Полайві 140 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Полайви (Polivy®)

активное вещество: полатузумаб ведотин; 1 флакон содержит 140 мг полатузумаба ведотина; 1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит полатузумаба ведотина 20 мг/мл; вспомогательные вещества: кислота янтарная, натрия гидроксид, сахароза, полисорбат 20.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса от белого до серовато-белого цвета.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Код АТХ L01XC37.

Механизм действия Полатузумаб ведотин – это CD79b-направленный конъюгат антитело–препарат, который доставляет антимитотический агент (монометил ауристатин Е, или MMAE) преимущественно в В-клетки, что приводит к гибели злокачественных В-клеток. Молекула полатузумаба ведотина состоит из MMAE, ковалентно присоединенного к гуманизированному моноклональному антителу (иммуноглобулину G1, Ig G1) с помощью расщепляемого линкера. Моноклональное антитело с наномолярным сродством связывается с CD79b, компонентом клеточной поверхности рецептора В-клеток. Экспрессия CD79b ограничивается нормальными клетками В-клеточной линии дифференцировки (за исключением плазматических клеток) и злокачественными В-клетками; CD79b экспрессируется в > 95 % ДВВКЛ. После связывания с CD79b полатузумаб ведотин интернализуется, и линкер расщепляется лизосомальными протеазами, что обеспечивает внутриклеточную доставку MMAE. MMAE связывается с микротрубочками и убивает делящиеся клетки путем подавления деления клеток и индукции апоптоза. Клинические исследования Эффективность Полайви оценивали в открытом многоцентровом клиническом исследовании (GO29365), в которое были включены 80 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВВКЛ после получения как минимум одного предшествующего режима лечения. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (БР) или только БР в течение шести 21-дневных циклов. Пациенты, соответствовавшие критериям включения в исследование, не были кандидатами для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) на момент включения в исследование. В это исследование не включались пациенты с периферической нейропатией 2 степени или выше, предшествующей аллогенной HSCT, лимфомой центральной нервной системы, трансформированной лимфомой. После премедикации антигистаминным и антипиретическим средствами Полайви вводили внутривенно в дозе 1,8 мг/кг в 2-й день цикла 1 и в 1-й день циклов 2–6. Бендамустин вводили в дозе 90 мг/м 2 /сутки внутривенно в 2-й и 3-й дни цикла 1 и в 1-й и 2-й дни циклов 2–6. Ритуксимаб вводили в дозе 375 мг/м 2 в 1-й день циклов 1–6. Продолжительность цикла составляла 21 день. Средний возраст 80 пациентов, рандомизированных для получения Полайви плюс БР (n = 40) или только БР (n = 40), составлял 69 лет (диапазон: 30–86 лет), 66 % были мужчинами и 71 % пациентов были европеоидной расы. Большинство пациентов (98 %) имели ДВВКЛ без дополнительного уточнения. Основными причинами того, что пациенты не были кандидатами для проведения HSCT, были возраст (40 %), недостаточный ответ на резервную терапию (26 %) и неэффективность предшествующей трансплантации (20 %). Медиана количества предшествующих режимов терапии составляла 2 (диапазон: 1–7), при этом 29 % получали один режим предшествующей терапии, 25 % – 2 режима предшествующей терапии и 46 % – 3 или более режимов предшествующей терапии. У 80 % пациентов наблюдалось рефрактерное к последней терапии заболевание. Эффективность определяли на основе частоты полного ответа (ПО) в конце лечения, а также продолжительности ответа по оценке независимого наблюдательного комитета (ННК). Другие показатели оценки эффективности включали частоту наилучшего общего ответа по оценке ННК. Обобщенные показатели частоты ответа на лечение приведены в таблице 1. Таблица 1. Частота ответа на лечение пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ДВВКЛ Частота ответа по оценке ННК, n (%) a Полайви + БР n = 40 БР n = 40 Объективный ответ в конце лечения b (95 % ДИ) 18 (45) (29–62) 7 (18) (7–33) Полный ответ (95 % ДИ) 16 (40) (25–57) 7 (18) (7–33) Разница в частоте полного ответа, % (95 % ДИ) c 22 (3–41) Наилучший общий ответ ПО или ЧР d (95 % ДИ) 25 (63) (46–77) 10 (25) (13–41) Наилучший ответ ПО (95 % ДИ) 20 (50) (34–66) 9 (23) (11–38) ЧР – частичная ремиссия. a Ответ на основе результатов, полученных методом ПЭТ-КТ, по модифицированным критериям Лугано 2014. Необходимым было подтверждение со стороны костного мозга полного ответа по методу ПЭТ-КТ. ЧО по методу ПЭТ-КТ должен соответствовать критериям ПЭТ-КТ и КТ относительно ЧО. b Конец лечения был определен как 6–8 недель после 1-го дня цикла 6 или получения последнего исследуемого лечения. c Метод Miettinen – Nurminen. d Результатам, полученным методом ПЭТ-КТ, было отдано предпочтение по сравнению с результатами, полученными методом КТ. В группе лечения Полайви плюс БР из 25 пациентов, у которых было достигнуто частичного или полного ответа, у 16 (64 %) продолжительность ответа составляла не менее 6 месяцев и у 12 (48 %) – не менее 12 месяцев. В группе БР из 10 пациентов, у которых было достигнуто частичного или полного ответа, у 3 (30 %) продолжительность ответа составляла не менее 6 месяцев и у 2 (20 %) – не менее 12 месяцев.

