Плавікс 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЛАВИКС Ò (PLAVIX Ò)

действующее вещество: клопидогрел; 1 таблетка содержит клопидогрела гидросульфата в виде основания 300 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, масло касторовое гидрогенизированное, оболочка: Опадрай 32К14834, тип II (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е 172)), воск карнаубский.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: розовые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «300» с одной стороны и «1332» — с другой.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов за исключением гепарина. Клопидогрел. Код АТХ: B01A C04.

Механизм действия. Клопидогрел − это пролекарство, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для того чтобы образовался активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y 12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни (который составляет примерно 7-10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвободившимся АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями применения. В стабильном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрела оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE – сравнение клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, которые сравнивали клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией. Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедший недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (<35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогрела по 75 мг/сутки или АСК 325 мг/сутки, после чего они наблюдались от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития. Клопидогрел по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогрела и 1020 событий – в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) − 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, которые лечились 2 лет, дополнительно у 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов удавалось избежать развития новых ишемических событий. Анализ общей смертности как вторичной конечной точки не выявил значимых различий между терапией клопидогрелом (5,8 %) и АСК (6 %). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенёс инфаркт миокарда) (ВОР = 23,7 %; ДИ: 8,9 – 36,2), меньший эффект (достоверно не отличавшийся от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ВОР = 7,3 %; ДИ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). У пациентов, включённых в исследование, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по численным показателям было меньшим, но при этом статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ВОР = -4 %; ДИ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет. Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остаётся неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или различие было случайным.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых за последние 24 часов наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг один раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения составляла до одного года. В ходе исследования CURE 823 (6,6 %) пациентов получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более чем 90 % пациентов получали гепарины. Статистически достоверно такая сопутствующая терапия не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), ИМ или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогрела и 719 (11,4 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 % – 28 %; p=0,00009) для группы клопидогрела (17 % – при консервативном лечении, 29 % – при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10 % – при проведении аортокоронарного шунтирования). Предотвращение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22 % (ДИ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДИ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДИ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДИ: -33,5 – 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 и 9–12 месяцев исследования соответственно. То есть, через более чем 3 месяцев лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрел + АСК, больше не возрастал, а риск возникновения кровотечения оставался (см. раздел «Особенности применения»). Применение клопидогрела во время исследования CURE снижало потребность в тромболитической терапии (ВОР = 43,3 %; ДИ: 24,3 % – 57,5 %) и в ингибиторах гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ВОР = 18,2 %; ДИ: 6,5 % – 28,3 %). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогрела и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6 % – 21 %, p=0,0005) в группе клопидогрела. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогрела и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т. д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2 172 пациентов (17 % всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ОР (26,2 %), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также достоверное ОР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогрела в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогрела был продемонстрирован независимо от получения неотложного и долговременного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)). Эффективность клопидогрела не зависела от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки). Инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST. У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST (STEMI) безопасность и эффективность применения клопидогрела оценивали в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY, проспективном анализе подгрупп CLARITY (CLARITY PCI) и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациента, у которых в течение последних 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее – по 75 мг/сутки, n=1752) или плацебо (n=1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза − 150-325 мг с последующим применением по 75-162 мг/сутки), фибринолитическим препаратом и при необходимости – гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия инфаркт-зависимой артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив ИМ до проведения коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, участвовавших в этом исследовании, было 19,7 % женщин и 29,2 % пациентов в возрасте от 65 лет. Всего 99,7 % пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифические – 68,7 %, фибринонеспецифические – 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокаторы, 54,7 % – ингибиторы АПФ и 63 % – статины. Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрел, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, её абсолютное снижение составило 6,7 % с преимуществом в 36 % в пользу клопидогрела (95 % ДИ: 24 – 47 %; p < 0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалось во всех заранее определённых подгруппах пациентов, распределённых по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами. В анализе подгрупп CLARITY PCI приняли участие 1863 пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST и проведением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). У пациентов, получавших клопидогрель в нагрузочной дозе (НД) 300 мг (n = 933), наблюдали достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (n = 930) (3,6 % при предварительном лечении клопидогрелем против 6,2 % при применении плацебо, ВШ: 0,54; 95 % ДИ: 0,35–0,85; р = 0,008). У пациентов, получавших клопидогрель в НД 300 мг, наблюдали достоверное снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта в течение 30 дней после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (7,5 % при предварительном лечении клопидогрелем против 12,0 % при применении плацебо, ВШ: 0,59; 95 % ДИ: 0,43–0,81; р = 0,001). Не наблюдали существенной разницы в частоте крупных или незначительных кровотечений между обоими видами лечения (2,0 % при предварительном лечении клопидогрелем против 1,9 % при применении плацебо, р > 0,99). Результаты этого анализа обосновывают раннее применение нагрузочной дозы клопидогреля при ИМ с подъемом сегмента ST и стратегию стандартного предварительного лечения клопидогрелем при проведении ЧКВ. Двухфакторный дизайн исследования COMMIT включал 45 852 пациентов, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждалось отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сутки, n=22 961) или плацебо (n=22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сутки) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальность от любой причины и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или смерть. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитические препараты. Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти от любых причин на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов. Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг у пациентов с острым коронарным синдромом и проведением ЧКВ. Исследование CURRENT-OASIS-7 («Применение оптимальных доз клопидогрела и аспирина для уменьшения рецидивов – Организация оценки стратегий при ишемических синдромах, 7 версия»). Это рандомизированное факторное исследование охватило 25 086 человек с острым коронарным синдромом (ОКС) и запланированным ранним проведением ЧКВ. Пациенты были рандомизированы для получения удвоенной дозы (600 мг в 1-й день, затем 150 мг с 2-го по 7-й день, затем 75 мг в сутки) по сравнению со стандартной дозой (300 мг в 1-й день, затем 75 мг в сутки) клопидогрела, а также высокой дозы (300–325 мг в сутки) или низкой дозы (75–100 мг в сутки) аспирина. У 24 835 пациентов с ОКС, участвовавших в исследовании, была проведена коронарная ангиография, а у 17 263 – ЧКВ. У 25 086 пациентов, участвовавших в исследовании, наблюдалась сходная частота сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта (4,2 % при приёме клопидогрела в дозе 600/150/75 мг против 4,4 % при приёме клопидогрела в дозе 300/75/75 мг, ОР 0,94; 95 % ДИ 0,83–1,06; р = 0,30). Крупные кровотечения чаще наблюдались при приёме клопидогрела в дозе 600/150/75 мг (2,5 %) по сравнению с дозой 300/75/75 мг (2,0 %), ОР 1,24; 95 % ДИ 1,05–1,46; р = 0,01. Однако среди 17 263 пациентов, которым проводили ЧКВ, по сравнению со стандартной дозой удвоенная доза клопидогрела снижала частоту первичной конечной точки (3,9 % против 4,5 %, скорректированный ОР 0,86, 95 % ДИ 0,74–0,99, р = 0,039). Наблюдалось достоверное снижение тромбоза стента среди 17 263 пациентов, которым проводили ЧКВ, при применении двойной дозы клопидогрела по сравнению со стандартным лечением (1,6 % против 2,3 %, ОР 0,68; 95 % ДИ 0,55–0,85; р = 0,001). Крупные кровотечения чаще наблюдались при применении двойной дозы клопидогрела, чем при применении стандартной дозы (1,6 % против 1,1 %, ОР = 1,41, 95 % ДИ 1,09–1,83, р = 0,009). Исследование ARMYDA-6 MI («Антитромбоцитарная терапия для уменьшения повреждения миокарда во время ангиопластики – инфаркт миокарда») В этом рандомизированном проспективном международном многоцентровом исследовании оценивали предварительное лечение клопидогрелем в НД 600 мг против 300 мг при срочном проведении ЧКВ при ИМ с подъемом сегмента ST. Пациенты получали клопидогрел в НД 600 мг (n = 103) или клопидогрел в НД 300 мг (n = 98) перед ЧКВ, затем по 75 мг/сутки с дня после проведения ЧКВ до 1 года. У пациентов, получавших клопидогрел в НД 600 мг, размер инфаркта был значительно уменьшен по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел в НД 300 мг. Оценка < 3 по шкале перфузии TIMI после ЧКВ при НД 600 мг наблюдалась реже (5,8 % против 16,3 %, р = 0,031), была улучшена ФВЛЖ при выписке (52,1 ± 9,5 % против 48,8 ± 11,3 %, р = 0,026), а в течение 30 дней серьёзных побочных сердечно-сосудистых явлений было меньше (5,8 % против 15 %, р = 0,049). Не наблюдалось увеличения частоты кровотечений или осложнений в месте введения (вторичные конечные точки на 30-й день). Исследование HORIZONS-AMI («Гармонизация результатов реваскуляризации и установки стентов при остром инфаркте миокарда») Это исследование с апостериорным анализом было проведено для оценки того, обеспечивает ли НД 600 мг более быстрое и сильное подавление активации тромбоцитов. При проведении анализа оценивали влияние НД 600 мг по сравнению с 300 мг на 30-дневные клинические результаты у 3311 пациентов из основного исследования (n = 1153; группа НД 300 мг; n = 2158; группа НД 600 мг) перед катетеризацией сердца с последующей дозой 75 мг/сутки в течение ≥ 6 месяцев после выписки. Результаты продемонстрировали достоверно более низкие 30-дневные (без коррекции) показатели смертности (1,9 % против 3,1 %, р = 0,03), повторного инфаркта (1,3 % против 2,3 %, р = 0,02) и имеющегося или вероятного тромбоза стента (1,7 % против 2,8 %, р = 0,04) при применении НД 600 мг без более высокой частоты кровотечений. Согласно многофакторному анализу, нагрузочная доза клопидогреля 600 мг была независимым предиктором снижения частоты серьёзных нежелательных сердечных явлений в течение 30 дней (ОР 0,72 [95 % ДИ 0,53–0,98], p = 0,04). Частота крупных кровотечений (не связанных с аортокоронарным шунтированием) составила 6,1 % в группе НД 600 мг и 9,4 % в группе НД 300 мг (р = 0,0005). Частота незначительных кровотечений составила 11,3 % в группе НД 600 мг и 13,8 % в группе НД 300 мг (р = 0,03). В метаанализ (Vyas et al., 2014) для оценки клинического преимущества НД клопидогреля 600 мг у пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST и проведением ЧКВ были включены данные девяти исследований, опубликованных в период с 2009 по 2012 год. Основными конечными точками эффективности и безопасности были серьёзные нежелательные сердечно-сосудистые явления и крупные кровотечения. Достоверное уменьшение серьёзных нежелательных сердечно-сосудистых явлений наблюдалось при применении НД 600 мг (ОШ 0,75; 95 % ДИ 0,63–0,91; р = 0,003) по сравнению с дозой 300 мг без увеличения риска развития серьёзных кровотечений (600 мг [89 явлений у 3551 пациента, 2,5 %] и 300 мг [63 явления у 2796 пациентов, 2,25 %]; ОШ 0,84; 95 % ДИ 0,60–1,16; р = 0,28). В метаанализе (Siller-Matula et al., 2011), который включал 5 рандомизированных и 2 нерандомизированных исследований, сравнивали НД клопидогреля 300 мг (n = 11 148) и 600 мг (n = 14 235) у пациентов, которым проводилось ЧКВ. В общем, НД 600 мг была связана со снижением относительного риска серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий на 34 % (ОР 0,66; 95 % ДИ 0,52–0,84; p < 0,001). НД 600 мг клопидогреля не была связана с повышенным риском развития крупных кровотечений (ОР 0,91; 95 % ДИ 0,73–1,15; р = 0,44). Длительное (12 месяцев) применение клопидогреля пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST после ЧКВ. Исследование CREDO («Клопидогрель для уменьшения нежелательных явлений во время наблюдения») Это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено с целью оценки пользы длительного (12 месяцев) лечения клопидогрелем после ЧКВ. 2116 пациентов были рандомизированы для получения НД 300 мг клопидогреля (n = 1053) или плацебо (n = 1063) за 3–24 часа до ЧКВ. После этого все пациенты в обеих группах получали клопидогрель в дозе 75 мг/сутки до 28-го дня. С 29-го дня до 12 месяцев пациенты в группе клопидогреля получали клопидогрель в дозе 75 мг/сутки, а в контрольной группе – плацебо. Обе группы получали аспирин на протяжении всего исследования. Через 1 год при применении клопидогреля наблюдалось значительное снижение комбинированного риска смерти, ИМ или инсульта (относительное снижение на 26,9 %, 95 % ДИ 3,9–44,4; р = 0,02; абсолютное снижение на 3 %) по сравнению с плацебо. Значительного увеличения частоты крупных кровотечений (8,8 % при применении клопидогреля против 6,7 % при применении плацебо, р = 0,07) или незначительных кровотечений (5,3 % при применении клопидогреля против 5,6 % при применении плацебо, р = 0,84) через 1 год не наблюдалось. Основным выводом по результатам этого исследования является то, что продолжение приема клопидогреля и аспирина в течение по меньшей мере 1 года приводит к статистически и клинически значимому уменьшению основных тромботических явлений. Исследование EXCELLENT («Эффективность стентов Xience / Promus и Cypher в отношении снижения поздних потерь после стентирования») Это проспективное открытое рандомизированное исследование было проведено для оценки того, будет ли 6-месячная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT) не менее эффективной, чем 12-месячная DAPT после имплантации стентов с лекарственным покрытием. В исследовании приняли участие 1443 пациента, которым провели имплантацию и которые были рандомизированы для получения 6-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сутки плюс клопидогрел 75 мг/сутки в течение 6 месяцев, а затем только аспирин до 12 месяцев) или 12-месячной DAPT (аспирин 100–200 мг/сутки плюс клопидогрел 75 мг/сутки в течение 12 месяцев). Достоверной разницы в частоте недостаточности целевого сосуда (комбинированного показателя сердечной смерти, ИМ или реваскуляризации целевого сосуда), которая была первичной конечной точкой, между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT не наблюдалось (ОР 1,14; 95 % ДИ 0,70–1,86; р = 0,60). Кроме того, исследование не продемонстрировало существенной разницы по конечной точке безопасности (комбинированного показателя смерти, ИМ, инсульта, тромбоза стента или большого кровотечения по шкале TIMI) между группами 6-месячной и 12-месячной DAPT (ОР 1,15; 95 % ДИ 0,64–2,06; p = 0,64). Основным выводом по результатам этого исследования было то, что 6-месячная DAPT не уступала 12-месячной DAPT по риску развития недостаточности целевого сосуда. Деэскалация при применении ингибиторов P2Y 12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Переход с более мощного ингибитора P2Y 12-рецепторов на клопидогрел в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсированных исследователями (ISS), – исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS – с данными по клиническим результатам. Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугрела, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было большим в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля. Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, получавшие аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, либо переводились на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по прежней схеме (неизменная DAPT). Всего были проанализированы данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (деэскалационная DAPT (n = 322), неизменная DAPT (n = 323)). Визит дальнейшего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскалационной DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной DAPT. Медиана дальнейшего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были сопоставимыми в 2 группах. Первичная конечная точка, представлявшая собой комбинацию таких событий, как смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе деэскалационной DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменной DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о различии по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе деэскалационной DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определенные как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалационной DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной DAPT (р < 0,01). Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительной антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сутки (дни 0–14) (n = 1306), либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сутки (дни 0–7), после чего происходила деэскалация до клопидогрела в дозе 75 мг/сутки (дни 8–14) (n = 1304) в комбинации с АСК (< 100 мг/сутки). На день 14 была проведена оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, получавшие только прасугрель, продолжали приём прасугреля в течение 11,5 месяца. У пациентов, у которых была выполнена деэскалация, была проведена оценка высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугрел в дозировке 5 или 10 мг/сутки в течение 11,5 месяца; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогрел в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяца. Таким образом, в группе управляемой эскалации были пациенты, которым применяли либо прасугрел (40 %), либо клопидогрел (60 %). Всем пациентам продолжали применение аспирина и проводилось дальнейшее наблюдение в течение одного года. Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульта и кровотечения ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогрела. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой деэскалации и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая деэскалация не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе деэскалации по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе деэскалации по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой деэскалации по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14). Двойная антиагрегантная терапия при остром малом ИИ или ТИА со средним и высоким степенью риска. Двойная антиагрегантная терапия комбинацией клопидогрела и АСК для предупреждения инсульта после острого малого ИИ или ТИА со средним и высоким степенью риска оценивалась в двух рандомизированных исследованиях при спонсорской поддержке исследователя (ISS) — CHANCE и POINT — по данным результатов в отношении клинической безопасности и эффективности. У рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании CHANCE (Применение клопидогреля пациентам группы высокого риска с острыми неинвалидизирующими цереброваскулярными событиями) приняли участие 5170 пациентов из Китая с острой ТИА (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме в 1-й день (в дозе от 75 до 300 мг по усмотрению лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогрел-АСК, получали клопидогрел в нагрузочной дозе 300 мг в 1-й день лечения, затем с 2-го по 90-й день лечения — клопидогрел в дозе 75 мг в сутки, а также АСК в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 21-й день исследования. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе АСК, получали плацебо-версию клопидогреля с 1-го по 90-й день лечения и АСК в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 90-й день лечения. Основным показателем эффективности было любое новое событие инсульта (ишемического и геморрагического) в течение первых 90 дней после острого малого ИИ или ТИА с высокой степенью риска. Эти события произошли у 212 пациентов (8,2 %) в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 303 пациентами (11,7 %) в группе АСК (относительный риск [ОР] 0,68; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,57 до 0,81; p < 0,001). ИИ произошёл у 204 пациентов (7,9 %) в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 295 пациентами (11,4 %) в группе АСК (ОР 0,67; 95 % ДИ от 0,56 до 0,81; p < 0,001). Геморрагический инсульт наблюдался у 8 пациентов в каждой из двух исследуемых групп (0,3 % в каждой группе). Умеренное или тяжёлое кровотечение наблюдалось у 7 пациентов (0,3 %) из группы клопидогрел-АСК и у 8 (0,3 %) из группы АСК (P = 0,73). Частота любых событий кровотечения составила 2,3 % в группе клопидогрел-АСК по сравнению с 1,6 % в группе АСК (ОР 1,41; 95 % ДИ от 0,95 до 2,10; p = 0,09). POINT (Ингибирование агрегации тромбоцитов при новом событии ТИА и малого ишемического инсульта). В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом клиническом исследовании участвовали пациенты со всего мира (4881 человек) с острой TIA (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или острым малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3). Все пациенты в обеих группах получали АСК в открытом режиме с 1-го по 90-й день лечения (в дозе 50—325 мг, в зависимости от назначения лечащего специалиста). Пациенты, случайным образом отнесённые к группе клопидогрела, получали клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг в 1-й день лечения, затем в дозе 75 мг в сутки с 2-го по 90-й день лечения. Пациенты, случайным образом отнесённые к группе плацебо, получали плацебо-версию клопидогрела с 1-го по 90-й день лечения. Первичным показателем эффективности была комбинация крупных ишемических событий (ИИ, ИМ или смерть вследствие ишемического сосудистого события) на 90-й день. Эти события произошли у 121 пациента (5,0 %) из группы применения клопидогрела в комбинации с АСК по сравнению с 160 пациентами (6,5 %), получавшими АСК в виде монотерапии (ОР 0,75; 95 % ДИ от 0,59 до 0,95; p = 0,02). Вторичным показателем эффективности был ишемический инсульт. Он произошёл у 112 пациентов (4,6 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, по сравнению с 155 пациентами (6,3 %), получавшими АСК в виде монотерапии (ОР 0,72; 95 % ДИ от 0,56 до 0,92; p = 0,01). Первичный показатель безопасности — большое кровотечение. Оно наблюдалось у 23 из 2 432 пациентов (0,9 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и у 10 из 2 449 пациентов (0,4 %), получавших АСК в виде монотерапии (ОР 2,32; 95 % ДИ от 1,10 до 4,87; p = 0,02). Малые кровоизлияния были у 40 пациентов (1,6 %), получавших клопидогрел в комбинации с АСК, и у 13 пациентов (0,5 %), получавших АСК в виде монотерапии (ОР 3,12; 95 % ДИ от 1,67 до 5,83; p < 0,001). Анализ динамики исследований CHANCE и POINT. Преимуществ по эффективности при продолжении двойной антиагрегантной терапии более 21 дня выявлено не было. Рассмотрена динамика серьезных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения с целью анализа влияния краткосрочного курса DAPT. Динамика серьезных ишемических событий и массивных кровотечений в группах лечения в исследованиях CHANCE и POINT Число случаев Результаты в исследованиях CHANCE и POINT Распределение по группам лечения Всего 1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя Крупные ишемические события АСК (n = 5 035) 458 330 36 21 Клопидогрель + АСК (n = 5 016) 328 217 30 14 Разница 130 113 6 7 Крупное кровотечение АСК (n = 5 035) 18 4 2 1 Клопидогрель + АСК (n = 5 016) 30 10 4 2 Разница -12 -6 -2 -1 Фибрилляция предсердий. В исследования ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), имевшие как минимум один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК. Исследование ACTIVE-А (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтверждённую ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизодов пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев и принадлежали хотя бы к одному из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтверждённый перенесённый ИМ, или документально подтверждённая ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесённый инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтверждённое заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составил 2 (в пределах 0-6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтверждённая язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьёзная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50 х 10 9 /л); необходимость применения клопидогрела или пероральных антикоагулянтов (ПАК) либо непереносимость любого из этих двух препаратов. Семьдесят три процента (73 %) пациентов, включённых в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК по заключению врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонности к падению или травме головы либо наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; у 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. Среди пациентов было 41,8 % женщин. Средний возраст составлял 71 лет, 41,6 % пациентов были старше 75 лет. Всего 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % — бета-блокаторы, 54,6 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составило 832 (22,1 %) в группе пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 924 (24,4 %) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1 %, 95 % ДИ: 2,4 % − 19,1 %; р = 0,013), что в основном обусловлено значительным снижением количества случаев инсульта. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8 % − 38,3 %, р = 0,00001).

В ходе исследования с повышением доз, проводившегося среди 86 новорождённых или младенцев в возрасте до 24 месяцев, имеющих риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорождённым и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорождённым. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составлял 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таковым у взрослых, получавших Плавикс Ò в дозе 75 мг/в сутки. В ходе рандомизированного, двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорождённых и младенцев) с врождённым пороком сердца цианотического типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-лёгочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогрела 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составило 20 дней. Примерно у 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/в сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая включала случаи смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогрела и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогрела, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. Во время последующего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не изменялся. В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановленный раствор клопидогрела. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогрела продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Всасывание. После перорального приёма однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме неизменённого клопидогрела (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после приёма дозы. Абсорбция составляет не менее 50 %, по данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.

Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а в другом участвуют ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное – активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель Cmax для активного метаболита в два раза выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного приёма поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается примерно через 30-60 минут после приёма препарата.

Выведение. Через 120 часов после приёма внутрь меченого 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % метки выводилось с мочой и около 46 % – с калом. После перорального приёма разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного приёма препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются ответственными за большинство аллелей, ослабляющих функционирующий метаболизм, у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас со сниженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент со сниженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие сниженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

В ходе перекрёстного исследования с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивались фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применялся в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях торможения агрегации тромбоцитов (ТАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц со сниженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63-71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц со сниженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ТАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ТАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда для пациентов со сниженным метаболизмом применялся режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ТАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5) и были выше, чем у лиц со сниженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сходными с показателями в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён.

Аналогично результатам, приведённым выше, метаанализ 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрел, продемонстрировал, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у пациентов с промежуточным метаболизмом и на 72 % у пациентов со сниженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ТАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако было проведено целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, с такими результатами генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, опубликованы результаты нескольких когортных исследований. В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоящая из пациентов с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела более высокие показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем пациенты с интенсивным метаболизмом. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у пациентов со сниженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с таковой у пациентов с интенсивным метаболизмом. Анализы CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одно из когортных исследований (Trenk) не показали разницы в частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в зависимости от особенностей метаболизма. Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов со сниженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не изучалась у нижеуказанных особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печёночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные в отношении пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, наиболее часто наблюдавшимися при доклинических исследованиях на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, приводивших к концентрации клопидогрела в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогрела в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогрела никакого влияния на ферменты, участвующие в печёночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогрела крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогрела мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/в сутки) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата. Был проведён ряд исследований генотоксичности клопидогрела в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакого генотоксического действия препарата. Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченным клопидогрелом доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Поэтому нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов: – перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; – с острым коронарным синдромом: с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); – с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство (включая пациентов, которым устанавливают стент), или у пациентов, которые получают медикаментозное лечение и имеют право на тромболитическую / фибринолитическую терапию. Транзиторная ишемическая атака (ТИА) средней и высокой степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ) Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD2 1 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. [1] Возраст, артериальное давление, клинические признаки, длительность и диагнозы сахарного диабета. 2 Шкала инсульта Национального института здоровья. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим как минимум один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. Для получения дополнительной информации смотрите раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжёлая печёночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Плавикс Ò с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые длительное время получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения вследствие существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тем не менее, клопидогрел и АСК применяли одновременно в течение до одного года (см. раздел «Фармакологические свойства»). Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибриннеспецифических тромболитических препаратов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до настоящего времени не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, поэтому сопутствующее применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью. Одновременное применение других препаратов. Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел метаболизируется в свой активный метаболит частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). К препаратам, которые являются сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелом или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается аналогичное взаимодействие клопидогрела и эзомепразола. По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные относительно клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме снизились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогрела. При одновременном применении клопидогрела и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогрела с бустерной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела. Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью цитохрома CYP 2С9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом. Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрела и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогрела, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия. Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, вследствие замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов. Розувастатин. Было обнаружено, что после приема клопидогрела в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (C max), а после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на C max.

Кровотечение и гематологические нарушения. Ввиду риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует незамедлительно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), мощные индукторы CYP2C19 или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо тщательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Применение клопидогрела 600 мг в качестве нагрузочной дозы не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в возрасте ≥75 лет из-за повышенного риска кровотечения в этой популяции. Ввиду ограниченных клинических данных о пациентах в возрасте ≥75 лет с коронарным синдромом и с острым подъемом сегмента ST (STEMI), которые получали ЧКВ и имеют повышенный риск кровотечения, применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела следует рассматривать только после индивидуальной оценки кровотечения пациента врачом. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда даже после его краткосрочного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и поэтому требует незамедлительного лечения, в том числе проведения плазмафереза. Недавно перенесенный ишемический инсульт. Начало лечения · Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часов после начала события. · Нет данных о соотношении польза-риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. · Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после наступления события. Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4) Ввиду отсутствия данных применение двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство. Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применение клопидогрела следует прекратить. Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрела. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная реактивность между тиенопиридинами. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), так как поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Каждая таблетка препарата Плавикс содержит 12 мг лактозы. Пациенты с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общий дефицит лактазы или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат. Каждая таблетка препарата Плавикс содержит 13,2 мг масла рицинового гидрогенизированного, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (мера предосторожности). Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. Неизвестно, выделяется ли клопидогрель в грудное молоко. Исследования на животных показали, что он выделяется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом Плавикс Ò кормление грудью следует прекратить. Фертильность. В ходе исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Таблетка 300 мг предназначена для применения в качестве нагрузочной дозы пациентам с острым коронарным синдромом. Препарат применяют перорально, независимо от приёма пищи. Лечение клопидогрелем больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг, а затем продолжают применять Плавикс ® в другой дозировке 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг в сутки). Нагрузочная доза 600 мг может быть применима пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяцев лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»). Больным с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, которые получают медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая / фибринолитическая терапия, клопидогрель назначают по 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее четырёх недель. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК в течение периода более четырёх недель при этом заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»). Если предполагается проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ): - пациентам, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентам, которым проводится ЧКВ более чем через 24 часов после получения фибринолитической терапии, применение клопидогреля следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг пациентам в возрасте 75 лет и старше следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»); - пациентам, которым проводится ЧКВ в течение 24 часов после получения фибринолитической терапии, следует применить нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг. Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки в комбинации с АСК. В клинической практике диапазон назначаемой поддерживающей дозы АСК составляет от 75 мг до 325 мг в сутки. Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев (см. раздел «Фармакологические свойства»). Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска или малым ишемическим инсультом Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогреля один раз в сутки и АСК в дозе 75−100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае пропуска дозы: − если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время. − если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы. Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

При передозировке клопидогрелем может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости незамедлительной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Короткое описание профиля безопасности. Безопасность применения клопидогрела изучена у более чем 44 000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (из них более чем 1200 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A, описаны ниже. В ходе исследования CAPRIE действие клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в целом было сопоставимо с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы больных. Помимо данных клинических исследований учитывались спонтанные сообщения о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике. Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как во время клинических исследований, так и в постмаркетинговом периоде, в ходе которых оно чаще всего возникало в первый месяц лечения. В ходе исследования CAPRIE у пациентов, принимавших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечения составила 9,3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогрела и АСК. В ходе исследования CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрел+АСК и 6,3 % в группе плацебо+АСК. В ходе исследования CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел+АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо+АСК. Частота возникновения большого кровотечения была схожей в обеих группах. Эта величина была стабильной в подгруппах пациентов, выделявшихся по исходным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии. В ходе исследования COMMIT общая частота возникновения тяжелых нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и схожей. В ходе исследования ACTIVE-А частота возникновения больших кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел+АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3 % в группе клопидогрел+АСК, 3,5 % в группе плацебо+АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5 % против 1,8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел+АСК по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 % против 0,8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1 % в группе клопидогрел+АСК и 0,7 % в группе плацебо+АСК), а также геморрагического инсульта (0,8 % и 0,6 % соответственно). В исследовании TARDIS пациенты с недавно перенесенным ишемическим инсультом, получавшие интенсивную антитромбоцитарную терапию тремя лекарственными средствами (АСК + клопидогрел + дипиридамол), имели чрезмерные кровотечения и кровотечения тяжелой степени по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию клопидогрелом или комбинацию АСК и дипиридамола (скорректированное общее ОР 2,54, 95 % ДИ 2,05 – 3,16, p < 0,0001).

Список побочных реакций в виде таблицы. Побочные эффекты, наблюдавшиеся во время клинических исследований или при применении средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.

Система «Орган-Класс» | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко, частота неизвестна* Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия | Нейтропения, включая тяжелую нейтропению | Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия Со стороны сердца | | | | Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия / аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелу* Нарушения со стороны иммунной системы | | | | Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность к лекарственным средствам группы тиенопиридинов (таким как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 подтипом Психические расстройства | | | | Галлюцинации, спутанность сознания Нарушения со стороны нервной системы | | | | Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение, изменение вкусового восприятия, агевзия Нарушения со стороны органов зрения | | | | Кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное) Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта | | | | Вертиго Со стороны сосудов | | | | Гематома, тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | | Носовое кровотечение | | Кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | | Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия | | Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм, ретроперитонеальное кровоизлияние, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит Нарушения со стороны гепатобилиарной системы | | | | Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | | Образование синяков | | Высыпания, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура), буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | | | | Гинекомастия Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | | | | Мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | | Гематурия | | Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови Общие расстройства и реакции в месте введения | | | | Кровотечение в месте инъекции, лихорадка Изменения при лабораторных исследованиях | | | | Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов

* Информация относительно клопидогрела с частотой «частота неизвестна».

Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке.

№ 10 (10х1): по 10 таблеток в блистере, по 1 блистера в картонной коробке.

По рецепту

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИ.

1, ру де ля Вирж АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция. Заявитель. ООО «Санофи-Авентис Украина». Местонахождение заявителя. Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.