Піперацилін+тазобактам 4,5 г, порошок

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Пиперациллин+Тазобактам (Piperacillin+Tazobactam)

действующее вещество: пиперациллин, тазобактам; 1 флакон содержит пиперациллина натрия в эквиваленте пиперациллина 4,0 г (г) и тазобактама натрия в эквиваленте тазобактама 0,5 г (г).

Порошок для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Антибактериальные средства для системного применения. Бета-лактамные антибиотики, пенициллины. Комбинации пенициллинов, в том числе с ингибиторами β-лактамаз. Код АТХ J01CR05.

Механизм действия. Пиперациллин — полусинтетический антибиотик широкого спектра действия пенициллинового ряда, который подавляет активность бактерий путём ингибирования формирования клеточной мембраны и синтеза клеточной стенки. Тазобактам, бета-лактам, структурно схожий с пенициллинами, является ингибитором многих бета-лактамаз, которые обычно вызывают устойчивость к пенициллинам и цефалоспоринам, но он не подавляет ферменты AmpC или метало-бета-лактамазы. Тазобактам расширяет антибактериальный спектр пиперациллина, включая многие бактерии, продуцирующие бета-лактамазы, которые имеют устойчивость к самому пиперациллину. Фармакокинетическое/фармакодинамическое соотношение. Время, в течение которого концентрация в плазме крови превышает его минимальную ингибирующую концентрацию (% T > MIC), считается основным фактором, определяющим фармакодинамическую эффективность пиперациллина. Механизм резистентности. Существует два основных механизма устойчивости бактерий к пиперациллину/тазобактаму: - Инактивация пиперациллина бета-лактамазами, которые не ингибируются тазобактамом: β-лактамазы молекулярных классов B, C и D. - Модификация пенициллинсвязывающих белков (ПСБ), приводящая к уменьшению аффинности пиперациллина к молекулярной мишени в бактериях. Кроме того, изменения в проницаемости мембран бактерий, а также экспрессия эффлюксных насосов, способных выводить лекарственные вещества, могут вызывать или способствовать развитию устойчивости бактерий к пиперациллину/тазобактаму, особенно у грамотрицательных бактерий. Пограничные значения при определении чувствительности. EUCAST (Европейский комитет по тестированию антимикробной чувствительности) установил клинические пограничные значения МИК (минимальной ингибирующей концентрации) для пиперациллина/тазобактама (2022-01-01, версия 12.0). Для целей тестирования антимикробной чувствительности установлена концентрация тазобактама на уровне 4 мг/л. Патогенный микроорганизм Пороговые значения, связанные со штаммом, в зависимости от штамма (Ч ≤ / Р >), мг/л пиперациллина Enterobacterales (ранее Enterobacteriaceae) 8/8 Pseudomonas aeruginosa < 0,001/16 1 Staphylococcus species - 2 Enterococcus species - 3 Стрептококки групп A, B, C и G - 4 Streptococcus pneumoniae - 5 Стрептококки группы viridans - 6 Haemophilus influenzae 0,250/0,25 Moraxella catarrhalis - 7 Bacteroides species (кроме B. thetaiotaomicron) 8/8 Prevotella species 0,5/0,5 Fusobacterium necrophorum 0,5/0,5 Clostridium perfringens 0,5/0,5 Cutibacterium acnes 0,25/0,25 Achromobacter xylosoxidans 4/4 Vibrio species 1/1 Пограничные значения чувствительности, не связанные с видами (ФК/ФД) 8/16 1 Для нескольких агентов EUCAST ввёл контрольные точки, которые классифицируют организмы дикого типа (организмы без фенотипически выявленных механизмов приобретённой резистентности к агенту) как «чувствительный, повышенное воздействие (П)» вместо «чувствительный, стандартный режим дозирования (Ч)». Пограничные значения для определения чувствительности для этих комбинаций организм/агент указаны как произвольные, «за пределами шкалы» пограничные значения Ч ≤ 0,001 мг/л. 2 Большинство стафилококков являются продуцентами пенициллиназы, а некоторые устойчивы к метициллину. Любой механизм делает их устойчивыми к бензилпенициллину, феноксиметилпенициллину, ампициллину, амоксициллину, пиперациллину и тикарциллину. Стафилококки, чувствительные к бензилпенициллину и цефокситину, могут быть чувствительными ко всем пенициллинам. Стафилококки, устойчивые к бензилпенициллину, но чувствительные к цефокситину, чувствительны к комбинациям ингибиторов β-лактамаз, изоксазолилпенициллинам (оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин) и нафциллину. В отношении препаратов, вводимых перорально, следует соблюдать осторожность, чтобы достичь достаточного воздействия на место инфекции. Стафилококки, протестированные на устойчивость к цефокситину, устойчивы ко всем пенициллинам. Чувствительные к ампициллину S. saprophyticus являются mecA-негативными и чувствительными к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него). 