Экспозиция в плазме крови MMAE, конъюгированного с антителом (acMMAE), возрастала пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг средняя максимальная концентрация (C max ) acMMAE составила 803 (± 233) нг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUC inf ) составила 1860 (± 966) сутки•нг/мл. По данным популяционного фармакокинетического анализа, AUC acMMAE в цикле 3 увеличилась примерно на 30 % по сравнению с AUC в цикле 1 и достигла более 90 % AUC в цикле 6. Терминальный период полувыведения acMMAE в цикле 6 составлял около 12 дней (95 % ДИ: 8,1–19,5 дня). Экспозиция неконъюгированного MMAE, цитотоксического компонента полатузумаба ведотина, возрастала пропорционально дозе в диапазоне доз полатузумаба ведотина от 0,1 до 2,4 мг/кг. Для концентраций ММАЕ в плазме была характерна кинетика, ограниченная скоростью его образования. После введения первой дозы полатузумаба ведотина 1,8 мг/кг C max составила 6,82 (± 4,73) нг/мл, время до достижения максимальной концентрации в плазме крови составило около 2,5 дня, а терминальный период полувыведения – около 4 дней. Экспозиция неконъюгированного MMAE в плазме крови составляет < 3 % экспозиции acMMAE. По данным популяционного фармакокинетического анализа, наблюдается снижение экспозиции (AUC и C max ) неконъюгированного MMAE в плазме крови после повторного введения каждые три недели. Всасывание Препарат Полайви вводится путем внутривенной инфузии. Исследования с использованием других путей введения не проводились. Распределение По оценке в популяции, центральный объем распределения acMMAE составлял 3,15 л, что примерно равно объему плазмы крови. In vitro MMAE умеренно связывается (71–77 %) с белками плазмы крови человека. MMAE не проникает в значительном количестве в эритроциты человека in vitro; соотношение концентрации в цельной крови и в плазме крови составляет от 0,79 до 0,98. Данные in vitro свидетельствуют, что MMAE является субстратом P-gp, однако не ингибирует P-gp в клинически значимых концентрациях. Метаболизм Ожидается, что в организме пациентов полатузумаб ведотин подвергается катаболизму, в результате которого образуются мелкие пептиды, аминокислоты, неконъюгированный MMAE и катаболиты, связанные с неконъюгированным MMAE. Исследования in vitro свидетельствуют, что MMAE является субстратом CYP 3A4/5. MMAE не подавляет CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Выведение По данным популяционного фармакокинетического анализа, конъюгат (acMMAE) преимущественно выводится неспецифическим линейным путем клиренса на уровне 0,9 л/сутки. Исследования in vivo на крысах, которым вводили полатузумаб ведотин (с радиоизотопной меткой на MMAE), продемонстрировали, что большая часть (95 %) радиоактивности выводится с калом, а меньшая часть (5 %) – с мочой. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов в возрасте 20–89 лет, возраст не влияет на фармакокинетику acMMAE и неконъюгированного MMAE. Не наблюдалось существенной разницы в фармакокинетике acMMAE и неконъюгированного MMAE у пациентов в возрасте < 65 лет (n = 187) по сравнению с пациентами в возрасте ≥ 65 лет (n = 273). Дети Исследования фармакокинетики препарата Полайви у детей (в возрасте < 18 лет) не проводились. Нарушение функции почек По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с легким (клиренс креатинина 60–89 мл/мин, n = 161) или умеренным (клиренс креатинина 30–59 мл/мин, n = 109) нарушением функции почек экспозиция acMMAE и неконъюгированного MMAE была сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n = 185). Недостаточно данных, чтобы оценить влияние тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина 15–29 мл/мин, n = 3) на фармакокинетику. Нет данных о пациентах с терминальной стадией заболевания почек и/или пациентах, находящихся на диализе (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени По результатам популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с легким нарушением функции печени (AСT или AЛT > 1,0–2,5 × ВГН или общий билирубин > 1,0–1,5 × ВГН], n = 54) экспозиция acMMAE сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени (n = 399), тогда как величина AUC неконъюгированного MMAE на 40 % больше. Недостаточно данных, чтобы оценить влияние умеренного нарушения функции печени (общий билирубин > 1,5–3 × ВГН, n = 2) на фармакокинетику. Нет данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени или после трансплантации печени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

Препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом показан для лечения ранее леченных взрослых пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой, которые не являются кандидатами для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Повышенная чувствительность к полатузумаб ведотину или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Соответствующие исследования взаимодействия препарата Полайви с другими лекарственными средствами с участием человека не проводились. Взаимодействие при одновременном применении с лекарственными средствами, которые являются ингибиторами, индукторами или субстратами CYP3A4. По результатам основанного на физиологии моделирования фармакокинетики MMAE, высвобождающегося из полатузумаба ведотина, мощные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол) могут увеличивать площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) неконъюгированного MMAE на 48 %. Пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы CYP3A4, следует более тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсичности. Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин) могут уменьшать AUC неконъюгированного MMAE на 49 %. Не предполагается, что неконъюгированный MMAE изменяет AUC одновременно применяемых лекарственных средств, которые являются субстратами CYP3A4 (например, мидазолама). Сопутствующее применение с другими субстратами CYP. Исследования in vitro свидетельствуют, что возникновение клинических взаимодействий с лекарственными средствами маловероятно вследствие ингибирования CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, опосредованного MMAE. MMAE не индуцирует CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4/5 in vitro. Сопутствующее применение с лекарственными средствами, которые являются субстратами транспортеров. Данные, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что MMAE является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), однако не ингибирует P-gp в клинически значимых концентрациях. MMAE in vitro не был субстратом или ингибитором транспортеров BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 или OCT2. MMAE также не был ингибитором BSEP или OAT1 in vitro. Взаимодействие ритуксимаба и бендамустина в комбинации с полатузумабом ведотином. На фармакокинетику ритуксимаба и бендамустина сопутствующее применение препарата Полайви не влияет. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, сопутствующее применение ритуксимаба ассоциируется с повышением AUC MMAE, конъюгированного с антителом (acMMAE), в плазме крови на 24 % и снижением AUC неконъюгированного MMAE в плазме крови на 37 %. Коррекция дозы не требуется. Бендамустин не влияет на AUC acMMAE и неконъюгированного MMAE в плазме крови.

