Подафеб 120 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПОДАФЕБ (PODAFEB)

действующее вещество: фебуксостат; 1 таблетка содержит фебуксостата 80 мг или 120 мг; вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; гидроксипропилцеллюлоза; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry II Yellow (85F42129): спирт поливиниловый; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол); тальк; железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 80 мг: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета; таблетки по 120 мг: таблетки удлиненной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.

Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Код АТХ М04А А03.

Механизм действия. Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в ходе такой реакции: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Ксантиноксидаза является катализатором обоих этапов этой реакции. Фебуксостат является производным 2-арилтиазола, терапевтическое действие которого связано с уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного подавления ксантиноксидазы. Фебуксостат – это мощный и селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы (NP-SIXO), его Ki (константа подавления) in vitro составляет менее 1 наномоля. Было показано, что фебуксостат в значительной степени подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы ксантиноксидазы. В терапевтических концентрациях фебуксостат не подавляет другие ферменты, участвующие в метаболизме пуринов или пиримидинов, такие как гуаниндезаминаза, гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза или пуриннуклеозидфосфорилаза.

Клиническая эффективность и безопасность. Подагра. Эффективность фебуксостата была подтверждена в фазе 3 трех основных исследований (два основных исследования APEX и FACT и дополнительное исследование CONFIRMS, описанные ниже), которые включали 4101 пациента с гиперурикемией и подагрой. В каждом из этих основных исследований фазы 3 фебуксостат более эффективно снижал концентрацию мочевой кислоты в сыворотке и поддерживал ее на должном уровне по сравнению с аллопуринолом. Первичной конечной точкой эффективности в исследованиях APEX и FACT была доля пациентов, у которых в течение последних трех месяцев концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). В дополнительном исследовании CONFIRMS фазы 3, результаты которого стали доступны после первой регистрации фебуксостата, первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 6,0 мг/дл на момент последнего визита. В эти исследования не включали пациентов, перенесших трансплантацию органов (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование APEX: исследование эффективности фебуксостата с контролем плацебо и аллопуринола фазы 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 28 недель. Всего было рандомизировано 1072 пациентов: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз в сутки (n=134) или аллопуринол (300 мг 1 раз в сутки (n=258) для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке ≤ 1,5 мг/дл или 100 мг 1 раз в сутки (n=10) для пациентов с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Для оценки безопасности фебуксостат назначали в дозе 240 мг (в 2 раза выше максимальной рекомендуемой дозы). Исследование APEX показало статистически достоверное преимущество обоих режимов лечения: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (см. табл. 1).

Исследование FACT: исследование эффективности фебуксостата с контролем аллопуринолом (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фазы 3 было рандомизированным, двойным слепым, многоцентровым, продолжительностью 52 недели. Всего было рандомизировано 760 пациентов: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n = 256), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n = 251) и аллопуринол 300 мг 1 раз в сутки (n = 253). Исследование FACT показало статистически достоверное преимущество обоих режимов – фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки и фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки – по сравнению с аллопуринолом в обычной дозе 300 мг в снижении и поддержании концентрации мочевой кислоты в сыворотке ниже 6 мг/дл (357 мкмоль/л). В табл. 1 представлены результаты оценки первичной конечной точки эффективности. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в течение трех последних ежемесячных визитов.

Таблица 1 Исследование | фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки | фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки | аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки | 1 APEX (28 недель) | 48 % * (n=262) | 65 %*, # (n=269) | 22 % (n=268) | FACT (52 недели) | 53 % * (n=255) | 62 % * (n=250) | 21 % (n=251) | Объединенные результаты | 51 % * (n=517) | 63 %*, # (n=519) | 22 % (n=519) | 1

результаты среди пациентов, получавших 100 мг 1 раз в сутки (n = 10: пациенты с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл) или 300 мг 1 раз в сутки (n=509), в ходе анализа были объединены.

* p < 0,001 по сравнению с аллопуринолом, # p < 0,001 по сравнению с дозой 80 мг.

Способность фебуксостата быстро снижать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке была быстрой и долговременной. Снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) отмечалось уже на второй неделе исследования и сохранялось в дальнейшем в течение лечения.

Исследование CONFIRMS: исследование CONFIRMS было рандомизированным, контролируемым исследованием фазы 3 продолжительностью 26 недель, которое проводилось для оценки безопасности и эффективности фебуксостата в дозах 40 мг и 80 мг по сравнению с аллопуринолом в дозах 300 мг и 200 мг для пациентов с подагрой и гиперурикемией. Всего было рандомизировано 2269 пациентов: фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=756) и аллопуринол 300/200 мг 1 раз в сутки (n=756). Не менее 65 % пациентов имели нарушение функции почек от легкой до умеренной степени (с клиренсом креатинина 30–89 мл/мин). Профилактика приступов подагры была обязательной в течение 26 недель. Доля пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке крови < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на последнем визите составила 45 % для фебуксостата 40 мг, 67 % для фебуксостата 80 мг и 42 % для аллопуринола 300/200 мг соответственно.

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с нарушением функции почек. В исследовании APEX оценивали эффективность препарата с участием 40 пациентов с нарушением функции почек (то есть с исходной концентрацией креатинина в сыворотке > 1,5 мг/дл и ≤ 2,0 мг/дл). Таким пациентам, рандомизированным в группу аллопуринола, дозу препарата снижали до 100 мг 1 раз в сутки. Первичная конечная точка эффективности была достигнута в группах приема фебуксостата у 44 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), 45 % (120 мг раз в сутки) и 60 % (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 0 % в группах аллопуринола 100 мг 1 раз в сутки и плацебо. При этом клинически значимых различий в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке в процентах у здоровых добровольцев отмечено не было независимо от функционального состояния почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелым нарушением функции почек). Проспективный анализ, проведенный с участием пациентов с подагрой и нарушением функции почек в исследовании CONFIRMS, показал, что фебуксостат был значительно эффективнее: уровень мочевой кислоты в сыворотке крови снижался до уровня < 6,0 мг/дл по сравнению с таковым при применении аллопуринола 300 мг/200 мг у пациентов с подагрой и нарушением функции почек от легкой до средней степени (65 % испытуемых).

Первичная конечная точка в подгруппе пациентов с концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл. Исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл отмечалась примерно у 40 % пациентов (объединенные исследования APEX и FACT). Среди этих пациентов первичная конечная точка эффективности (концентрация мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл в последние 3 визита) была достигнута в подгруппах фебуксостата у 41 % пациентов (80 мг 1 раз в сутки), у 48 % пациентов (120 мг 1 раз в сутки) и у 66 % пациентов (240 мг 1 раз в сутки) по сравнению с 9 % в группе аллопуринола 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и 0 % в группе плацебо. По данным исследования CONFIRMS, доля пациентов, достигших первичной конечной точки эффективности (концентрация мочевой кислоты в сыворотке < 6,0 мг/дл на последнем визите), в группе пациентов с исходной концентрацией мочевой кислоты в сыворотке ≥ 10 мг/дл, получавших фебуксостат 40 мг 1 раз в сутки, составила соответственно 27 % (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки – 49 % (125/254) и аллопуринол 300 мг/200 мг 1 раз в сутки – 31 % (72/230).

Клинические результаты: процент пациентов, нуждающихся в терапии приступов подагры. Исследование APEX: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами, применявшими фебуксостат 80 мг (28 %), аллопуринол 300 мг (23 %) и плацебо (20 %). Частота приступов была выше после профилактического периода и со временем постепенно снижалась. От 46 % до 55 % пациентов проводилось лечение приступов подагры с 8 недели и с 28 недели. Приступы подагры, возникшие в течение последних 4-х недель испытаний (24–28 недели), наблюдались у 15 % пациентов (фебуксостат 80, 120 мг), 14 % пациентов (аллопуринол 300 мг) и 20 % пациентов (плацебо).

Исследование FACT: в течение 8-недельного профилактического периода пациенты из терапевтической группы фебуксостата 120 мг (36 %), нуждавшиеся в терапии приступов подагры, сравнивались с пациентами обеих терапевтических групп, где применяли фебуксостат 80 мг (22 %) и аллопуринол 300 мг (21 %). После 8-недельного профилактического периода частота приступов увеличилась и со временем постепенно снизилась (64 % и 70 % пациентов, получавших лечение по поводу приступов подагры с 8–52 недели). Приступы подагры в течение последних 4-х недель испытаний (49–52 недели) наблюдались у 6–8 % пациентов (фебуксостат 80 мг, 120 мг) и у 11 % пациентов (аллопуринол 300 мг).

Доля пациентов, нуждавшихся в лечении обострений подагры (исследования APEX и FACT), была ниже в группах, где средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови после лечения снижалась до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл или < 4,0 мг/дл, по сравнению с группами, в которых средний уровень мочевой кислоты составлял ≥ 6,0 мг/дл в последние 32 недели лечения (с 20 –24 недели по 49–52 неделю).

Во время исследования CONFIRMS доля пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры (1 день каждые 6 месяцев), составила 31 % и 25 % в группах, получавших соответственно фебуксостат 80 мг и аллопуринол. Различий в соотношении пациентов, нуждавшихся в лечении приступов подагры, между группами, применявшими фебуксостат 80 мг и 40 мг, не отмечалось.

Долгосрочные расширенные открытые исследования. Исследование EXCEL (C02-021): исследование EXCEL было трехлетним, открытым, многоцентровым, рандомизированным, расширенным, контролируемым аллопуринолом исследованием безопасности фазы 3, которое проводилось для оценки безопасности с участием пациентов, прошедших основные исследования фазы 3 (APEX или FACT). Всего в исследование было включено 1086 пациентов, принимавших: фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз в сутки (n=292) и аллопуринол 300/100 мг 1 раз в сутки (n=145). Примерно для 69 % пациентов коррекция терапии для достижения окончательного стабильного лечения не требовалась. Пациенты, уровни концентрации мочевой кислоты в сыворотке у которых при трехкратном последовательном измерении составляли > 6,0 мг/дл, были исключены из исследования. Уровни концентрации мочевой кислоты в сыворотке с течением времени не изменились (например, у 91 % и 93 % пациентов, которые изначально применяли фебуксостат в дозах соответственно 80 мг и 120 мг, уровни концентрации мочевой кислоты в сыворотке составляли < 6,0 мг/дл на 36-м месяце). По данным трехлетнего наблюдения у менее чем 4 % пациентов, нуждавшихся в лечении приступов, отмечено уменьшение частоты приступов подагры на 16–24 месяце и 30–36 месяце (то есть более чем у 96 % пациентов необходимость в лечении приступов отсутствует). У 46 % и 38 % пациентов, получавших окончательное стабильное лечение фебуксостатом соответственно в дозе 80 или 120 мг 1 раз в сутки, наблюдалось полное исчезновение первичного пальпируемого тофуса от начала до последнего визита.

Исследование FOCUS (TMX-01-005) было пятилетним, открытым, многоцентровым, расширенным исследованием безопасности фазы 2, проводившимся с участием пациентов, закончивших 4-недельный прием фебуксостата с двойным слепым дозированием в испытании TMX-00-004. Исследование включало 116 пациентов, получавших изначально фебуксостат 80 мг 1 раз в сутки. Для 62 % пациентов для поддержания уровня концентрации мочевой кислоты в сыворотке менее 6,0 мг/дл коррекция дозы не требовалась, а 38 % пациентов нуждались в коррекции дозы для достижения окончательной стабильной концентрации. Доля пациентов с уровнем концентрации мочевой кислоты в сыворотке менее 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент последнего визита составила более 80 % (81–100 %) для каждой из групп по дозе фебуксостата.

В фазе 3 клинических исследований у пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей (5,0 %). Частота данных изменений была схожа с таковой при применении аллопуринола (4,2 %) (см. раздел «Особенности применения»). В долгосрочных открытых расширенных исследованиях у пациентов, получавших фебуксостат (5,5 %) или аллопуринол (5,8 %) в течение длительного времени, отмечалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) (см. раздел «Особенности применения»).

Пострегистрационные долгосрочные исследования. Исследование CARES представляло собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивали результаты сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевание периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии. Для достижения уровня sUA менее 6 мг/дл дозу фебуксостата титровали с 40 мг до 80 мг (независимо от функции почек), а дозу аллопуринола титровали с шагом 100 мг с 300 до 600 мг для пациентов с нормальной функцией почек и почечной недостаточностью легкой степени и с 200 до 400 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести. Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время первого появления MACE (важные побочные сердечно-сосудистые явления), составной частью которых были нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, летальный исход от сердечно-сосудистых патологий и нестабильная стенокардия с неотложной коронарной реваскуляризацией. Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировали в соответствии с анализом намерения лечить (ITT), включающим всех субъектов, которые были рандомизированы и получили хотя бы одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования. Всего 56,6 % пациентов прекратили пробное лечение досрочно, а 45 % пациентов не завершили все визиты исследования. Всего 6190 пациентов находились под наблюдением в течение 32 месяцев, средняя продолжительность воздействия составила 728 дней для пациентов группы фебуксостата (n=3098) и 719 дней для пациентов группы аллопуринола (n=3092). Первичная конечная точка MACE наблюдалась с аналогичными показателями в группах лечения фебуксостатом и аллопуринолом (10,8 % против 10,4 % пациентов соответственно; отношение рисков [ОР] 1,03; двусторонний повторный 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,89–1,21). При анализе отдельных компонентов MACE частота летальности от сердечно-сосудистых патологий была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов; ЧСС 1,34; 95 % ДИ 1,03–1,73). Частота других событий MACE была схожа в группах фебуксостата и аллопуринола, то есть нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов; ЧСС 0,93; 95 % ДИ 0,72–1,21), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов; ЧСС 1,01; 95 % ДИ 0,73–1,41) и срочной реваскуляризации из-за нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов; ЧСС 0,86; 95 % ДИ 0,59–1,26). Частота летальности от всех причин также была выше в группе фебуксостата, чем аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов; ЧСС 1,22; 95 % ДИ 1,01–1,47), что в основном обусловливалось более высоким уровнем летальности от сердечно-сосудистых патологий в этой группе (см. раздел «Особенности применения»). Темпы принятой госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозными тромбоэмболическими событиями и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак были сопоставимыми для фебуксостата и аллопуринола.

Исследование FAST было проспективным, рандомизированным, открытым исследованием с маскировкой конечной точки, в котором сравнивали профиль безопасности фебуксостата и аллопуринола для сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической гиперурикемией (в условиях, когда отложение уратов уже произошло) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (то есть пациенты в возрасте от 60 лет и хотя бы с одним другим фактором риска ССЗ). Пациенты, отвечавшие критериям включения в исследование, получали лечение аллопуринолом до рандомизации и, при необходимости, им корректировали дозу с учетом клинической оценки, рекомендаций Европейской противоревматической лиги (EULAR) и утвержденной схемы дозирования. В конце подготовительной фазы применения аллопуринола пациенты с уровнем концентрации мочевой кислоты в сыворотке (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) или пациенты, получавшие максимальную переносимую дозу или максимальную разрешенную дозу аллопуринола, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения лечения либо фебуксостатом, либо аллопуринолом. Первичной конечной точкой исследования FAST было время до первого наступления любого события, входящего в составную конечную точку Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), в том числе: – госпитализация по поводу нелетального инфаркта миокарда (ИМ) / острого коронарного синдрома (ОКС) с положительной реакцией на биомаркеры; – нелетальный инсульт; – смерть в результате сердечно-сосудистого осложнения. Первичный анализ основывался на подходе, учитывавшем данные пациентов, получавших лечение. В целом были рандомизированы 6128 пациентов, из которых 3063 получали фебуксостат и 3065 – аллопуринол. В первичном анализе данных пациентов, получавших лечение, фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте возникновения первичной конечной точки, которая наблюдалась у 172 пациентов (1,72/100 пациенто-лет) в группе фебуксостата по сравнению с 241 пациентом (2,05/100 пациенто-лет) в группе аллопуринола, со скорректированным отношением рисков [ОР] 0,85 (95 % ДИ: 0,70, 1,03), р < 0,001. Анализ данных пациентов, получавших лечение, для первичной конечной точки в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе не продемонстрировал существенной разницы между группами лечения: 65 (9,5 %) пациентов с событиями в группе фебуксостата и 83 (11,8 %) пациентов с событиями в группе аллопуринола; скорректированное отношение рисков [ОР] 1,02 (95 % ДИ: 0,74–1,42); р = 0,202. Лечение фебуксостатом не было связано с увеличением смертности от ССЗ или по другим причинам как в целом, так и в подгруппе пациентов с ИМ, инсультом или ОКС в анамнезе. В целом, в группе фебуксостата было меньше смертей (62 смерти от ССЗ и 108 смертей по другим причинам), чем в группе аллопуринола (82 смерти от ССЗ и 174 смертей по другим причинам). При лечении фебуксостатом наблюдалось большее снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с лечением аллопуринолом.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Эффективность и безопасность применения фебуксостата для профилактики и лечения СЛО оценивали в исследовании FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие относительно снижения уровня уратов по сравнению с аллопуринолом. FLORENCE представляло собой рандомизированное (1:1), двойное слепое, опорное исследование фазы III, проведенное для сравнения фебуксостата в дозировке 120 мг один раз в сутки и аллопуринола в дозировке 200–600 мг в сутки (средняя суточная доза аллопуринола ± стандартное отклонение: 349,7 ± 112,90 мг) в условиях контроля концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. Отобранные пациенты должны были быть кандидатами для лечения аллопуринолом или не иметь доступа к расбуриказе. Первичными конечными точками являлись площадь под кривой концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (AUC sUA 1-8) и изменение уровня креатинина в сыворотке (sC) с первого по восьмой день каждая. В исследование было включено 346 пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших химиотерапию и имевших средний/высокий уровень риска развития СЛО. Среднее значение AUC sUA 1-8 (мг × ч/дл) было значительно ниже при приеме фебуксостата (514,0 ± 225,71 по сравнению с 708,0 ± 234,42; среднее наименьших квадратов для разницы: -196,794 [95 % доверительного интервала: -238,600; -154,988]; p < .0001). Кроме того, средний сывороточный уровень мочевой кислоты был значительно ниже при применении фебуксостата, начиная с первых 24 часов лечения и в любой последующий момент времени. Статистически значимых различий по среднему содержанию сывороточного креатинина (%) между фебуксостатом и аллопуринолом не было (-0,83 ± 26,98 по сравнению с -4,92 ± 16,70 соответственно; среднее наименьших квадратов для разницы: 4,0970 [95 % доверительного интервала: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). С учетом вторичных конечных точек статистически значимых различий по частоте развития лабораторно подтвержденного СЛО не было (8,1 % и 9,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,875 [95 % доверительного интервала: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) и клиники синдрома распада опухоли не было (1,7 % и 1,2 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно; относительный риск: 0,994 [95 % доверительного интервала: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Частота всех признаков и симптомов, возникших во время лечения, а также побочных реакций, составила 67,6 % по сравнению с 64,7 % и 6,4 % по сравнению с 6,4 % для фебуксостата и аллопуринола соответственно. В исследовании FLORENCE фебуксостат продемонстрировал лучшее и более быстрое действие по снижению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с аллопуринолом. Данные о сравнении фебуксостата и расбуриказы на данный момент отсутствуют. Эффективность и безопасность фебуксостата не были установлены для пациентов с острым тяжелым СЛО, например пациентов, у которых другие виды терапии для снижения уратов не действуют.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (С max ) и площадь под кривой (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 мг до 120 мг. При дозах от 120 мг до 300 мг увеличение AUC было большим, чем пропорционально дозе. При применении доз 10–240 мг каждые 24 часов накопления фебуксостата не отмечалось. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t 1/2 ) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов. Был проведён популяционный анализ фармакокинетики/фармакодинамики по данным, полученным с участием пациентов с гиперурикемией и подагрой, которые применяли фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз в сутки. В целом полученные значения фармакокинетических параметров соответствуют таковым у здоровых добровольцев, которые, следовательно, являются хорошей моделью для оценки фармакокинетики/фармакодинамики препарата у пациентов с подагрой. Всасывание Фебуксостат быстро (t max (время достижения максимальной концентрации) 1,0–1,5 часа) и хорошо (по меньшей мере 84 %) всасывается. При однократном и многократном приёме фебуксостата внутрь в дозах 80 мг или 120 мг 1 раз в сутки С max соответственно составляет 2,8–3,2 мкг/мл и 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютную биодоступность таблеток фебуксостата не анализировали. При многократном применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки или при однократном применении в дозе 120 мг в сочетании с жирной пищей С max уменьшалась на 49 % и 38 %, а AUC – на 18 % и 16 % соответственно. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Таким образом, лекарственное средство можно применять независимо от приёма пищи. Распределение Предполагаемый объём распределения в равновесном состоянии (V ss /F) для фебуксостата изменяется от 29 до 75 л после приёма внутрь в дозе 10–300 мг. Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (главным образом с альбумином) составляет 99,2 % и не меняется при повышении дозы с 80 мг до 120 мг. Для активных метаболитов фебуксостата степень связывания с белками плазмы крови колеблется от 82 до 91 %. Метаболизм Фебуксостат активно метаболизируется путём конъюгации с участием уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы) и окисления с участием ферментов системы цитохрома Р 450 (CYP). Всего идентифицировано 4 фармакологически активных гидроксильных метаболита фебуксостата; 3 из них были обнаружены в плазме человека. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что эти окисленные метаболиты образуются преимущественно под действием CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 или CYP2С9, тогда как фебуксостата глюкуронид образуется главным образом под действием УДФ-глюкуронилтрансфераз 1А1, 1А8 и 1А9. Выведение Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После приёма внутрь 14 С-фебуксостата в дозе 80 мг примерно 49 % выводилось с мочой в виде неизменённого фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, примерно 45 % дозы выводилось с калом в виде неизменённого фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %). Особые группы пациентов Почечная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено изменений С max фебуксостата у пациентов с лёгкой, умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась примерно в 1,8 раза: от 7,5 мкг × час/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 13,2 мкг × час/мл у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. С max и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако пациентам с почечной недостаточностью лёгкой или умеренной степени коррекция дозы лекарственного средства не требуется. Печёночная недостаточность. При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было отмечено существенных изменений С max и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с лёгкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлд-Пью) печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование лекарственного средства у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не проводили. Возраст. При многократном приёме фебуксостата внутрь не было отмечено существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Пол. При многократном приёме фебуксостата внутрь С max и AUC фебуксостата у женщин были на 24 % и 12 % выше соответственно, чем у мужчин. Однако С max и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется. Клинические характеристики.

Для дозировки 80 мг и 120 мг Лечение хронической гиперурикемии при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в том числе при наличии тофусов и/или подагрического артрита в настоящее время или в анамнезе. Для дозировки 120 мг Лечение и профилактика гиперурикемии у взрослых пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском синдрома лизиса опухоли (СЛО). Лекарственное средство показано взрослым пациентам.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Меркаптопурин/азатиоприн. В соответствии с механизмом своего действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому сопутствующее применение не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может приводить к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови, что может вызвать миелотоксическую реакцию. В случае одновременного введения фебуксостата дозы меркаптопурина/азатиоприна следует уменьшить до 20 % или менее от ранее назначенной дозы (см. раздел «Особенности применения»). Адекватность предложенной коррекции дозы, основанной на моделировании и имитационном анализе данных доклинических исследований на крысах, была подтверждена результатами клинического исследования взаимодействия лекарственных средств у здоровых добровольцев, получавших азатиоприн в дозе 100 мг отдельно и уменьшенную дозу азатиоприна (25 мг) в комбинации с фебуксостатом (40 или 120 мг). Исследование взаимодействия фебуксостата при другой цитотоксической химиотерапии не проводили. В ходе исследования пациентам с СЛП с несколькими режимами химиотерапии назначали фебуксостат в дозе 120 мг, включая моноклональные антитела. Однако в ходе этого исследования взаимодействие лекарственный препарат-лекарственный препарат и лекарственный препарат-заболевание не изучали. Поэтому возможность взаимодействия с любыми цитотоксическими препаратами, назначаемыми одновременно, исключать нельзя.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8. Фебуксостат является слабым ингибитором CYP2C8 in vitro. В ходе исследований у здоровых добровольцев одновременное применение 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки и однократной перорально принятой дозы розиглитазона 4 мг не влияло на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметилрозиглитазона, что демонстрирует, что фебуксостат не подавляет фермент CYP2C8 in vivo. Таким образом, одновременное введение фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 не требует коррекции дозы для этих препаратов.

Теофиллин. Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, наблюдавшееся с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты исследования показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не было никаких фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронизации. Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронизации, например НПВП и пробенецид, теоретически могут влиять на выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев при одновременном применении фебуксостата и напроксена по 250 мг 2 раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (C max (максимальная концентрация) составляет 28 %, AUC (площадь под кривой) – 41 %, t 1/2 (период полувыведения) – 26 %). В ходе исследований применение напроксена и других НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций. Фебуксостат можно одновременно применять с напроксеном без изменения их дозы.

Индукторы глюкуронизации. Мощные индукторы фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и уменьшать эффективность фебуксостата. У пациентов, применяющих мощные индукторы глюкуронизации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недель одновременной терапии. При отмене индуктора глюкуронизации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индометацин/гидрохлоротиазид/варфарин. Фебуксостат можно одновременно применять с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов. Также не нужно изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом. Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение у здоровых добровольцев фебуксостата (80 мг или 120 мг 1 раз в сутки) с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияет на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6. По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших 120 мг фебуксостата 1 раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом угнетающем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo. Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства. При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, отмечается задержка всасывания фебуксостата (приблизительно на 1 час) и уменьшение С max на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не меняется, поэтому фебуксостат можно применять с антацидными средствами.

Сердечно-сосудистые заболевания Лечение хронической гиперурикемии В ходе разработки лекарственного средства и в одном пострегистрационном исследовании (CARES) у пациентов с уже имеющимися основными сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, инфаркт миокарда, инсульт или нестабильная стенокардия) при применении фебуксостата наблюдалось большее количество сердечно-сосудистых осложнений с летальным исходом по сравнению с аллопуринолом. Однако в дальнейшем пострегистрационном исследовании (FAST) фебуксостат не уступал аллопуринолу по частоте как летальных, так и нелетальных сердечно-сосудистых осложнений. Лечение этой группы пациентов следует проводить осторожно и с регулярным наблюдением. Подробнее о безопасности фебуксостата для сердечно-сосудистой системы см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика». Профилактика и лечение гиперурикемии у пациентов с риском развития СЛП Пациенты, которым проводится химиотерапия по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛП и которые применяют фебуксостат, при наличии клинических показаний находятся под наблюдением кардиолога. Аллергия/гиперчувствительность к лекарственным средствам В рамках постмаркетингового наблюдения были редкие сообщения о серьезных аллергических реакциях/реакциях гиперчувствительности, в том числе угрожающем жизни синдроме Стивенса–Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе и острых анафилактических реакциях/шоке. В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У нескольких, но не у всех пациентов наблюдались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, а также за ними следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, в том числе синдрома Стивенса–Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение применения улучшает прогноз. Если у пациента развилась аллергическая реакция/реакция гиперчувствительности, в том числе синдром Стивенса–Джонсона и острые анафилактические реакции/шок, то повторное назначение фебуксостата противопоказано. Обострение (приступ) подагры Лечение фебуксостатом следует начинать только в период после обострения болезни. Фебуксостат может спровоцировать приступ подагры в начале лечения за счет изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие выхода уратов из депо. В начале лечения фебуксостатом рекомендуется назначить нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или колхицин на срок не менее 6 месяцев для профилактики приступов подагры. При развитии приступа подагры на фоне применения фебуксостата лечение следует продолжать. Одновременно необходимо проводить соответствующую индивидуальную терапию обострения подагры. При длительном применении фебуксостата частота и тяжесть приступов подагры уменьшаются. Отложения ксантинов У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леша–Нихана) возможно существенное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что в редких случаях сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Этого не наблюдалось в опорном клиническом исследовании фебуксостата при СЛП. Ввиду ограниченности опыта применения фебуксостат не показан пациентам с синдромом Леша–Нихана. Меркаптопурин/азатиоприн Фебуксостат не рекомендуется применять пациентам, одновременно получающим меркаптопурин/азатиоприн, поскольку ингибирование ксантиноксидазы фебуксостатом может вызвать повышение концентрации меркаптопурина/азатиоприна в плазме крови, что может привести к выраженной токсичности. Если комбинации не избежать, рекомендуется уменьшить дозу меркаптопурина/азатиоприна до 20 % или менее от ранее назначенной дозы, чтобы предотвратить возможные гематологические воздействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует тщательно контролировать, а дозу меркаптопурина/азатиоприна впоследствии необходимо корректировать на основе оценки терапевтического ответа и возникновения возможных токсических эффектов. Пациенты, перенесшие трансплантацию органов Опыта применения фебуксостата у данной категории пациентов нет, поэтому применение препарата не показано. Теофиллин Однократное одновременное применение фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не показало никаких фармакокинетических взаимодействий. Фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без риска повышения концентраций теофиллина в плазме крови. Данных о дозе фебуксостата 120 мг нет. Заболевания печени В ходе комбинированной фазы 3 клинических исследований у 5,0 % пациентов, получавших фебуксостат, наблюдались незначительные изменения печеночных показателей, поэтому рекомендуется проверять функциональные печеночные показатели до назначения фебуксостата и во время лечения при наличии показаний. Заболевания щитовидной железы У 5,5 % пациентов, получавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение показателя ТТГ (> 5,5 мкМЕ/мл) во время долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции щитовидной железы. Лактоза Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять данное лекарственное средство.

Беременность Ограниченный опыт применения фебуксостата в период беременности свидетельствует об отсутствии неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было выявлено его прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. Фебуксостат не следует применять в период беременности. Период грудного вскармливания Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, которых кормят этим молоком. Риск попадания препарата в грудное молоко не может быть исключён. Фебуксостат не следует применять в период грудного вскармливания. Фертильность Исследования фертильности на животных при применении в дозе 48 мг/кг/сутки не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Влияние фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезий и нарушении четкости зрения на фоне применения фебуксостата. Поэтому пациентам, принимающим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами до тех пор, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных побочных реакций.

Дозирование Подагра. Рекомендуемая доза составляет 80 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приёма пищи. Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2–4 недель лечения, следует рассмотреть повышение дозы фебуксостата до 120 мг 1 раз в сутки. Эффект лекарственного средства проявляется достаточно быстро, что делает возможным повторное определение концентрации мочевой кислоты через 2 недели. Целью лечения является снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и поддержание её на уровне менее 6 мг/дл (357 мкмоль/л). Продолжительность профилактики приступов подагры рекомендована не менее 6 месяцев. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Рекомендуемая доза составляет 120 мг 1 раз в сутки перорально, независимо от приёма пищи. Применение лекарственного средства Подафеб следует начинать за два дня до начала цитотоксической терапии и продолжать не менее 7 суток; однако продолжительность терапии можно продлить до 9 суток в соответствии с продолжительностью химиотерапии и клинической оценкой. Пациенты пожилого возраста. Для этой категории пациентов коррекция дозы не требуется. Почечная недостаточность. У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) эффективность и безопасность лекарственного средства изучены недостаточно. Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Печёночная недостаточность. Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд–Пью) не проводились. - Подагра. При нарушении функции печени лёгкой степени рекомендуемая доза составляет 80 мг. Опыт применения лекарственного средства при нарушении функции печени средней степени ограничен. - Синдром лизиса опухоли (СЛО). Из опорного исследования были исключены только субъекты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени. Для пациентов, включённых в исследование, коррекция дозы в связи с состоянием функции печени не требуется. Способ применения. Принимать перорально, независимо от приёма пищи.

Безопасность и эффективность применения фебуксостата детям в возрасте до 18 лет не установлены. Данные о применении отсутствуют.

При передозировке показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациентов, принимавших дозу от 10 мг до 300 мг), в пострегистрационных исследованиях безопасности (исследование FAST: 3001 участник, получавший не менее дозы от 80 мг до 120 мг) и в процессе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были: обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, головокружение, одышка, высыпания, зуд, боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях, отеки и повышенная утомляемость. Эти побочные реакции в большинстве случаев имели легкую или среднюю степень тяжести. В ходе постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых сопровождались системными реакциями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти. В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата, и классифицированы следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота возникновения основана на исследованиях и постмаркетинговом опыте у пациентов с подагрой. В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести. Таблица 2. Побочные реакции, наблюдавшиеся в фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой. Со стороны крови и лимфатической системы Редко Пancитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз*, анемия # Со стороны иммунной системы Редко Анафилактические реакции*, гиперчувствительность к препарату* Со стороны эндокринной системы Нечасто Повышение уровня тиреотропного гормона крови, гипотиреоз # Со стороны органов зрения Нечасто Затуманенное зрение Редко Окклюзия артерии сетчатки # Со стороны питания и обмена веществ Часто*** Обострения (приступы) подагры Нечасто Сахарный диабет, гиперлипидемия, снижение аппетита, увеличение массы тела Редко Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия Со стороны психики Нечасто Снижение либидо, бессонница Редко Нервозность, угнетенное настроение #, расстройство сна # Со стороны нервной системы Часто Головная боль, головокружение Нечасто парестезии, гемипарез, сонливость, летаргия #, изменение вкусового восприятия, гипестезия, ослабление обоняния Редко Агевзия #, ощущение жжения # Со стороны органа слуха и лабиринта Нечасто Шум в ушах Редко Вертиго # Со стороны сердечной системы Нечасто Фибрилляция предсердий, ощущение сердцебиения, отклонения от нормы на ЭКГ, блокада левой ножки пучка Гиса (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), синусовая тахикардия (см. раздел «Синдром лизиса опухоли»), аритмия # Редко Внезапная сердечная смерть* Со стороны сосудистой системы Нечасто Артериальная гипертензия, приливы, приливы с ощущением жара, кровотечения (см. раздел «Синдром лизиса опухоли») Редко Циркуляторный коллапс # Со стороны дыхательной системы Часто Одышка Нечасто Бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекция нижних дыхательных путей #, кашель, ринорея # Редко Пневмония # Со стороны желудочно-кишечного тракта Часто Диарея**, тошнота Нечасто Боль в животе, боль в верхних отделах живота #, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частый стул, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, язвы в области рта, отек губ #, панкреатит Редко Перфорация желудочно-кишечного тракта #, стоматит # Со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Нарушения функции печени** Нечасто Желчнокаменная болезнь Редко Гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность*, холецистит # Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки Часто Высыпания (в том числе высыпания с более низкой частотой возникновения, см. ниже), зуд Нечасто Дерматит, крапивница, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, пятнистые высыпания, макулопапулезные высыпания, папулезные высыпания, повышенное потоотделение, алопеция, экзема #, эритема, ночная потливость #, псориаз #, зудящие высыпания # Редко Токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса–Джонсона*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованные высыпания (серьезные)*, эксфолиативные высыпания, фолликулярные высыпания, везикулезные высыпания, пустулезные высыпания, эритематозные высыпания, розоподобные высыпания Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Часто Боль в суставах, боль в мышцах, боль в конечностях # Нечасто Артрит, скелетно-мышечная боль, слабость в мышцах, судороги мышц, скованность мышц, бурсит, отек суставов #, боль в спине #, скелетно-мышечная скованность #, скованность суставов Редко Рабдомиолиз*, синдром сдавления ротатора плеча #, ревматическая полимиалгия # Со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, гематурия, полакиурия, протеинурия, неудержимые позывы к мочеиспусканию, инфекции мочевыводящих путей # Редко Тубулоинтерстициальный нефрит* Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто Эректильная дисфункция Со стороны организма в целом Часто Отеки, повышенная утомляемость Нечасто Боль в груди, ощущение дискомфорта в груди, боль #, недомогание # Редко Жажда, ощущение жара # Дополнительные методы исследований Нечасто Повышение уровня амилазы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов в крови, уменьшение количества лимфоцитов в крови, повышение уровня креатина в крови, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня гемоглобина крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня холестерина в крови, снижение гематокрита, повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в крови, повышение уровня калия в крови, повышение международного нормализованного отношения (МНО) # Редко Повышение уровня глюкозы в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, снижение количества эритроцитов в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови* Травмы, интоксикации и осложнения процедур Нечасто Ушиб #

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе постмаркетингового наблюдения. ** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином. *** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований. # Побочные реакции, о которых сообщается в ходе пострегистрационных исследований безопасности.

Описание отдельных побочных реакций. В ходе постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, в том числе синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и анафилактические реакции/шок. Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз характеризуются прогрессирующими кожными высыпаниями с буллезным поражением кожи или слизистых оболочек и раздражением слизистой оболочки глаз. Реакции гиперчувствительности на фебуксостат могут проявляться следующими симптомами: кожными реакциями, характеризующимися инфильтрированными макулопапулезными высыпаниями, генерализованными или эксфолиативными высыпаниями, а также поражениями кожи, отеком лица, лихорадкой, гематологическими нарушениями, такими как тромбоцитопения и эозинофилия, и поражением отдельных органов или нескольких органов (печень и почки, в том числе тубулоинтерстициальный нефрит).

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев лечения. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

Резюме профиля безопасности. В ходе рандомизированного, двойного слепого опорного исследования фазы 3 FLORENCE (FLO-01), в котором сравнивали фебуксостат и аллопуринол (346 пациентов, получающих химиотерапию по поводу гематологических злокачественных новообразований с умеренным или высоким риском СЛО), только у 22 (6,4 %) пациентов наблюдались побочные реакции, а именно у 11 (6,4 %) пациентов в каждой группе лечения. Большинство побочных реакций были легкой или умеренной степени тяжести. В целом в ходе исследования FLORENCE никаких дополнительных подозрений относительно безопасности применения фебуксостата пациентам с подагрой не было, за исключением нижеуказанных трех побочных реакций (см. табл. 2).

Нарушения со стороны сердечной системы. Нечасто: блокада левой ножки пучка Гиса, синусовая тахикардия. Нарушения со стороны сосудистой системы. Нечасто: кровотечения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

04073, Украина, г. Киев, ул. Копиловская, 38. Веб-сайт: www.vitamin.com.ua