3 Чувствительность к ампициллину, амоксициллину и пиперациллину (с ингибитором бета-лактамазы или без него) определяется на основе чувствительности к ампициллину. Резистентность к ампициллину встречается нечасто у E. faecalis (следует проверить с помощью теста МИК), но часто встречается у E. faecium. 4 Чувствительность стрептококков групп A, B, C и G к пенициллинам определяется на основе чувствительности к бензилпенициллину, за исключением феноксиметилпенициллина и изоксазолилпенициллинов для стрептококков группы B. Стрептококки групп A, B, C и G не продуцируют бета-лактамазы. Добавление ингибитора бета-лактамаз не даёт клинической пользы. 5 Для исключения механизмов резистентности к бета-лактамам следует использовать тест на оксациллин 1 мкг диска или тест МИК на бензилпенициллин. Когда результат скрининга отрицательный (зона ингибирования оксациллина ≥ 20 мм или МИК бензилпенициллина ≤ 0,06 мг/л), все бета-лактамные препараты, для которых доступны клинические контрольные точки, чувствительны без дальнейшего тестирования, за исключением цефаклора, который следует рассматривать как «чувствительный, повышенное воздействие (П)». Streptococcus pneumoniae не продуцирует бета-лактамазу. Добавление ингибитора бета-лактамаз не даёт клинической пользы. Чувствительность определяется по ампициллину (МИК или диаметр зоны). 6 Для изолятов, чувствительных к бензилпенициллину, чувствительность можно определить по бензилпенициллину или ампициллину. Для изолятов, устойчивых к бензилпенициллину, чувствительность определяется на основе ампициллина. 7 Чувствительность можно определить по амоксициллину/клавулановой кислоте. Чувствительность. Распространённость приобретённой резистентности выделенных видов может варьироваться в зависимости от местности и времени, поэтому необходима локальная информация о бактериальной резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости следует обратиться за консультацией специалистов, когда местная распространённость резистентности достигла такого уровня, что полезность препарата, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, является сомнительной. Группы штаммов в зависимости от чувствительности к пиперациллину/тазобактаму. В основном чувствительные штаммы Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecalis (только изоляты, чувствительные к ампициллину или пенициллину) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (только изоляты, чувствительные к метициллину) Staphylococcus species, coagulase negative (только изоляты, чувствительные к метициллину) Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B) † Streptococcus pyogenes (стрептококки группы A) † Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Анаэробные грамположительные микроорганизмы Clostridium species Eubacterium species Анаэробные грамположительные кокки †† Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы Bacteroides fragilis group Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species Штаммы, которые могут приобретать резистентность Аэробные грамположительные микроорганизмы Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae † Streptococcus viridans group † Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia species Устойчивые организмы Аэробные грамположительные микроорганизмы Corynebacterium jeikeium Аэробные грамотрицательные микроорганизмы Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Другие микроорганизмы Chlamydophila pneumoniae Mycoplasma pneumoniae † Стрептококки не являются бактериями, продуцирующими β-лактамазу; устойчивость этих организмов обусловлена изменениями в пенициллинсвязывающих белках (ПСБ), и, следовательно, чувствительные изоляты чувствительны только к пиперациллину. Не сообщалось о резистентности S. pyogenes к пенициллину. †† В том числе Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus и Peptostreptococcus spp.

Адсорбция. Пиковые концентрации после внутривенного введения (в течение более 30 минут) пиперациллина и тазобактама в дозе 4 г / 0,5 г составили 298 мкг/мл и 34 мкг/мл соответственно. Распределение. Как пиперациллин, так и тазобактам примерно на 30 % связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками пиперациллина и тазобактама не зависит от присутствия других соединений. Связывание метаболитов тазобактама с протеинами незначительно. Пиперациллин и тазобактам свободно распространяются в тканях и жидкостях организма, включая слизистую оболочку кишечника, желчный пузырь, легкие, желчь и кости. Концентрация в тканях в целом составляет от 50 % до 100 % по сравнению с плазменной. Распределение препарата в цереброспинальной жидкости низкое, как и при приеме других пенициллинов, при условии, что у пациентов нет воспаления оболочек мозга. Биотрансформация. Пиперациллин метаболизируется до второстепенного дезэтилового метаболита, который проявляет незначительную микробиологическую активность. Тазобактам метаболизируется до микробиологически неактивного единичного метаболита. Выведение. Пиперациллин и тазобактам выводятся почками путем гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. Пиперациллин выводится быстро в неизмененном виде; 68 % введенной дозы выводится с мочой. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном почками. 80 % введенной дозы выводится в неизмененном виде, остальное — в виде единственного метаболита. Пиперациллин, тазобактам и дезэтиловый метаболит пиперациллина также секретируются с желчью. После введения однократных или многократных доз пиперациллина/тазобактама здоровым добровольцам период полувыведения из плазмы составлял от 0,7 до 1,2 часа, причем доза и продолжительность инфузии не влияли на этот показатель. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама возрастал при снижении почечного клиренса. Введение тазобактама не оказывало значимого влияния на фармакокинетику пиперациллина. Пиперациллин уменьшает показатель выведения тазобактама. Особые категории пациентов. Период полувыведения пиперациллина и тазобактама увеличивался примерно на 25 % и 18 % соответственно у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Период полувыведения как пиперациллина, так и тазобактама возрастал при снижении клиренса креатинина. Период полувыведения был вдвое большим для пиперациллина и в четыре раза большим для тазобактама при клиренсе креатинина менее 20 мл/мин по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Путем гемодиализа выводилось 30–50 % пиперациллина/тазобактама, и дополнительные 5 % дозы тазобактама выводились в виде метаболита. В результате перитонеального диализа выводилось от 6 % до 21 % доз пиперациллина и тазобактама соответственно и дополнительные 18 % дозы тазобактама в виде метаболита.

В популяционном анализе фармакокинетики расчётное значение клиренса у детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет было сходным с показателями клиренса у взрослых, среднее значение в этой популяции составляло 5,64 (со стандартной ошибкой 0,34) мл/мин/кг. Расчётное значение клиренса пиперациллина у детей в возрасте 2–9 месяцев составляет 80 % от указанного показателя. Среднее значение объёма распределения пиперациллина для этой популяции составляет 0,243 л/кг (со стандартной ошибкой 0,011) и не зависит от возраста. Пациенты пожилого возраста. Средние значения периода полувыведения пиперациллина и тазобактама были соответственно на 32 % и 55 % больше у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста. Эта разница может объясняться возрастными изменениями клиренса креатинина. Раса. Различий между фармакокинетикой пиперациллина/тазобактама у здоровых добровольцев азиатской (n = 9) и европейской (n = 9) расы, которым вводили разовую дозу 4 г / 0,5 г, не наблюдали. Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные, основанные на стандартных исследованиях токсичности при применении повторяющихся доз и генотоксичности, не свидетельствуют об особых рисках для человека. Исследования канцерогенности пиперациллина/тазобактама не проводились. Исследования фертильности и общей репродукции на крысах с применением внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам показали уменьшение размера помёта и увеличение плодов с задержкой окостенения и изменениями рёбер, одновременно с токсичностью для матери. Фертильность поколения F1 и эмбриональное развитие поколения F2 не нарушены. Исследования тератогенности с использованием внутривенного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам у мышей и крыс привели к незначительному снижению массы плодов у крыс при токсичных для матери дозах, но не выявили тератогенных эффектов. Нарушения пери/постнатального развития (уменьшение массы детёнышей, увеличение мертворождённых, увеличение смертности детёнышей) наряду с токсичностью для матери отмечены после внутрибрюшинного введения тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам крысам. Клинические характеристики.

Лекарственное средство показано для лечения нижеуказанных инфекций у взрослых и детей в возрасте от 2 лет. Взрослые и дети в возрасте от 12 лет: - тяжелая пневмония (включая госпитальную и вентиляционную пневмонию); - осложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит); - осложненные внутрибрюшные инфекции; - осложненные инфекции кожи и мягких тканей (включая инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы). Для лечения пациентов с бактериемией, сочетающейся или связанной с любой из указанных выше инфекций. Лекарственное средство можно применять для лечения лихорадки у пациентов с нейтропенией, предположительно вызванной бактериальной инфекцией. Примечание: применение для лечения бактериемии, вызванной продуцирующими бета-лактамазу расширенного спектра (ESBL) E. coli и K. pneumoniae (нечувствительными к цефтриаксону), не рекомендуется взрослым пациентам (см. раздел «Фармакодинамика»). Дети в возрасте от 2 до 12 лет: - осложненные внутрибрюшные инфекции. Лекарственное средство можно применять для лечения лихорадки у детей с нейтропенией, предположительно вызванной бактериальной инфекцией. Рекомендуется руководствоваться официальными рекомендациями по применению антибактериальных препаратов.

Гиперчувствительность к действующим веществам и к любым другим пенициллиновым антибиотикам. Острые тяжёлые аллергические реакции в анамнезе на любые другие бета-лактамные вещества (например, цефалоспорин, монобактам или карбапенем).

Недеполяризирующие миорелаксанты. Одновременное применение пиперациллина с векуронием приводит к пролонгации нервно-мышечной блокады. Учитывая сходный механизм действия, ожидается, что нервно-мышечная блокада, вызванная любым недеполяризующим миорелаксантом, может быть пролонгирована при введении пиперациллина.

Антикоагулянты. При одновременном применении с гепарином, пероральными антикоагулянтами и другими препаратами, которые могут влиять на систему коагуляции крови, в том числе на функцию тромбоцитов, следует регулярно проводить контроль коагуляционных проб.

Метотрексат. Пиперациллин может уменьшать выведение метотрексата. У пациентов, принимающих метотрексат, необходимо контролировать его уровень в сыворотке крови, чтобы избежать токсичности вещества.

Пробенецид. Одновременное применение пробенецида и пиперациллина/тазобактама приводит к пролонгации периода полувыведения и уменьшению почечного клиренса как пиперациллина, так и тазобактама. Однако это не влияет на максимальную концентрацию в плазме ни одного из препаратов.

Аминогликозиды. Пиперациллин, сам по себе или в комбинации с тазобактамом, не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики тобрамицина у пациентов с нормальной функцией почек и с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Приём тобрамицина существенно не нарушал фармакокинетику пиперациллина/тазобактама и метаболита М1. Инактивация тобрамицина и гентамицина пиперациллином была продемонстрирована у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Относительно применения пиперациллина/тазобактама с аминогликозидами см. разделы «Способ применения и дозы» и «Несовместимость».

Ванкомицин. Исследования показали повышение частоты острого нарушения функции почек у пациентов, которым одновременно вводили пиперациллин/тазобактам и ванкомицин, по сравнению с ванкомицином (см. раздел «Особенности применения»). В части исследований взаимодействие зависело от дозы ванкомицина. Фармакокинетических взаимодействий между пиперациллином/тазобактамом и ванкомицином не зафиксировано.

Влияние на результаты лабораторных исследований. Неферментативные методы определения глюкозы в моче могут давать ложноположительные результаты, как и при применении других препаратов пенициллиновой группы. Поэтому во время терапии лекарственным средством рекомендуется использовать ферментативный метод определения глюкозы в моче. Некоторые химические методы измерения белка в моче могут показывать ложноположительные результаты. На измерение белка с помощью тест-полоски влияния нет. Прямая проба Кумбса может быть положительной. Тесты Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA могут давать ложноположительные результаты у пациентов, получающих лекарственное средство. Сообщалось о перекрёстных реакциях с полисахаридами и полифуранозами, не относящимися к Aspergillus, при использовании теста Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA. Положительные результаты вышеприведённых лабораторных исследований у пациентов, применяющих лекарственное средство, рекомендуется проверять другими диагностическими методами.

Назначение пиперациллина/тазобактама для лечения каждого отдельного пациента должно исходить из целесообразности использования полусинтетического пенициллина широкого спектра действия, что определяется на основании таких факторов, как тяжесть инфекционного процесса и резистентность к другим приемлемым антибактериальным средствам. Перед началом лечения пиперациллином/тазобактамом необходимо подробно расспросить больного о наличии в анамнезе реакций гиперчувствительности к пенициллинам, другим β-лактамным средствам (таким как цефалоспорин, монобактам или карбапенем), а также к другим аллергенам. Сообщалось о случаях возникновения тяжелых, иногда с летальным исходом реакций гиперчувствительности (анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок) у больных, получавших лечение пенициллинами, в том числе пиперациллином/тазобактамом. Эти реакции с большей вероятностью могут развиваться у пациентов с гиперчувствительностью к нескольким аллергенам в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности требуют прекращения применения антибиотика и могут потребовать назначения адреналина и проведения других неотложных мероприятий. Лекарственное средство может приводить к возникновению тяжелых побочных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами и острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении у пациента высыпаний на коже следует тщательно отслеживать его состояние и прекратить применение пиперациллина/тазобактама в случае прогрессирования кожных поражений. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ): сообщалось о случаях ГЛГ у пациентов, получавших пиперациллин/тазобактам, часто после лечения более 10 дней. ГЛГ является опасным для жизни синдромом патологической иммунной активации, характеризующимся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние проявления патологической иммунной активации, следует незамедлительно обследовать. Если диагноз ГЛГ установлен, лечение пиперациллином/тазобактамом следует прекратить. Вызванный антибиотиками псевдомембранозный колит может проявляться тяжелой и стойкой диареей, иногда опасной для жизни больного. Симптомы псевдомембранозного колита могут возникать во время антибактериальной терапии или после ее проведения. В таких случаях применение лекарственного средства следует прекращать. Терапия лекарственным средством может привести к появлению резистентных микроорганизмов, что может вызвать суперинфекцию. У некоторых пациентов, принимавших бета-лактамные антибиотики, наблюдались симптомы кровотечения. Иногда подобные реакции были связаны с нарушениями коагуляции, а именно: времени свертывания крови, агрегации тромбоцитов и протромбинового времени. Чаще всего подобные нарушения наблюдались у пациентов с почечной недостаточностью. В случае выявления кровотечения введение антибиотиков следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Поскольку при пролонгированной терапии могут развиться лейкопения и нейтропения, следует проводить периодический мониторинг показателей крови. При приеме больших доз препарата (особенно пациентами с нарушенной функцией почек), как и при лечении другими препаратами группы пенициллинов, могут развиться неврологические осложнения в виде судорог (см. раздел «Побочные реакции»). В одной дозе этого лекарственного средства содержится 9,44 ммоль (или 217 мг) натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, придерживающимся натриевой диеты. Гипокалиемия может возникнуть у пациентов с низкими запасами калия или у тех, кто одновременно принимает лекарственные средства, которые могут снижать уровень калия. Таким пациентам может быть рекомендовано периодическое определение уровня электролитов. Нарушения функции почек. Учитывая потенциальную нефротоксичность, пиперациллин/тазобактам следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек и больным на гемодиализе (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо скорректировать внутривенные дозы и интервалы введения в зависимости от степени нарушения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). В ходе дополнительного анализа с использованием данных, собранных в масштабном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором оценивали скорость клубочковой фильтрации (СКФ) после введения общеприменяемых антибиотиков больным в критическом состоянии, применение пиперациллина/тазобактама связывали с меньшей частотой возникновения обратимого улучшения показателей СКФ по сравнению с другими антибиотиками. По результатам этого дополнительного анализа было установлено, что пиперациллин/тазобактам является причиной задержки нормализации функции почек у таких больных. Комбинированное применение пиперациллина/тазобактама и ванкомицина может быть связано с увеличением частоты острого поражения почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность. На сегодняшний день данных о применении лекарственного средства беременным женщинам не существует или их количество ограничено. Исследования на животных показали наличие токсического воздействия на плод, однако тератогенность отсутствовала при дозах, токсичных для материнского организма. Пиперациллин и тазобактам проникают через плаценту. Лекарственное средство можно применять в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и плода. Период грудного вскармливания. Пиперациллин в незначительных концентрациях проникает в грудное молоко. Концентрацию тазобактама в грудном молоке не исследовали. Применение лекарственного средства женщинам в период грудного вскармливания показано только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск для женщины и ребенка. Фертильность. В исследованиях на крысах при внутрибрюшинном введении тазобактама или комбинации пиперациллин/тазобактам не было выявлено влияния на репродуктивную функцию и способность к оплодотворению.

Исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

Дозировка. Доза и частота введения лекарственного средства зависят от тяжести и локализации инфекции, а также от предполагаемых возбудителей. Взрослые и дети от 12 лет. Инфекции. Обычная доза лекарственного средства 4,5 г (4 г пиперациллина / 0,5 г тазобактама) принимается каждые 8 часов. При госпитальной пневмонии и бактериальных инфекциях у пациентов с нейтропенией рекомендуемая доза составляет 4 г пиперациллина / 0,5 г тазобактама каждые 6 часов. Данная схема введения также может применяться для лечения пациентов с тяжелыми формами других выявленных инфекций. В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения для взрослых пациентов и детей от 12 лет с указанием показаний или состояний: Частота введения Показания к применению лекарственного средства в дозировке 4,5 г Каждые 6 часов Тяжелая пневмония Лихорадка у взрослых с нейтропенией, которая, предположительно, связана с бактериальной инфекцией Каждые 8 часов Осложненные инфекции мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит) Осложненные внутрибрюшные инфекции Инфекции кожи и мягких тканей (в том числе инфекционные осложнения при синдроме диабетической стопы) Пациенты с нарушением функции почек. Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы): Клиренс креатинина (мл/мин) Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама > 40 Коррекция дозы не требуется 20–40 Максимальная рекомендуемая доза: 4 г / 0,5 г каждые 8 часов < 20 Максимальная рекомендуемая доза: 4 г / 0,5 г каждые 12 часов В связи с тем, что гемодиализ выводит 30–50 % пиперациллина за 4 часы, необходимо вводить одну дополнительную дозу пиперациллина/тазобактама 2 г / 0,25 г после каждого сеанса диализа. Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется. Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или значением клиренса креатинина выше 40 мл/мин коррекция дозы не требуется. Дети от 2 до 12 лет. Инфекции. В таблице ниже приведена рекомендуемая частота применения и доза в соответствии с массой тела детей от 2 до 12 лет с указанием показаний или состояний: Доза в соответствии с массой тела и частота введения Показания или состояния 80 мг пиперациллина / 10 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 6 часов Лихорадка у детей с нейтропенией, которая, предположительно, вызвана бактериальной инфекцией* 100 мг пиперациллина / 12,5 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов Осложненные внутрибрюшные инфекции* * Не превышать максимальную дозу 4,5 г, которая вводится в течение 30 минут. Пациенты с нарушением функции почек. Внутривенную дозу необходимо скорректировать в зависимости от степени нарушения функции почек, как указано ниже (необходимо проверять состояние каждого пациента на наличие признаков токсичности действующих веществ; доза и интервал введения лекарственного средства должны быть соответствующим образом скорректированы): Клиренс креатинина (мл/мин) Рекомендуемая доза пиперациллина/тазобактама > 50 Коррекция дозы не требуется ≤ 50 70 мг пиперациллина / 8,75 мг тазобактама на килограмм массы тела каждые 8 часов Для детей на гемодиализе требуется одна дополнительная доза в 40 мг пиперациллина / 5 мг тазобактама на килограмм массы тела после каждой процедуры диализа. Дети до 2 лет. Эффективность и безопасность лекарственного средства для лечения детей до 2 лет не установлены. Данные контролируемых клинических исследований отсутствуют. Продолжительность лечения. Обычно продолжительность лечения при большинстве показаний составляет 5–14 дней. Однако для определения продолжительности лечения следует руководствоваться состоянием больного, тяжестью инфекции, результатами клинического и бактериологического обследования. Способ введения. Лекарственное средство вводить путем внутривенной инфузии (в течение 30 мин). Инструкция по приготовлению раствора для внутривенного применения. Приготовление раствора для внутривенного применения необходимо проводить в асептических условиях. Перед применением приготовленный раствор следует проверить визуально на отсутствие механических включений и признаков изменения цвета. Следует использовать только прозрачный и свободный от механических включений раствор. Содержимое флакона необходимо развести растворителем в количестве, указанном в таблице ниже. Встряхивать флакон до полного растворения порошка. При постоянном встряхивании восстановление раствора происходит в течение 5–10 минут. Содержимое флакона Объем растворителя*, который следует добавить во флакон Пиперациллин/тазобактам 2 г / 0,25 г 10 мл Пиперациллин/тазобактам 4 г / 0,5 г 20 мл * Совместимые растворители для восстановления: - 0,9 % раствор натрия хлорида; - стерильная вода для инъекций (максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на одно дозирование 50 мл); - 5 % раствор глюкозы. Максимальный рекомендуемый объем стерильной воды для инъекций на дозу составляет 50 мл. Восстановленный раствор нужно извлечь из флакона с помощью шприца. Если восстановление раствора проведено в соответствии с рекомендациями, извлечение содержимого флакона с помощью шприца обеспечит доступность заявленного количества пиперациллина/тазобактама. Восстановленные растворы могут быть дополнительно разведены до необходимого объема (от 50 мл до 150 мл) одним из следующих совместимых растворителей: - 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида; - 5 % раствор глюкозы; - декстран 6 % в 0,9 % (9 мг/мл) натрия хлорида; - лактатный раствор Рингера; - раствор Хартмана; - ацетатный раствор Рингера; - малат/ацетатный раствор Рингера. Одновременное применение с аминогликозидами. Из-за инактивации in vitro аминогликозидов бета-лактамными антибиотиками для пиперациллина/тазобактама и аминогликозидов рекомендуется раздельное введение. Если показана сопутствующая терапия аминогликозидами, пиперациллин/тазобактам и аминогликозиды следует восстанавливать, разбавлять и вводить раздельно. Для введения необходимо использовать только Y-образный катетер. При одновременном применении с помощью Y-образного катетера соблюдать следующие требования: Аминогликозид Доза п иперациллина/ тазобактама Объем растворителя п иперациллина + тазобактама (мл) Диапазон концентраций аминогликозида* (мг/мл) Совместимые растворы Амикацин 2 г / 0,25 г 4 г / 0,5 г 50, 100, 150 1,75–7,5 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы Гентамицин 2 г / 0,25 г 4 г / 0,5 г 50, 100, 150 0,7–3,32 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы *Доза аминогликозида зависит от массы тела, характера инфекции (серьезная или угрожающая жизни) и функции почек (клиренс креатинина). Совместимость пиперациллина/тазобактама с другими аминогликозидами не установлена. Только концентрации и растворители для амикацина и гентамицина с дозой п иперациллина/тазобактама , приведенные в таблице, были установлены как пригодные для совместного применения через Y-образный катетер . Одновременное совместное введение через Y-образный катетер любым другим способом, чем указано выше, может привести к инактивации аминогликозида пиперациллином/тазобактамом (см. раздел «Несовместимость»). Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Раствор предназначен для однократного применения. Неиспользованный раствор необходимо уничтожить.

Симптомы. Имеются сообщения о передозировке пиперациллина/тазобактама. Большинство проявлений передозировки, включая тошноту, рвоту и диарею, наблюдались при введении обычных рекомендованных доз. У пациентов может наблюдаться нервно-мышечное возбуждение или судороги при превышении рекомендованных доз для внутривенного введения (особенно у пациентов с почечной недостаточностью).

Лечение. В случае передозировки дальнейшее введение пиперациллина/тазобактама необходимо прекратить. Специфический антидот неизвестен. Лечение – поддерживающее и симптоматическое, в зависимости от состояния пациента. Избыточную концентрацию пиперациллина или тазобактама в сыворотке крови можно снизить путём гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее часто сообщалось о такой побочной реакции лекарственного средства, как диарея (наблюдается у 1 из 10 пациентов). Наиболее тяжелыми побочными реакциями являются псевдомембранозный колит и токсический эпидермальный некролиз, которые возникали у 1–10 из 10000 пациентов. Частоту возникновения панцитопении, анафилактического шока и синдрома Стивенса — Джонсона невозможно оценить по имеющимся данным. Побочные реакции, приведенные ниже, классифицированы по системам органов и по частоте их возникновения. Применяется следующая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10000 – < 1/1000) и частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Системы органов Побочные эффекты и частота их возникновения Инфекции и инвазии Часто: кандидозная суперинфекция* Редко: псевдомембранозный колит Со стороны системы крови и лимфатической системы Часто: тромбоцитопения, анемия* Нечасто: лейкопения Редко: агранулоцитоз Частота неизвестна: панцитопения*, нейтропения, гемолитическая анемия*, тромбоцитоз*, эозинофилия* Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: анафилактоидный шок*, анафилактический шок*, анафилактоидная реакция*, анафилактическая реакция*, реакции гиперчувствительности* Со стороны метаболизма и питания Нечасто: гипокалиемия Со стороны психики Часто: бессонница Частота неизвестна: бред* Со стороны нервной системы Часто: головная боль Нечасто: судорожный припадок* Со стороны сосудистой системы Нечасто: артериальная гипотензия, флебит, тромбофлебит, ощущение жара Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Редко: носовое кровотечение Частота неизвестна: эозинофильная пневмония Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея Часто: боль в животе, рвота, запоры, тошнота, диспепсия Редко: стоматит Со стороны гепатобилиарной системы Частота неизвестна: гепатит*, желтуха Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто: высыпания, зуд Нечасто: мультиформная эритема*, крапивница, макулопапулезная сыпь* Редко: токсический эпидермальный некролиз* Частота неизвестна: синдром Стивенса — Джонсона*, эксфолиативный дерматит, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)*, острый генерализованный экзантематозный пустулез*, буллезный дерматит, пурпура Со стороны опорно-двигательной системы, соединительной ткани и костей Нечасто: артралгия, миалгия Со стороны почек и мочевыделительной системы Частота неизвестна: почечная недостаточность, тубулоинтерстициальный нефрит* Общие нарушения и реакции в месте введения препарата Часто: повышение температуры, реакции в месте введения Нечасто: озноб Лабораторные и другие диагностические исследования Часто: повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), снижение общего содержания белка и альбумина в крови, положительный прямой тест Кумбса, повышение уровней креатинина, щелочной фосфатазы, мочевины в крови, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени Нечасто: снижение уровня глюкозы в крови, повышение уровня билирубина в крови, удлинение протромбинового времени Частота неизвестна: удлинение времени кровотечения, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в крови * Побочные реакции, определенные в постмаркетинговый период. Терапия пиперациллином была связана с увеличением количества случаев лихорадки и сыпи у больных муковисцидозом. Эффекты бета-лактамных антибиотиков. Бета-лактамные антибиотики, включая пиперациллин/тазобактам, могут вызвать проявления энцефалопатии и судороги (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о подозреваемых нежелательных побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок хранения восстановленного раствора составляет 24 часа при хранении при температуре не выше 25 °С и 48 часов при хранении в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °С). С микробиологической точки зрения восстановленный раствор необходимо использовать немедленно. Если восстановленный лекарственный препарат не использован сразу, то срок хранения составляет не более 24 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, если восстановление не проводилось в контролируемых и проверенных асептических условиях. Несовместимость. Нельзя смешивать лекарственный препарат Пиперациллин+Тазобактам с другими лекарственными препаратами, кроме тех, что указаны в разделе «Способ применения и дозы». Если лекарственный препарат необходимо применять одновременно с другим антибиотиком (например, с аминогликозидами), препараты следует вводить отдельно. Смешивание бета-лактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro может привести к существенной инактивации аминогликозида. Лекарственный препарат не следует смешивать с другими веществами в шприце или флаконе для инфузий, поскольку совместимость не установлена. Из-за химической нестабильности лекарственный препарат не следует применять в растворах, содержащих только гидрокарбонат натрия. Пиперациллин+Тазобактам не следует добавлять к препаратам крови или гидролизатам альбумина.

Порошок для раствора для инфузий по 4,5 г во флаконах. По 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Реюнг Фармасьютикал Ко., Лтд.

№ 1, улица Руйян Роуд, уезд Юджин, провинция Шаньдун, Китайская Народная Республика.