Для повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента необходимо четко и понятно указывать торговое название и номер серии вводимого препарата. Миелосупрессия Сообщалось о серьезной и тяжелой нейтропении и фебрильной нейтропении у пациентов, получавших препарат Полайви, уже в первом цикле лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Следует рассмотреть вопрос о применении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с целью профилактики. Также при применении препарата Полайви может возникать тромбоцитопения или анемия 3 или 4 степени (см. раздел «Побочные реакции»). Общий анализ крови следует контролировать перед введением каждой дозы препарата Полайви. Следует рассмотреть вопрос о более частом лабораторном контроле и/или отсрочке или прекращении применения препарата Полайви пациентам с нейтропенией и тромбоцитопенией 3 или 4 степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Периферическая нейропатия Сообщалось о развитии у пациентов периферической нейропатии уже во время первого цикла лечения препаратом Полайви, риск возрастал с введением последующих доз (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с уже существующей периферической нейропатией это состояние может ухудшиться. Периферическая нейропатия, о которой сообщалось во время лечения препаратом Полайви, преимущественно является сенсорной периферической нейропатией. Однако также сообщалось о моторной и сенсорно-моторной периферической нейропатии. За состоянием пациентов необходимо наблюдать на предмет возникновения симптомов периферической нейропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, дизестезия, нейропатическая боль, ощущение жжения, мышечная слабость или нарушение походки. Пациентам, у которых периферическая нейропатия возникла впервые или ухудшилась, может потребоваться отсрочка введения, снижение дозы или прекращение применения препарата Полайви (см. раздел «Способ применения и дозы»). Инфекции Сообщалось о серьезных, угрожающих жизни или летальных инфекциях, в том числе оппортунистических инфекциях, таких как пневмония (в частности, вызванная pneumocystis jirovecii, и другие микотические пневмонии), а также о бактериемии, сепсисе, герпетической инфекции и цитомегаловирусной инфекции у пациентов, получавших лечение препаратом Полайви (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения за состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет появления признаков бактериальных, грибковых или вирусных инфекций. В ходе лечения препаратом Полайви следует рассмотреть вопрос о профилактике инфекций. Пациентам, у которых развились серьезные инфекции, следует прекратить лечение препаратом Полайви и любой сопутствующей химиотерапией. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Во время лечения препаратом Полайви сообщалось о ПМЛ (см. раздел «Побочные реакции»). За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать на предмет появления или ухудшения неврологических, когнитивных или поведенческих изменений, которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Лечение препаратом Полайви и любой сопутствующей химиотерапией следует прекратить при подозрении на ПМЛ и отменить навсегда при подтверждении диагноза. Синдром лизиса опухоли У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и активно пролиферирующими опухолями возможно повышение риска синдрома лизиса опухоли. Перед началом лечения препаратом Полайви следует принять надлежащие меры в соответствии с местными рекомендациями. Во время лечения препаратом Полайви за состоянием пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет появления синдрома лизиса опухоли. Эмбриофетальная токсичность Учитывая механизм действия и результаты доклинических исследований, препарат Полайви может причинить вред плоду при введении беременной женщине (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Беременных женщин необходимо проинформировать о риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Полайви и в течение не менее 9 месяцев после введения последней дозы. Пациентам мужского пола, у которых есть партнерши репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Полайви и в течение не менее 6 месяцев после введения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Гепатотоксичность У пациентов, получавших лечение препаратом Полайви, наблюдались серьезные случаи гепатотоксичности, указывающие на гепатоцеллюлярное поражение, включая повышение уровней трансаминаз и/или билирубина. Ранее существовавшие заболевания печени, повышенный исходный уровень печеночных ферментов и сопутствующее применение других лекарственных средств могут повышать риск гепатотоксичности. Следует контролировать уровни печеночных ферментов и билирубина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Применение при нарушении функции печени Безопасность и эффективность препарата Полайви не исследовались у пациентов с уровнем АСТ > 2,5 × ВГН, АЛТ > 2,5 × ВГН, уровнем общего билирубина > 1,5 × ВГН, и вероятно, что у этих пациентов будет повышена экспозиция ММАЕ с повышенным риском нежелательных явлений. Следует избегать применения препарата Полайви пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (уровень общего билирубина более 1,5 × верхней границы нормы [ВГН]) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Применение при нарушении функции почек Безопасность и эффективность препарата Полайви не исследовались у пациентов с клиренсом креатинина < 30 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Применение пациентам пожилого возраста Не наблюдалось различий в безопасности и эффективности применения препарата между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и пациентами более молодого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Применение детям Безопасность и эффективность применения препарата Полайви детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Влияние на лабораторные исследования Данные отсутствуют. Иммуногенность Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, полатузумаб ведотин обладает потенциалом иммунного ответа. Во всех группах клинического исследования GO29365 у 8 из 134 (6 %) пациентов были выявлены антитела к полатузумабу ведотину в один или более моментов времени после первоначального определения уровня антител. В семи клинических исследованиях у 14 из 536 (2,6 %) пациентов были выявлены антитела к полатузумабу ведотину в один или более моментов времени после первоначального определения уровня антител. Из-за ограниченного количества пациентов, у которых были выявлены антитела к полатузумабу ведотину, невозможно сделать вывод о потенциальном влиянии иммуногенности на эффективность или безопасность применения препарата. Результаты оценки иммуногенности существенно зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность метода анализа, методологию анализа, обработку образцов, время отбора образцов, сопутствующее лечение и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к полатузумабу ведотину с частотой выявления антител к другим лекарственным средствам может привести к неверной интерпретации данных. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) на дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Влияние на фертильность

Влияние препарата Полайви на фертильность мужчин и женщин не изучалось. Однако результаты исследования токсичности при повторном введении на крысах свидетельствуют о способности полатузумаба ведотина нарушать репродуктивную функцию и фертильность мужчин. В 4-недельном исследовании токсичности на крысах при повторном еженедельном внутривенном введении в дозе 2, 6 и 10 мг/кг наблюдалась зависимая от дозы дегенерация семенных канальцев яичек с аномальным содержимым просвета в придатке. Выявленные в яичках и их придатках изменения были необратимыми после 6-недельного периода без лечения. Дозу, не оказывающую нежелательного влияния, не установлено. В исследованиях на животных не было выявлено гистологических аномалий в женских репродуктивных органах, однако специальные исследования фертильности самок не проводились. В микроядерном тесте костного мозга крыс in vivo было показано, что MMAE, основной активный катаболит полатузумаба ведотина, обладает анеугенными свойствами. Эти результаты совпадали с фармакологическим воздействием MMAE на митотический аппарат (разрушение сети микротрубочек) клеток. Поэтому мужчинам, получающим лечение препаратом Полайви, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала такой терапии. Мужчинам рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Полайви и в течение 6 месяцев после введения последней дозы. Нельзя исключить влияние на сперматогенез после 6-месячного периода без лечения.

Применение в период беременности

Соответствующие и хорошо контролируемые исследования препарата Полайви с участием беременных женщин не проводились. Однако, учитывая механизм действия и данные, полученные на животных, препарат Полайви может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследовании токсического влияния на развитие эмбриона и плода крыс, в котором беременным крысам в период органогенеза было введено внутривенно две дозы по 0,2 мг/кг MMAE, основного метаболита полатузумаба ведотина, наблюдались эмбриофетальная смертность и токсичность. Токсическое действие заключалось в увеличении частоты постимплантационной гибели плода и увеличении частоты пороков развития плода, в том числе высунутого языка, мальротации задних конечностей, гастрошизиса и агнатии. Эти нежелательные эффекты в отношении эмбриофетального развития возникали при экспозиции, меньшей, чем ожидаемая у пациентов, получающих полатузумаб ведотин. Препарат Полайви не следует применять во время беременности, если только потенциальная польза для женщины не превышает потенциальный риск для плода. Если беременную необходимо лечить, ее следует четко проинформировать о возможном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Полайви и в течение как минимум 9 месяцев после введения последней дозы. См. выше «Влияние на фертильность» относительно рекомендаций женщинам, партнеры-мужчины которых получают лечение препаратом Полайви.

Применение в период лактации

Неизвестно, выделяется ли полатузумаб ведотин или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Во время лечения препаратом Полайви женщинам следует прекратить кормление грудью, а также в течение как минимум 3 месяцев после получения последней дозы препарата Полайви.

Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Полайви и в течение по меньшей мере 9 месяцев после введения последней дозы. Пациентам мужского пола, имеющим партнерш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Полайви и в течение по меньшей мере 6 месяцев после введения последней дозы.

Препарат Полайви оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время лечения препаратом Полайви могут возникать инфузионные реакции, периферическая нейропатия, утомляемость и головокружение (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Общие рекомендации Замена любым другим биологическим лекарственным средством требует согласия лечащего врача. Для предотвращения ошибки в применении лекарственного средства важно проверить этикетки на флаконах, чтобы убедиться, что препарат, который готовится и применяется, является Полайви. Лечение препаратом Полайви следует проводить под пристальным наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями. Препарат Полайви необходимо восстанавливать и разводить, соблюдая правила асептики, под наблюдением медицинского работника. Препарат Полайви следует вводить в виде внутривенной инфузии через специальную инфузионную систему, оснащенную стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером. Препарат нельзя вводить путем внутривенной струйной или болюсной инъекции. Информацию о ритуксимабе и бendамustине см. в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств. Рекомендации по изменению дозирования при нейтропении и тромбоцитопении см. в таблице 1.

Дозирование Рекомендуемая доза препарата Полайви составляет 1,8 мг/кг, вводимая в виде внутривенной инфузии в комбинации с бendамustином и ритуксимабом каждый 21 день в течение 6 циклов. Препарат Полайви, бendамustин и ритуксимаб можно вводить в любом порядке в 1-й день каждого цикла. При применении с препаратом Полайви и ритуксимабом рекомендуемая доза бendамustина составляет 90 мг/м 2 /сутки в 1-й и 2-й день цикла. Если премедикация не проводилась, перед введением препарата Полайви следует провести премедикацию антигистаминными и антипиретическими лекарственными средствами. Начальную дозу препарата Полайви необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение 90 минут. За состоянием пациентов следует наблюдать на предмет развития инфузионных реакций в течение инфузии и не менее 90 минут после введения начальной дозы. Если предыдущая инфузия была перенесена хорошо, следующую дозу препарата Полайви можно вводить в течение 30 минут, и за состоянием пациентов следует наблюдать во время инфузии и не менее 30 минут после ее завершения.

Продолжительность лечения Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 6 циклов.

Отложенное или пропущенное введение Если запланированная доза препарата Полайви не была введена, ее следует ввести как можно скорее, а график введения скорректировать для соблюдения 21-дневного интервала между введениями.

Модификация дозы Скорость инфузии препарата Полайви следует уменьшить или прервать инфузию в случае возникновения у пациента инфузионной реакции. Введение препарата Полайви необходимо немедленно прекратить и отменить препарат навсегда в случае возникновения у пациента реакции, угрожающей жизни. Информацию о модификации дозы в случае возникновения периферической нейропатии см. в таблице 2.

Таблица 2. Модификация дозы препарата Полайви в случае возникновения периферической нейропатии, инфузионных реакций и миелосупрессии Тяжесть на 1-й день любого цикла | Модификация дозы Периферическая нейропатия 2–3 степени | Прекратить применение препарата Полайви до улучшения состояния до степени ≤ 1. При восстановлении состояния до степени ≤ 1 на 14-й день или раньше продолжить применение препарата Полайви в постоянно сниженной дозе 1,4 мг/кг. Если доза была предварительно снижена до 1,4 мг/кг, следует прекратить лечение препаратом Полайви. Если состояние не восстановилось до степени ≤ 1 на 14-й день или раньше, следует прекратить лечение препаратом Полайви. Периферическая нейропатия 4 степени | Отменить лечение препаратом Полайви. Инфузионная реакция 1–3 степени | Прекратить инфузию препарата Полайви и назначить поддерживающее лечение. При первом возникновении хрипов, бронхоспазма или генерализованной крапивницы 3 степени препарат Полайви следует отменить навсегда. При рецидивирующих хрипах или крапивнице 2 степени, или при рецидиве любых симптомов 3 степени препарат Полайви следует отменить навсегда. В противном случае после полного исчезновения симптомов инфузию можно возобновить со скоростью 50 % от скорости, достигнутой перед прерыванием. При отсутствии симптомов инфузионной реакции скорость инфузии можно увеличивать с шагом 50 мг/час каждые 30 минут. В следующем цикле инфузию препарата Полайви необходимо проводить в течение 90 минут. При отсутствии инфузионных реакций последующие инфузии можно вводить в течение 30 минут. Премедикацию следует проводить во всех циклах. Инфузионная реакция 4 степени | Немедленно прекратить инфузию препарата Полайви. Оказать поддерживающее лечение. Отменить препарат Полайви навсегда. Нейтропения 3–4 степени а | Прекратить применение всех препаратов до восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до > 1000/мкл. При восстановлении АЧН до > 1000/мкл на 7-й день или раньше следует продолжить применение всех препаратов без какого-либо дополнительного снижения дозы. При восстановлении АЧН до > 1000/мкл после 7-го дня: · продолжить применение всех препаратов с снижением дозы бendамustина с 90 мг/м 2 до 70 мг/м 2 или с 70 мг/м 2 до 50 мг/м 2; · если снижение дозы бendамustина до 50 мг/м 2 уже произошло, прекратить применение всех препаратов. Тромбоцитопения 3–4 степени | Прекратить применение всех препаратов до восстановления числа тромбоцитов до > 75 000/мкл. При восстановлении числа тромбоцитов до > 75 000/мкл на 7-й день или раньше следует продолжить применение всех препаратов без какого-либо дополнительного снижения дозы. При восстановлении числа тромбоцитов до > 75 000/мкл после 7-го дня: · продолжить применение всех препаратов с снижением дозы бendамustина с 90 мг/м 2 до 70 мг/м 2 или с 70 мг/м 2 до 50 мг/м 2; · если снижение дозы бendамustина до 50 мг/м 2 уже произошло, прекратить применение всех препаратов. а Если основной причиной является лимфома, дозу бendамustина, возможно, не нужно уменьшать.

Особые группы пациентов Дети Безопасность и эффективность применения препарата Полайви детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы препарата Полайви не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек Пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин коррекция дозы препарата Полайви не требуется. Рекомендуемая доза пациентам с клиренсом креатинина < 30 мл/мин не определена (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени Следует избегать применения препарата Полайви пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (уровень общего билирубина более 1,5 × верхней границы нормы [ВГН]). Коррекция дозы препарата Полайви не требуется пациентам с уровнем АСТ или АЛТ до 2,5 × ВГН или уровнем общего билирубина до 1,5 × ВГН. Рекомендуемая доза не установлена для пациентов с уровнем АСТ >2,5 × ВГН или АЛТ >2,5 × ВГН и для пациентов с трансплантатом печени (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения Перед введением медицинский работник должен восстановить препарат Полайви с помощью стерильной воды для инъекций и развести в пакете для внутривенных инфузий, содержащем 0,9 % раствор натрия хлорида или 0,45 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. При восстановлении и разведении препарата Полайви следует соблюдать правила асептики. Следует соблюдать соответствующую процедуру приготовления противоопухолевых средств. Восстановленный препарат не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения. Утилизировать любую неиспользованную часть препарата. Разведенный препарат Полайви следует вводить через специальную инфузионную систему, оснащенную стерильным, апирогенным встроенным или дополнительным фильтром с незначительным связыванием белков (с размером пор 0,2 или 0,22 мкм) и катетером.

Инструкции по восстановлению 1. Используя стерильный шприц, медленно ввести 7,2 мл стерильной воды для инъекций во флакон с 140 мг препарата Полайви, чтобы получить раствор для однократного введения, содержащий 20 мг/мл полатузумаба ведотина. Направлять струю на стенку флакона, а не непосредственно на лиофилизированную массу. 2. Осторожно вращать флакон до полного растворения. Не встряхивать. 3. Осмотреть восстановленный раствор на наличие твердых частиц и изменения цвета. Восстановленный раствор должен быть от бесцветного до слегка коричневого цвета, от прозрачного до слегка опалесцирующего и не содержать видимых частиц. Не применять восстановленный раствор с измененным цветом, мутный или с видимыми частицами. Для уменьшения микробиологической опасности восстановленный раствор следует применить как можно скорее после приготовления. При необходимости хранения восстановленный раствор стабилен в течение 72 часов при температуре от 2 до 8 °C и в течение 20 часов при комнатной температуре (от 9 до 25 °C).

Инструкции по разведению 1. Полатузумаб ведотин следует разводить до конечной концентрации 0,72–2,7 мг/мл в пакете для внутривенных инфузий с минимальным объемом 50 мл, содержащем 0,9 % раствор натрия хлорида или 0,45 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. 2. Определить необходимый объем 20 мг/мл восстановленного раствора с учетом необходимой дозы: Объем = Доза препарата Полайви (1,8 или 1,4 мг/кг) × масса тела пациента (кг) / Концентрация восстановленного раствора во флаконе (20 мг/мл) 3. Набрать необходимый объем восстановленного раствора из флакона препарата Полайви с помощью стерильного шприца и развести в пакете для внутривенных инфузий. Утилизировать любую неиспользованную часть, оставшуюся во флаконе. 4. Осторожно перемешивать содержимое инфузионного пакета, медленно поворачивая пакет. Не встряхивать. 5. Осмотреть содержимое пакета для внутривенных инфузий на наличие частиц, и при их обнаружении содержимое утилизировать. Для уменьшения микробиологической опасности приготовленный раствор для инфузии следует применить как можно скорее после приготовления. При необходимости хранения раствор для инфузий можно хранить в течение срока, указанного в таблице 3. Препарат следует утилизировать, если срок хранения превышает эти пределы. Не замораживать и не подвергать воздействию прямых солнечных лучей.

Таблица 3. Максимально допустимые сроки хранения раствора для инфузий перед введением Растворитель, использовавшийся для приготовления раствора для инфузии | Условия хранения раствора для инфузий 1 0,9 % раствор натрия хлорида | До 72 часов при температуре 2–8 °C или до 4 часов при комнатной температуре (9–25 °C) 0,45 % раствор натрия хлорида | До 36 часов при температуре 2–8 °C или до 4 часов при комнатной температуре (9–25 °C) 5 % раствор глюкозы | До 72 часов при температуре 2–8 °C или до 8 часов при комнатной температуре (9–25 °C) 1 |

С целью обеспечения стабильности препарата не следует превышать указанные сроки хранения. Следует избегать транспортировки приготовленного раствора для инфузий, поскольку стресс, вызванный перемешиванием, может привести к агрегации. Если приготовленный раствор будет транспортироваться, удалить воздух из инфузионного пакета и ограничить транспортировку до 30 минут при температуре от 9 до 25 °C или 12 часов при температуре от 2 до 8 °C. Если воздух удаляется, необходим набор для инфузий с металлической иглой для соединения, чтобы обеспечить точное дозирование во время инфузии. Общее время хранения плюс время транспортировки разведенного раствора не должно превышать срок хранения, указанный в таблице 3. Препарат Полайви предназначен только для однократного применения одному пациенту. Утилизировать любую неиспользованную часть препарата.

Дети Безопасность и эффективность применения препарата Полайви детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Данных о передозировке в клинических исследованиях с участием человека нет. В случае передозировки инфузию следует немедленно прекратить и тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Клинические исследования В рамках программы клинической разработки препарата Полайви всего его получили 588 пациентов. Нежелательные реакции, описанные в этом разделе, были выявлены в базовом клиническом исследовании GO29365 во время лечения и в период наблюдения за пациентами с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДВКЛ), ранее получавшими лечение. Сюда включены пациенты вступительной фазы (n = 6) и рандомизированные пациенты (n = 39) и пациенты когорты расширения (n = 106), которые получали препарат Полайви в комбинации с бендамустином и ритуксимабом (БР) по сравнению с рандомизированными пациентами, которые получали только БР (n = 39). Пациенты в группе лечения препаратом Полайви получили в среднем 5 циклов лечения, тогда как пациенты, рандомизированные в группу сравнения, получили в среднем 3 циклов лечения. У пациентов, получавших лечение препаратом Полайви в комбинации с БР, наиболее часто регистрировались нежелательные реакции (≥ 30 %): анемия, тромбоцитопения, нейтропения, слабость, диарея, тошнота, повышение температуры и периферическая нейропатия. У 64,4 % пациентов, получавших лечение препаратом Полайви плюс БР, сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, которые включали фебрильную нейтропению (11,1 %), повышение температуры тела (8,9 %), пневмонию (8,9 %), сепсис (6,6 %), анемию (4,4 %), кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки (4,4 %) и тромбоцитопению (4,4 %). Нежелательными реакциями, которые привели к прекращению лечения у > 5 % пациентов, были тромбоцитопения (8,9 %) и нейтропения (6,7 %). Использовались следующие категории частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Краткое описание нежелательных реакций, возникавших у ранее леченных пациентов с ДВКЛ, получавших лечение препаратом Полайви в комбинации с БР Инфекции и инвазии: очень часто – сепсис, пневмония a; часто – герпесвирусная инфекция, цитомегаловирусная инфекция, инфекция верхних дыхательных путей. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, лимфопения; часто – панцитопения. Нарушения обмена веществ и питания: очень часто – гипокалиемия, снижение аппетита, гипокальциемия, гипоальбуминемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия, головокружение, периферическая сенсорная нейропатия; часто – нарушение походки, парестезия, гипестезия. Нарушения со стороны органов зрения: часто – затуманивание зрения. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – пневмонит. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто – диарея, тошнота, запор, рвота, боль в животе, боль в верхней части живота. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – зуд. Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто – артралгия. Системные нарушения и состояния в месте введения: очень часто – утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб. Исследования: очень часто – снижение массы тела; часто – повышение уровней трансаминаз, повышение уровня липазы, гипофосфатемия. Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто – инфузионные реакции b. a Нежелательные реакции, ассоциированные с летальным исходом. b Определены как все нежелательные реакции, о которых сообщалось как о связанных с исследуемым лечением в течение 24 часов после инфузии. Описание отдельных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях Миелосупрессия Полайви был досрочно отменен из-за нейтропении у 8,9 % пациентов групп лечения препаратом Полайви плюс БР по сравнению с 2,6 % пациентов группы БР. Тромбоцитопения привела к прекращению лечения у 11,1 % пациентов групп применения препарата Полайви плюс БР и у 5,1 % пациентов группы БР. Ни у одного пациента обеих групп (группы лечения Полайви плюс БР или только группы БР) лечение не было прекращено из-за анемии. Периферическая нейропатия (ПН) В группах Полайви плюс БР сообщалось о ПН 1 и 2 степени у 15,9 % и 12,6 % пациентов соответственно. В группе БР сообщалось о ПН 1 и 2 степени у 2,6 % и 5,1 % пациентов соответственно. Сообщалось об одном случае ПН 3 степени в группах Полайви плюс БР, и ни одного случая ПН 3 степени не наблюдалось в группе БР. Не зарегистрировано ПН 4–5 степеней в обеих группах (Полайви плюс БР или только БР). Лечение препаратом Полайви было досрочно прекращено у 2,6 % пациентов из-за ПН, а у 2 % пациентов доза препарата Полайви была снижена из-за ПН. Ни одному пациенту группы БР лечение не было досрочно прекращено и доза не была снижена из-за ПН. В группах Полайви плюс БР медиана времени до появления первого случая ПН составила 1,6 месяца, и сообщалось об исчезновении ПН у 39,1 % пациентов с ПН (см. раздел «Особенности применения»). Инфекции Сообщалось об инфекциях, включая пневмонию и другие типы инфекций, у 53,3 % пациентов групп Полайви плюс БР и у 51,3 % пациентов группы БР. В группах Полайви плюс БР сообщалось о серьезных инфекциях у 28,9 % пациентов и об инфекциях с летальным исходом – у 8,9 % пациентов. В группе БР сообщалось о серьезных инфекциях у 30,8 % пациентов и об инфекциях с летальным исходом – у 10,3 % пациентов. В группах Полайви плюс БР из-за инфекции было досрочно прекращено лечение у одного пациента (2,2 %) по сравнению с 5,1 % пациентов в группе БР (см. раздел «Особенности применения»). Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) Один случай ПМЛ с летальным исходом наблюдался при лечении пациента препаратом Полайви с бендамустином и обинутузумабом. Этот пациент ранее получил три линии терапии, включавшей антитела к CD20 (см. раздел «Особенности применения»). Гепатотоксичность В другом исследовании сообщалось о двух случаях серьезной гепатотоксичности (гепатоцеллюлярное поражение и стеатоз печени), которая была обратимой (см. раздел «Особенности применения»). Гастроинтестинальная токсичность Сообщалось о явлениях гастроинтестинальной токсичности у 80 % пациентов групп препарата Полайви плюс БР по сравнению с 64,1 % пациентов группы БР. Большинство проявлений были 1–2 степени. Сообщалось о явлениях 3–4 степени у 22,2 % пациентов групп Полайви плюс БР по сравнению с 12,8 % пациентов группы БР. Наиболее распространенными проявлениями гастроинтестинальной токсичности были диарея и тошнота. Отклонения лабораторных показателей Информацию обо всех идентифицированных отклонениях лабораторных показателей, о которых сообщалось как о нежелательных реакциях, см. в кратком описании нежелательных реакций, возникавших у ранее леченных пациентов с ДВКЛ, получавших лечение препаратом Полайви в комбинации с БР.

2 лет.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в недоступном для детей месте.

Флакон объёмом 20 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупорен бутилкаучуковой пробкой (ламинированной фторкаучуковой плёнкой) и обжат алюминиевым колпачком с пластиковым диском типа «flip-off». По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария