Плагрил 75 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЛАГРИЛ ® (PLAGRIL)

действующее вещество: клопидогрел; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит клопидогрела бисульфата в пересчете на клопидогрел 75 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, маннитол (Е 421), натрия кроскармеллоза, масло касторовое гидрогенизированное, Opadry pink 03B54202 (гипромеллоза, макрогол, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «СD» с одной стороны и «75» с другой стороны.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Код АТХ B01A C04.

Механизм действия. Клопидогрел — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогрела является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогрела селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y 12 рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание необратимо, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелом, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни (который составляет примерно 7–10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвободившимся АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарата, выявляется существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3-м и 7-м днями. При стабильном состоянии средний уровень подавления агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Всасывание. После перорального приёма разовой и многократных кратных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Средние пиковые концентрации в плазме крови неизменённого клопидогрела (около 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после приёма дозы. Абсорбция составляет не менее 50 % по данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой.

Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 и 94 % соответственно). Эта связь остаётся ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % от всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другом задействованы ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное – активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель C max для активного метаболита в два раза выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогрела по сравнению с тем, что наблюдается после четырёхдневного применения поддерживающей дозы 75 мг. C max достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение. Через 120 часов после приёма внутрь меченого 14 C-клопидогрела у человека примерно 50 % дозы выводилось с мочой и примерно 46 % – с калом. После перорального приёма разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют нефункционирующему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за большинство ослабляющих функцию аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела не исследовалась у перечисленных ниже особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогрела в сутки пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печёночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные о пациентах монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Клинические характеристики.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых: · у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий; · у больных с острым коронарным синдромом: - с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК); - с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST в комбинации с АСК у пациентов, перенесших чрескожную коронарную ангиопластику (включая пациентов, которым установлен стент), или пациентов, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая / фибринолитическая терапия. Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого степени риска или малый ишемический инсульт (ИИ) Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого степени риска (показатель по шкале ABCD2 1 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS 2 ≤ 3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. 1 Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагнозы сахарного диабета. 2 Шкала инсульта Национального института здоровья. Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим как минимум один фактор риска возникновения сосудистых событий, у которых имеются противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта. Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогрела в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск кровотечения вследствие наличия независимого влияния на гемостаз. Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»). Ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК не изменяет ингибирующего действия клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раз в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогрела. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и АСК с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрел и АСК совместно применяли в течение 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»). Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибриноспецифических или фибриннеспецифических тромболитических агентов и гепарина изучалась у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, повышается ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелом (см. раздел «Особенности применения»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелом, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений. Одновременное применение других препаратов. Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел метаболизируется в свой активный метаболит частично с помощью CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела. Рифампицин сильно индуцирует CYP2C19, что приводит как к повышенному уровню активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»). Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении с клопидогрелом или в пределах 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что в аналогичное взаимодействие с клопидогрелом будет вступать и эзомепразол. По результатам обоих (обсервационного и клинического) исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогрела и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, снижающие выработку кислоты в желудке, например Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела. Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогрела. При одновременном применении клопидогрела и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогрела с бустерной АРТ. Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела осталась почти неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела. Карбоксильные метаболиты клопидогрела могут подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме крови таких лекарственных средств, как фенитоин и толбутамид, и НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом. Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Учитывая риск увеличения концентрации в плазме крови, одновременное применение клопидогрела и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно с помощью метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогрела, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия. Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задержать и уменьшить абсорбцию клопидогрела, вероятно, вследствие замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антитромбоцитарного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов. Розувастатин. Было выявлено, что после приема клопидогрела в дозе 300 мг у пациентов экспозиция розувастатина увеличивается в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax), а после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг экспозиция розувастатина увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Кровотечение и гематологические нарушения. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при применении пациентам АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), или мощные индукторы CYP2C19, или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антитромбоцитарная терапия (клопидогрел + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае планового хирургического вмешательства, когда антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или продолжительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогрела не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и в возрасте ≥ 75 лет в связи с повышенным риском кровотечений в этой группе. Ввиду ограниченных клинических данных о применении нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг пациентам в возрасте ≥ 75 лет с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и чрескожным коронарным вмешательством и повышенным риском кровотечения следует рассматривать только после индивидуальной оценки врачом риска кровотечения у пациента. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи ТТП после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу, поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведения плазмафереза. Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностике приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогрела следует прекратить. Недавно перенесенный ишемический инсульт. Начало лечения · Пациентам с острым малым ишемическим инсультом или с ТИА средней и высокой степени риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрел и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часов после начала события. · Нет данных о соотношении польза/риск краткосрочной двойной антиагрегантной терапии для пациентов с острым малым ИИ или ТИА средней и высокой степени риска с (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе. · Пациентам с немалым ИИ монотерапию клопидогрелом следует начинать только через 7 дней после наступления события. Пациенты с немалым ИИ (показатель по шкале NIHSS > 4) Ввиду отсутствия данных использование двойной антитромбоцитарной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»). Пациенты с недавним малым ИИ или с ТИА средней и высокой степени риска, которым назначено или планируется интервенционное вмешательство Нет данных, подтверждающих целесообразность применения двойной антиагрегантной терапии пациентам, которым показано проведение каротидной эндартерэктомии или внутрисосудистой тромбэктомии, или пациентам, которым планируется проведение тромболизиса или антикоагулянтной терапии. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется. Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект при применении рекомендованных доз клопидогрела. Существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме крови. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, получающим одновременно клопидогрел и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрел, тиклопидин, прасугрел), поскольку поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или иной реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг на наличие признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопиридины. Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогрела пациентам с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушение функции печени. Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Плагрил® содержит масло рициновое гидрогенизированное, которое может вызывать расстройства желудка и диарею. Особые указания по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрела в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (предостерегающая мера). Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие. Грудное вскармливание. Неизвестно, экскретируется ли клопидогрел в грудное молоко человека. В исследованиях на животных было показано, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогрела на фертильность.

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Препарат применяют по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приёма пищи. У больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелом следует начинать с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может быть применена пациентам в возрасте до 75 лет в случае, когда необходимо чрескожное коронарное вмешательство (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелом следует продолжать дозой 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения. Больным с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST: – пациенты, получающие медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая / фибринолитическая терапия, клопидогрел следует назначать по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в сочетании с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте от 75 лет, получающих медикаментозное лечение, следует начинать без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Пользу от комбинации клопидогрела с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучали. – когда планируется чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ): - клопидогрел следует начинать с нагрузочной дозы 600 мг у пациентов, которым планируется проведение первичного ЧКВ, а также у пациентов, которым планируется проведение ЧКВ после более чем 24 часов получения фибринолитической терапии. Пациентам в возрасте ≥ 75 лет нагрузочную дозу 600 мг следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»); - нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг следует назначить пациентам, которым планируется проведение ЧКВ, в течение 24 часов получения фибринолитической терапии. Лечение клопидогрелом нужно продолжать в дозе 75 мг 1 раз в сутки с АСК 75–100 мг в сутки. Комбинированную терапию нужно начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать до 12 месяцев. Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска или малым ишемическим инсультом Взрослые пациенты с ТИА среднего и высокого риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым ИИ (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогрела один раз в сутки и АСК в дозе 75−100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией. Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применять в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае пропуска дозы: - если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время; - если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы. Особые категории пациентов Пациенты пожилого возраста Острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): – нагрузочную дозу 600 мг можно рассмотреть для пациентов в возрасте < 75 лет, когда предполагается ЧКВ (см. раздел «Особенности применения»). Острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST: – для пациентов, получающих медикаментозное лечение, которым показана тромболитическая / фибринолитическая терапия: пациентам в возрасте от 75 лет приём клопидогрела следует начинать без нагрузочной дозы. Для пациентов, которым планируется проведение первичного ЧКВ, и пациентов, которым планируется проведение ЧКВ после более чем 24 часов получения фибринолитической терапии: – пациентам в возрасте ≥ 75 лет нагрузочную дозу 600 мг следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Печёночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Клопидогрел не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата.

При передозировке клопидогрела может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогрела неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлиненного времени кровотечения действие клопидогрела может быть прекращено путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена следующим образом: распространённые (от > 1/100 до < 1/10), нераспространённые (от > 1/1000 до < 1/100), редко распространённые (от > 1/10000 до < 1/1000), очень редко распространённые (<1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты указаны в порядке снижения их тяжести. Системы органов Распространённые Нераспространённые Редко распространённые Очень редко распространённые, частота неизвестна* Со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия Нейтропения, включая тяжёлую нейтропению Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения, приобретённая гемофилия А, гранулоцитопения, анемия Со стороны сердца Коунис-синдром (вазоспастическая аллергическая стенокардия/ аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю* Со стороны иммунной системы Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрёстная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрел) (см. раздел «Особенности применения»), инсулиновый аутоиммунный синдром, который может приводить к тяжёлой гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 подтипом. Со стороны психики Галлюцинации, спутанность сознания Со стороны нервной системы Внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение Изменение вкусового восприятия, агевзия Со стороны органов зрения Кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное) Со стороны органов слуха и равновесия Вертиго Со стороны сосудистой системы Гематома Тяжёлое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение Кровотечения респираторного тракта (кровохаркание, лёгочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм Ретроперитонеальное кровоизлияние Желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения, возможно с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит Со стороны гепатобилиарной системы Острая печёночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени Со стороны кожи и подкожной клетчатки Подкожное кровоизлияние Высыпания, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура) Буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ГГЭП)), ангионевротический отёк, эритематозная сыпь, крапивница, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эритематозные или эксфолиативные высыпания, экзема, плоский лишай Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз Гинекомастия Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия Со стороны почек и мочевыделительной системы Гематурия Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови Общее состояние и реакции в месте введения Кровотечения в месте инъекции Лихорадка Лабораторные исследования Удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов * Информация о клопидогреле с частотой «частота неизвестна». Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в упаковке.

По рецепту

Д-р Редди'с Лабораториз Лтд, ФТО – 3

Участок № 41, 42р, 45р и 46р, с. Бачупали и Мандал, округ Медчал-Малкаджгири – 500090 Телангана, Индия