовать восстановленный раствор с изменённым цветом, мутный или с видимыми частицами. Инструкции по разведению Препарат Полайви® разводить до конечной концентрации 0,72–2,7 мг/мл в пакете для внутривенных инфузий с минимальным объёмом 50 мл, содержащем раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл или раствор натрия хлорида для инъекций 4,5 мг/мл, или 5 % раствор глюкозы. Определить объём восстановленного раствора 20 мг/мл, необходимый для получения назначенной дозы (см. ниже): Общая доза препарата Полайви® (мл) для дальнейшего разведения = доза препарата Полайви® (мг/кг) × масса тела пациента (кг) концентрация восстановленного раствора во флаконе (20 мг/мл) 3. Отобрать необходимый объём восстановленного раствора препарата Полайви® из флакона с помощью стерильного шприца и развести в пакете для внутривенных инфузий. Выбросить любую неиспользованную часть препарата, оставшуюся во флаконе. 4. Осторожно перемешивать содержимое инфузионного пакета, медленно поворачивая пакет. Не встряхивать. 5. Осмотреть содержимое инфузионного пакета на наличие частиц, и при их обнаружении содержимое выбросить. Следует избегать транспортировки подготовленного раствора для инфузий, поскольку стресс, вызванный перемешиванием, может привести к агрегации. Если подготовленный раствор будет транспортироваться, удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить транспортировку до 30 мин при комнатной температуре (9–25 °C) или 24 часов в холодильнике (2–8 °C). Если воздух удаляется, необходимо применение набора для инфузий с металлической иглой для соединения для обеспечения точного дозирования во время инфузии. Общее время хранения плюс время транспортировки разведённого раствора не должно превышать срок хранения, указанный в таблице 6. Полайви® следует вводить через отдельную инфузионную систему, оснащённую стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Полайви® совместим с пакетами для внутривенных инфузий из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефинов, таких как полиэтилен (ПЭ) и полипропилен. Кроме того, не наблюдалось несовместимости инфузионных наборов или средств с продуктами, содержащими ПВХ, ПЭ, полиуретан, полибутадиен, акрилонитрил-бутадиен-стирол, поликарбонат, полиэфируретан, фторированный этиленпропилен или политетрафторэтилен) и с фильтрующими мембранами, состоящими из полиэфирсульфона или полисульфона. Срок годности Восстановленный раствор С микробиологической точки зрения восстановленный раствор необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, срок и условия хранения восстановленного раствора являются ответственностью пользователя. Срок хранения в холодильнике (2–8 °C) в целом не должен превышать 24 часов при условии, что восстановление произошло в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение периода до 72 часов при хранении в холодильнике (2–8 °C) и до 24 часов – при комнатной температуре (9–25 °C). Разведённый раствор С микробиологической точки зрения разведённый раствор для инфузий необходимо использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, срок и условия хранения разведённого раствора являются ответственностью пользователя. Срок хранения в холодильнике (2–8 °C) в целом не должен превышать 24 часов при условии, что разведение произошло в контролируемых и валидированных асептических условиях. Химическая и физическая стабильность разведённого раствора для инфузий была продемонстрирована в течение сроков, указанных в таблице 6. Разведённый раствор необходимо выбросить, если время хранения превышает сроки, указанные в таблице 6. Таблица 6 Сроки, в течение которых была продемонстрирована химическая и физическая стабильность подготовленного раствора для инфузии Растворитель, применявшийся для подготовки раствора для инфузии Условия хранения раствора для инфузий 1 Натрия хлорид 9 мг/мл (0,9 %) До 72 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 4 часов при комнатной температуре (9–25 °C) Натрия хлорид 4,5 мг/мл (0,45 %) До 72 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 8 часов при комнатной температуре (9–25 °C) 5 % раствор глюкозы До 72 часов в холодильнике (2–8 °C) или до 8 часов при комнатной температуре (9–25 °C) 1 Во избежание нарушения стабильности препарата не следует превышать указанные сроки хранения. Препарат Полайви® предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными нормативными требованиями. Дети Безопасность и эффективность применения препарата детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Опыта передозировки у человека в клинических исследованиях нет. Наибольшая исследуемая доза на сегодняшний день составляет 2,4 мг/кг, вводившаяся путем внутривенной инфузии; эта доза ассоциировалась с более частой и более тяжелой встречаемостью случаев периферической нейропатии. При передозировке инфузию следует немедленно прекратить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Резюме профиля безопасности Безопасность препарата Полайви ® изучалась у 435 пациентов в исследовании GO39942 (POLARIX). Были выявлены следующие побочные реакции, описанные в этом разделе: во время лечения и в течение периода последующего наблюдения у ранее нелеченных пациентов с ДВККЛ, участвовавших в основном клиническом исследовании GO39942 (POLARIX) и получавших Полайви ® плюс R-CHP (n = 435) или R-CHOP (n = 438). В группе лечения Полайви ® плюс R-CHP 91,7 % получили 6 циклов препарата Полайви ® по сравнению с 88,5 % пациентов, получивших 6 циклов винкристина в группе R-CHOP. У ранее нелеченных пациентов с ДВККЛ, получавших лечение Полайви ® плюс R-CHP: Наиболее часто регистрируемыми (≥ 30 %) побочными реакциями у пациентов, получавших лечение Полайви ® плюс R-CHP по поводу ранее нелеченной ДВККЛ, были периферическая нейропатия (52,9 %), тошнота (41,6 %), нейтропения (38,4 %) и диарея (30,8 %). О серьезных побочных реакциях сообщали 24,1 % пациентов, получавших лечение Полайви ® плюс R-CHP. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, зарегистрированными у ≥ 5 % пациентов, были фебрильная нейтропения (10,6 %) и пневмония (5,3 %). Побочной реакцией, которая привела к преждевременному прекращению режима лечения у > 1 % пациентов, получавших лечение Полайви ® плюс R-CHP, была пневмония (1,1 %). Безопасность применения препарата Полайви ® изучалась у 151 пациентов в исследовании GO29365. Были выявлены следующие побочные реакции, описанные в этом разделе: во время лечения и в период наблюдения за ранее леченными пациентами с ДВККЛ (n = 151) в основном клиническом исследовании GO29365. Сюда вошли пациенты вступительной фазы (n = 6), рандомизированные пациенты (n = 39) и пациенты когорты расширения (n = 106), получавшие Полайви® + БР, по сравнению с рандомизированными пациентами (n = 39), получавшими только БР. Пациенты в группах лечения получили в среднем 5 циклов лечения, тогда как пациенты, рандомизированные в группу сравнения, получили в среднем 3 циклов лечения. У ранее леченных пациентов с ДВККЛ, получавших лечение Полайви ® плюс бендамустин и ритуксимаб: Побочными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто (≥ 30 %) (всех степеней), у пациентов, получавших лечение Полайви ® плюс бендамустин и ритуксимаб по поводу ранее леченной ДВККЛ, были нейтропения (45,7 %), диарея (35,8 %), тошнота (33,1 %), тромбоцитопения (32,5 %), анемия (31,8 %) и периферическая нейропатия (30,5 %). О серьезных побочных реакциях сообщалось у 41,7 % пациентов, получавших лечение Полайви ® плюс бендамустин и ритуксимаб. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось у ≥ 5 % пациентов, были: фебрильная нейтропения (10,6 %), сепсис (9,9 %), пневмония (8,6 %) и повышение температуры (7,9 %). Побочной реакцией, которая привела к преждевременному прекращению режима лечения у > 5 % пациентов, получавших лечение Полайви ® плюс бендамустин и ритуксимаб, была тромбоцитопения (7,9 %). Ниже приведены побочные реакции, возникавшие у 586 пациентов, получавших лечение препаратом Полайви ® в клинических исследованиях. Побочные реакции приведены ниже по классам систем органов MedDRA и категории частоты возникновения. Соответствующая категория частоты возникновения для каждой побочной реакции основана на следующем: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). В каждой группе по частоте побочные реакции приводятся в порядке убывания серьезности. Инфекции и инвазии: очень часто – пневмония а , инфекция верхних дыхательных путей; часто – сепсис а , герпесвирусная инфекция а , цитомегаловирусная инфекция , инфекция мочевыводящих путей c . Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто – лимфопения, панцитопения. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто – гипокалиемия, снижение аппетита; часто – гипокальциемия, гипоальбуминемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия; часто – головокружение. Нарушения со стороны органов зрения: нечасто – затуманивание зрения b . Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – пневмонит , одышка c . Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, тошнота, запор, рвота, мукозит c , боль в животе . Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция c ; часто – зуд , инфекции кожи c , сыпь c , сухость кожи c . Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – артралгия , миалгия c . Системные нарушения и состояние в месте введения: очень часто – утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто – периферический отек c , озноб. Отклонения лабораторных показателей: очень часто – снижение массы тела ; часто – повышение уровней трансаминаз, повышение уровня липазы b , гипофосфатемия. Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто – инфузионная реакция . a Побочные реакции, ассоциировавшиеся с летальным исходом. b Побочные реакции, наблюдавшиеся только при рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ. c Побочные реакции, наблюдавшиеся только при ранее нелеченной ДВККЛ. Указанные побочные реакции наблюдались как при ранее нелеченной ДВККЛ, так и при рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ, за исключением указанных в примечаниях. Побочные реакции, возникавшие редко и очень редко: отсутствуют. Описание отдельных побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях. Миелосупрессия В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) 0,5 % пациентов в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP преждевременно прекратили исследуемое лечение из-за нейтропении. Ни один пациент не прекратил исследуемое лечение в группе R-CHOP из-за нейтропении. Тромбоцитопения привела к преждевременному прекращению исследуемого лечения у 0,2 % пациентов в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP по сравнению с отсутствием таких пациентов в группе R-CHOP. Лечение ни одного пациента не было преждевременно прекращено из-за анемии ни в группе Полайви ® плюс R-CHP, ни в группе R-CHOP. В открытом исследовании GO29365 препарат Полайви ® был преждевременно отменен из-за нейтропении у 4 % пациентов в группах лечения Полайви ® плюс бендамустин и ритуксимаб по сравнению с 2,6 % пациентов в группе лечения бендамустином и ритуксимабом, у которых лечение было прекращено из-за нейтропении. Тромбоцитопения привела к прекращению лечения у 7,9 % пациентов в группах применения Полайви ® + БР и у 5,1 % пациентов в группе БР. Ни у одного пациента в обеих группах (группы лечения Полайви ® + БР или только группа БР) лечение не было прекращено из-за анемии. В группах лечения Полайви ® плюс бендамустин и ритуксимаб о нейтропении, тромбоцитопении и анемии 3 или более высокой степени было сообщено у 40,4 %, 25,8 % и 12,6 % пациентов соответственно. Периферическая нейропатия (ПН) В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP о ПН 1, 2 и 3 степени было сообщено у 39,1 %, 12,2 % и 1,6 % пациентов соответственно. В группе R-CHOP о ПН 1, 2 и 3 степени было сообщено у 37,2 %, 15,5 % и 1,1 % пациентов соответственно. О явлениях ПН 4–5 степени не сообщалось ни в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP, ни в группе R-CHOP. В группе Полайви ® плюс R-CHP 0,7 % пациентов преждевременно прекратили исследуемое лечение из-за ПН по сравнению с 2,3 % в группе R-CHOP. В группе Полайви ® плюс R-CHP 4,6 % пациентам снижена доза исследуемого лечения из-за ПН по сравнению с 8,2 % в группе R-CHOP. В группе лечения Полайви ® плюс R-CHP медиана времени до возникновения первого проявления ПН составила 2,27 месяца по сравнению с 1,87 месяца в группе R-CHOP. На дату завершения сбора клинических данных явления ПН исчезли у 57,8 % пациентов в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP по сравнению с 66,9 % в группе R-CHOP. Медиана времени до устранения периферической нейропатии составила 4,04 месяца в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP по сравнению с 4,6 месяца в группе R-CHOP. В открытом исследовании GO29365 в группах лечения Полайви ® плюс бендамустин и ритуксимаб о ПН 1 и 2 степени было сообщено у 15,9 % и 12,6 % пациентов соответственно. В группе лечения бендамустином и ритуксимабом явления ПН 1 и 2 степени зарегистрированы у 2,6 % и 5,1 % пациентов соответственно. О одном случае ПН 3 степени сообщалось в группах Полайви ® + БР, и ни у одного пациента в группе БР. О ПН 4–5 степени не сообщалось ни в одной группе (группы лечения Полайви ® + БР или только группа БР). У 2,6 % пациентов лечение препаратом Полайви ® было преждевременно прекращено из-за ПН, и у 2 % пациентов доза препарата Полайви ® была снижена из-за ПН. Ни у одного пациента в группе БР лечение не было преждевременно прекращено, и доза не была снижена из-за ПН. В группах Полайви ® + БР медиана времени до появления первого события ПН составила 1,6 месяца, и у 39,1 % пациентов с ПН сообщалось об исчезновении ПН. Инфекции В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) об инфекциях, включая пневмонию и другие типы инфекций, было сообщено у 49,7 % пациентов в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP и у 42,7 % пациентов в группе R-CHOP. Инфекции 3–4 степени возникали у 14 % пациентов в группе Полайви ® плюс R-CHP и у 11,2 % пациентов в группе R-CHOP. В группе лечения Полайви ® плюс R-CHP о серьезных инфекциях было сообщено у 14 % пациентов, а инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1,1 % пациентов. В группе R-CHOP о серьезных инфекциях было сообщено у 10,3 % пациентов, а инфекции с летальным исходом зарегистрированы у 1,4 % пациентов. Прекратили лечение из-за инфекции 7 пациентов (1,6 %) в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP по сравнению с 10 пациентами (2,3 %) в группе R-CHOP. В открытом исследовании GO29365 об инфекциях, включая пневмонию и другие типы инфекций, сообщалось у 48,3 % пациентов в группах Полайви ® + БР и у 51,3 % пациентов в группе БР. В группах Полайви ® + БР о серьезных инфекциях сообщалось у 27,2 % пациентов и об инфекциях с летальным исходом – у 6,6 % пациентов. В группе БР о серьезных инфекциях сообщалось у 30,8 % пациентов и об инфекциях с летальным исходом – у 10,3 % пациентов. У 4 пациентов (2,6 %) в группах Полайви ® + БР лечение было преждевременно прекращено из-за инфекции по сравнению с 2 пациентами (5,1 %) в группе БР. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не сообщалось. В открытом исследовании GO29365 один случай ПМЛ с летальным исходом наблюдался у одного пациента, который получал лечение Полайви ® + бендамустин и обинутузумаб. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшие антитела к CD20. Гепатотоксичность В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) о гепатотоксичности сообщалось у 10,6 % пациентов в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP и у 7,3 % пациентов в группе R-CHOP. В группе лечения Полайви ® плюс R-CHP большинство явлений были 1 - 2 степени (8,7 %); о явлениях 3 степени сообщалось у 1,8 % пациентов. Не наблюдалось явлений 4 или 5 степени. У 1 пациента (0,2 %) зарегистрирована серьезная гепатотоксичность, которая была обратимой. В другом исследовании сообщалось о двух случаях серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное поражение и стеатоз печени), которые были обратимыми. Желудочно-кишечная токсичность В плацебо-контролируемом исследовании GO39942 (POLARIX) явления желудочно-кишечной токсичности зарегистрированы у 76,1 % пациентов в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP по сравнению с 71,9 % пациентов в группе R-CHOP. Большинство явлений были 1–2 степени тяжести, а явления ³ 3 степени зарегистрированы у 9,7 % пациентов в группе лечения Полайви ® плюс R-CHP по сравнению с 8,2 % пациентов в группе R-CHOP. Наиболее распространенными явлениями желудочно-кишечной токсичности были тошнота и диарея. В открытом исследовании GO29365 о событиях желудочно-кишечной токсичности сообщалось у 72,8 % пациентов в группе Полайви ® + БР по сравнению с 66,7 % пациентов в группе БР. Большинство событий были 1–2 степени. О событиях 3–4 степени сообщалось у 16,5 % пациентов в группе Полайви ® + БР по сравнению с 12,9 % пациентов в группе БР. Наиболее частыми событиями желудочно-кишечной токсичности были диарея и тошнота.

30 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Данный лекарственный препарат не следует смешивать или разводить другими лекарственными средствами, за исключением указанных в подразделе «Меры предосторожности, которые следует принять перед восстановлением или введением препарата».

Флакон объёмом 6 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупорен бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фторкаучуковой пленкой) и обжат алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off». По 30 мг в флаконе. По 1 флакона в картонной коробке. Флакон объёмом 20 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупорен бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фторкаучуковой пленкой) и обжат алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off». По 140 мг в флаконе. По 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария