Платогріл 75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЛАТОГРЕЛ® (PLATOGREL®)

действующее вещество: клопидогрел (clopidogrel); одна 1 таблетка содержит клопидогрела бисульфата в пересчете на клопидогрел 75 мг; вспомогательные вещества: повидон K-30, маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, железа оксид красный (Е 172); покрытие Opadry Y-1-7000 белый: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, круглой формы, двояковыпуклые и гладкие с обеих сторон.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C04.

Механизм действия Клопидогрел − это пролекарство. Один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y 12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются изменёнными на протяжении всего периода их жизни (который составляет примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвободившимся АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное подавление агрегации тромбоцитов. Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Всасывание. После перорального приёма однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизменённого клопидогрела в плазме (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась примерно через 45 мин после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % с учётом экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.

Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один — с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой — с привлечением ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель C max для активного метаболита в два раза выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, что наблюдается при 4-дневном применении поддерживающей дозы 75 мг. C max достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение. Через 120 часов после приёма внутрь меченого 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и около 46 % с калом. После перорального приёма разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В перекрёстном исследовании с участием здоровых добровольцев, относящихся к определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях торможения агрегации тромбоцитов (ТАТ) между лицами со сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ТАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часов) и 37 % (день 5) по сравнению с ТАТ 39 % (24 часов) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часов) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ТАТ составили 32 % (24 часов) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сходными с показателями, полученными в других группах, выделенных по типу метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён. Аналогично приведённым выше результатам, имеются данные о том, что концентрация активного метаболита в крови уменьшилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ТАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Имеются данные, что при применении клопидогрела лица с промежуточным и пониженным метаболизмом имели более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом. По другим данным, частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма. Поэтому можно сделать вывод, что ни один из известных анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить различие в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не исследовалась у нижеуказанных особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5−15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печёночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Имеются ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов: · перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; · и с острым коронарным синдромом: – с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожного коронарного вмешательства, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); – с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (пациенты, которым проводят чрескожное коронарное вмешательство, в т. ч. пациенты, которым устанавливают стент, и пациенты, получающие медикаментозное лечение и являющиеся кандидатами на тромболитическую/фибринолитическую терапию). Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ). Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 1 ³ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 £ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. 1 Возраст, артериальное давление, клинические признаки, длительность симптомов и диагноз сахарного диабета. 2 Шкала инсульта Национального института здоровья. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. Для получения дополнительной информации смотрите раздел «Фармакологические свойства».

­Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. ­Тяжёлая печёночная недостаточность. ­Острое кровотечение (например, пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние).

Препараты, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые длительное время получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения вследствие существования независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимодействие между клопидогрелем и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применяли до 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»). Гепарин. По имеющимся данным, клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических агентов и гепаринов изучалась с участием пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Нежелательные реакции»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечений. Одновременное применение других лекарственных средств. Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). К препаратам, которые являются сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелем или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением торможения агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелем вступит и эзомепразол. Данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий противоречивы. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме снизились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя торможения агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие выработку кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогрела. При одновременном применении клопидогрела и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогрела с бустерной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не менялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела. Результаты исследования свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем. Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогрела и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако известно, что у пациентов, которые одновременно с клопидогрелем применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, не было признаков клинически значимого побочного действия. Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, вследствие замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов. Розувастатин. Было выявлено, что после приема клопидогрела в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (C max), а после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на C max.

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или мощные индукторы CYP2C19, или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте ³ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечений в этой группе. В связи с ограниченными клиническими данными о пациентах в возрасте ≥75 лет с STEMI, которым проводится ЧКВ, а также из-за повышенного риска кровотечений, применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг следует рассматривать только после индивидуальной оценки риска кровотечения врачом. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случае подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностике приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением специалиста и получать надлежащее лечение; применение клопидогрела таким пациентам следует прекратить. Недавно перенесенный ишемический инсульт. Начало лечения. · Пациентам с острым малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часов после начала события. · Нет данных о соотношении польза-риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. · Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелем следует начинать только через 7 дней после наступления события. Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS> 4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство. Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или внутрисосудистой тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрела. Сейчас существуют тесты, которые позволяют выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, получающим одновременно клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), поскольку поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Плаtogрел® содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызывать расстройство желудка и диарею. Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предосторожность). Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел в грудное молоко женщины. В исследованиях на животных было показано, что он выделяется в грудное молоко, поэтому во время применения препарата Платогрел® грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрела на фертильность.

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста. Платогрел® принимать перорально по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может быть применена пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения. Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST, которые получают медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая/фибринолитическая терапия, клопидогрел принимать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет начинать без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от применения комбинации клопидогрела с АСК более четырёх недель при этом заболевании не изучалась. Если предполагается проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ): - пациентам, которым проводится первичное ЧКВ, и пациентам, которым проводится ЧКВ более чем через 24 часов после получения фибринолитической терапии, применение клопидогрела следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг пациентам в возрасте от 75 лет следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»); - пациентам, которым проводится ЧКВ в пределах 24 часов после получения фибринолитической терапии, следует применить нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг. Лечение клопидогрелем следует продолжать в дозе 75 мг один раз в сутки в комбинации с АСК. В клинической практике диапазон назначаемой поддерживающей дозы АСК составляет от 75 мг до 325 мг в сутки. Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев. Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого степени риска или малым ИИ. Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 ³ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS £ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогрела один раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК в дозе 75–100 мг в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае пропуска дозы: – если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать уже в обычное время; – если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы. Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Клопидогрел не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов.

При передозировке клопидогрела возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленного корригирования удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Наиболее распространённым побочным эффектом, зарегистрированным в клинических и постмаркетинговых исследованиях, было кровотечение, чаще всего оно возникало в первый месяц лечения. Список побочных реакций в виде таблицы. Побочные реакции, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике по данным спонтанных сообщений, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по системе «Орган-Класс», частота их возникновения определена следующим образом: часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные реакции указаны в порядке уменьшения их серьёзности. Система «Орган-Класс» Часто Нечасто Редко Очень редко, частота неизвестна* Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Нейтропения, включая тяжёлую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретённая гемофилия А, гранулоцитопения, анемия Со стороны сердца Синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю* Со стороны иммунной системы Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрёстная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжёлой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом HLA DRA4 (чаще в японской популяции)* Психические расстройства Галлюцинации, спутанность сознания Со стороны нервной системы Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение Изменение вкусового восприятия, агевзия Со стороны органов зрения Кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное) Со стороны органов слуха и лабиринта Вертиго Со стороны сосудов Гематома Тяжёлое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Кровотечения дыхательных путей (кровохаркание, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм Ретроперитонеальное кровоизлияние Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит Со стороны гепатобилиарной системы Острая печёночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени Со стороны кожи и подкожных тканей Подкожное кровоизлияние Сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура) Буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП)), ангионевротический отёк, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная и/или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Гинекомастия Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Мышечно-скелетные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Со стороны почек и мочевыводящих путей Гематурия Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови Общие нарушения и реакции в месте введения лекарственного средства Кровотечение в месте инъекции Лихорадка Изменения в результатах лабораторных исследований Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов * Информация относительно клопидогреля с частотой «частота неизвестна». Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ºС в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или по 4, или по 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту

ООО «КУСУМ ФАРМ».

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Скрябина, 54. или