Піаскай 170 мг/мл, раствор

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Пиаскай ® (Piasky ® )

действующее вещество: кровалимаб; 1 флакон (объёмом 2 мл) содержит 340 мг кровалимаба, что соответствует концентрации 170 мг/мл; вспомогательные вещества: L-гистидин, L-аспарагиновая кислота, L-аргинина гидрохлорид, полоксамер 188, вода для инъекций.

Раствор для инъекций или инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный или сильно опалесцирующий, практически бесцветный или желтовато-коричневый раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Ингибиторы комплемента. Кровалимаб. Код АТХ L04A J07.

Механизм действия Крововалимаб — это рекомбинантное моноклональное антитело на основе гуманизированного иммуноглобулина G1 (IgG1), которое специфически связывается с компонентом 5 (C5) системы комплемента, подавляя его расщепление на C5a и C5b и таким образом предотвращая образование мембраноатакующего комплекса (МАК). Крововалимаб ингибирует активность терминальных компонентов комплемента. У пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) крововалимаб подавляет терминальный комплемент-опосредованный внутрисосудистый гемолиз.

Фармакодинамическое воздействие В клинических исследованиях с участием пациентов с ПНГ наблюдалось ингибирование активности терминальных компонентов комплемента в зависимости от концентрации крововалимаба после лечения. Подавление терминальной активности комплемента (CH50, измеряемой с помощью иммуноанализа липосом [LIA]) достигалось сразу после окончания начальной инфузии крововалимаба и обычно сохранялось в течение всего периода лечения крововалимабом. Так же средние концентрации свободного С5 снижались до низких показателей (< 0,0001 г/л) по сравнению с исходным уровнем и оставались низкими в течение всего периода лечения. Уровни свободного С5 и СН50 были сходными у детей и взрослых пациентов, получавших крововалимаб.

Клиническая эффективность и безопасность Безопасность и эффективность применения крововалимаба пациентам с ПНГ оценивали в исследовании не меньшей эффективности фазы III (COMMODORE 2, BO42162) и подтверждали клиническими данными двух дополнительных исследований фазы III (COMMODORE 3, YO42311 и COMMODORE 1, BO42161). Во всех исследованиях фазы III пациенты должны были пройти вакцинацию против Neisseria meningitidis в течение 3 лет до начала лечения или в течение 7 дней после начала лечения крововалимабом. Пациенты, вакцинированные в течение 2 недель до начала лечения крововалимабом или после начала исследования, получали соответствующую антибиотикопрофилактику с момента начала приема лекарственного средства Пиаскай ® и не менее чем в течение 2 недель после вакцинации (см. раздел «Особенности применения» относительно особенностей применения, связанных с серьезной менингококковой инфекцией). Пациенты с инфекцией Neisseria meningitidis в анамнезе в течение 6 месяцев до скрининга и до первого введения исследуемого лекарственного средства не включались в исследование. В исследование также не включали пациентов с аллогенной трансплантацией костного мозга в анамнезе. Крововалимаб вводили в исследованиях фазы III в соответствии с рекомендованными дозами, описанными в разделе «Способ применения и дозы». Внутривенное введение спасательных доз 340 мг крововалимаба допускалось по усмотрению исследователей, если у пациента наблюдались признаки и симптомы ПНГ; однако эти исследования не были направлены на оценку влияния спасательного дозирования на эффективность крововалимаба. Экулизумаб назначали в соответствии с местными рекомендациями по применению или в стране, где экулизумаб не представлен на рынке (COMMODORE 2), экулизумаб вводился в дозе 600 мг внутривенно 1 раз в неделю в течение первых 4 недель, а затем в дозе 900 мг каждые 2 недель. В этом исследовании экулизумаб не применяли. Исследования фазы III состояли из периода первичного лечения продолжительностью 24 недели, после чего пациенты имели возможность продолжить/перейти на крововалимаб в дополнительном периоде.

Иммуногенность Как и у всех лекарственных средств белкового происхождения, существует вероятность возникновения иммунного ответа на крововалимаб. Результаты анализа иммуногенности в значительной мере зависят от нескольких факторов, включая чувствительность и специфичность анализа, методологию анализа, обработку образцов, время отбора образцов, сопутствующие лекарственные средства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты выявления антител к крововалимабу с частотой выявления антител к другим препаратам может вводить в заблуждение. В исследовании фазы III COMMODORE 2 антитела к лекарственному средству (АЛС), возникающие во время лечения, наблюдались у 35,0 % (49/140) пациентов, ранее не получавших лечение, получавших крововалимаб, и у 38,2 % (26/68) пациентов, переведенных с лечения другим ингибитором C5 на крововалимаб. Медиана времени до развития первых АЛС после исходного уровня составила 16,1 недели (диапазон 1,1–72,3 недели) и 16,6 недели (диапазон 2,1–36,3 недели) у пациентов, не получавших лечение, и пациентов, ранее получавших другой ингибитор С5, соответственно. В исследованиях фазы III частота образования АЛС во время лечения составила 35,1 % (67 пациентов из 191) и 25,4 % (51 пациент из 201) у пациентов, не получавших лечение, и пациентов, переведенных с лечения другим ингибитором С5 на крововалимаб, соответственно. В исследованиях фазы III медиана площади под кривой «концентрация – время» у пациентов с позитивным статусом АЛС была несколько ниже по сравнению с таковой у пациентов с негативным статусом АЛС. Несмотря на этот эффект, концентрации оставались выше 100 мкг/мл (порог полного подавления терминальной активности комплемента) у более чем 80 % пациентов с позитивным статусом АЛС. Наличие АЛС не было связано с клинически значимым влиянием на фармакокинетику, фармакодинамику и эффективность препарата у большинства пациентов. Однако из 392 пациентов, у которых оценивали статус АЛС, частичная или полная потеря экспозиции, связанная с появлением АЛС, наблюдалась у 23 пациентов (5,9 %); среди них у 17 (4,3 %) пациентов с позитивным статусом АЛС была потеря фармакологической активности (по данным CH50 или свободного C5), которая совпадала с потерей экспозиции и с потерей эффективности, что проявлялось в виде стойкой потери контроля гемолиза у 7 пациентов (1,8 %). Доказательств клинического влияния статуса АЛС на профиль безопасности лекарственного средства Пиаскай ® не было получено (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети Десять детей (с массой тела ≥ 40 кг), получавших крововалимаб в исследованиях COMMODORE 2 (n = 7; 13–17 лет) и COMMODORE 3 (n = 3; 15–17 лет), были оценены по эффективности. Девять пациентов ранее не получали лечение, а 1 пациент был переведен из группы применения экулизумаба в группу применения крововалимаба в дополнительном периоде. Все дети получали такие же дозы, как и взрослые пациенты, в зависимости от массы тела. Все 9 пациентов, не получавших лечение, достигли контроля гемолиза (определяемого как ЛДГ ≤ 1,5 × ВГН) до недели 4, и этот контроль сохранялся у 7 пациентов при каждом визите от исходного уровня до недели 25. Пациент, переведенный из группы применения экулизумаба в группу применения крововалимаба, сохранял контроль гемолиза в течение 24 недель лечения в дополнительном периоде. У семи из 10 детей удалось избежать переливания крови и стабилизировать гемоглобин, и ни у одного пациента не было случаев прорывного гемолиза в течение 24-недельного периода лечения. В целом эффект лечения крововалимабом у детей с ПНГ был сходным с наблюдаемым у взрослых пациентов с ПНГ.

Фармакокинетика кровалимаба была охарактеризована как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с ПНГ с помощью методов фармакокинетического анализа нелинейных моделей смешанных эффектов на основе объединённой базы данных, включавшей 9 здоровых добровольцев, 210 пациентов, не получавших лечения, и 211 пациентов, переведённых с предыдущего лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб. Зависимость «концентрация – время» кровалимаба наилучшим образом описывается двухкамерной открытой моделью с элиминацией первого порядка и константой подкожной абсорбции первого порядка. Для описания транзиторного увеличения клиренса вследствие образования иммунных комплексов типа III, наблюдаемого у пациентов, переведённых с лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб, был добавлен дополнительный изменяющийся во времени параметр клиренса, экспоненциально уменьшающийся со временем. Ожидается, что в равновесном состоянии экспозиция у пациентов, не получавших лечения, и пациентов, переведённых на другое лечение, будет схожей.

Всасывание

Константа скорости поглощения была оценена как 0,126 день -1 [КВ%: 38,3]. После подкожного введения биодоступность оценивалась на уровне 83,0 % [КВ%: 116].

Распределение

Центральный объём распределения оценивался как 3,23 л [КВ%: 22,4], а периферический объём распределения — 2,32 л [КВ%: 70,6]. Небольшой объём распределения указывает на то, что кровалимаб, вероятно, распределяется преимущественно в сыворотке крови и/или в тканях с большим количеством сосудов.

Биотрансформация

Метаболизм кровалимаба непосредственно не изучался. Антитела класса IgG преимущественно катаболизируются путём лизосомального протеолиза, а затем выводятся из организма или повторно используются им.

Выведение

Клиренс оценивался как 0,0791 л/сутки [КВ%: 20,6]. Конечный период полувыведения кровалимаба составлял 53,1 дня [КВ%: 39,9], что является более длительным по сравнению с другими гуманизированными антителами класса IgG. Такой длительный период полувыведения согласуется со способностью кровалимаба к рециркуляции.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические исследования кровалимаба в особых группах пациентов не проводились. Было показано, что масса тела является значимой коварьятой: при увеличении массы тела пациента клиренс и объём распределения возрастают, а экспозиция кровалимаба снижается. Поэтому дозирование кровалимаба основывается на массе тела пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»). После включения массы тела в модель анализ популяционной фармакокинетики у пациентов с ПНГ показал, что возраст (13–85 лет) и пол не оказывают значимого влияния на фармакокинетику кровалимаба. Дальнейшая коррекция дозы не требуется. Раса/этническая принадлежность также не влияли на фармакокинетику кровалимаба, однако данные о пациентах негроидной расы ограничены и поэтому не считаются убедительными для этой группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Специальных исследований фармакокинетики кровалимаба с участием пациентов в возрасте ≥ 65 лет не проводилось, однако в клинические исследования было включено 46 (10,9 %) пациентов пожилого возраста с ПНГ, включая 35 пациентов в возрасте 65‑74 лет, 10 пациентов в возрасте 75‑84 лет и 1 пациента в возрасте ≥ 85 лет. Данные, полученные в клинических исследованиях ПНГ, указывают на то, что экспозиция у пациентов в возрасте ≥ 65 лет сопоставима с экспозицией у молодых пациентов других возрастных групп, однако ввиду ограниченности данных о пациентах в возрасте ≥ 85 лет фармакокинетика кровалимаба у этих пациентов неизвестна.

Нарушение функции почек

Специальных исследований фармакокинетики кровалимаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось, однако данные, полученные в клинических исследованиях ПНГ (62 [14,7 %] пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени, 38 [9 %] пациентов с нарушением функции почек средней степени и 4 [1 %] пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени), указывают на то, что экспозиция у пациентов с нарушением функции почек лёгкой, средней или тяжёлой степени сопоставима с экспозицией у пациентов без нарушений функции почек. Однако в отношении пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени в клинических исследованиях ПНГ было получено ограниченное количество данных.

Нарушение функции печени

Специальных исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводилось, однако данные, полученные в клинических исследованиях ПНГ, указывают на то, что экспозиция у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени (46 [11 %] по классификации на основе уровня аланинаминотрансферазы) сопоставима с экспозицией у пациентов без нарушения функции печени. Ограниченные фармакокинетические данные были доступны в отношении пациентов с ПНГ с нарушением функции печени от умеренной (0 [0 %]) до тяжёлой (1 [0,23 %]) степени, поэтому влияние умеренного или тяжёлого нарушения функции печени на фармакокинетику кровалимаба неизвестно, и никаких рекомендаций по дозированию дать нельзя (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные, полученные у 12 детей (13–17 лет) в клинических исследованиях ПНГ, указывают на то, что экспозиция у детей в возрасте от 12 лет с массой тела 40 кг и выше была сопоставима с экспозицией у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

• у пациентов с гемолизом с клиническим(и) симптомом(ами), указывающим(и) на высокую активность заболевания;
• у пациентов, которые являются клинически стабильными после лечения ингибитором компонента комплемента 5 (C5) в течение по меньшей мере последних 6 месяцев.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. • Пациенты с неизлечимой инфекцией Neisseria meningitidis. • Пациенты, которые в настоящее время не вакцинированы против Neisseria meningitidis, за исключением тех, кто получает профилактическое лечение соответствующими антибиотиками в течение 2 недель после вакцинации (см. раздел «Особенности применения»).

Кровалимаб и другие ингибиторы C5 связывают разные эпитопы на C5. Когда оба препарата — ингибиторы C5 — присутствуют в кровотоке, могут образовываться иммунные комплексы, состоящие из одного или нескольких антител, связанных с C5. Эти иммунные комплексы, которые также называются комплексами «лекарственный препарат – мишень – лекарственный препарат» (DTDC), могут включать одну или несколько единиц C5, связанных как с кровалимабом, так и с другим ингибитором C5. Ожидается, что они будут выведены в течение примерно 8 недель (в случае с экулизумабом). Иммунные комплексы могут выводиться в течение более длительного промежутка времени при переходе с ингибиторов C5 с увеличенным периодом полувыведения, таких как равулизумаб. У некоторых пациентов образование этих комплексов приводит к реакциям иммунного комплекса III типа (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). У пациентов, которые переходят с терапии другим ингибитором C5, наблюдается транзиторное увеличение клиренса вследствие образования иммунных комплексов, что приводит к более быстрому выведению кровалимаба. Однако это транзиторное увеличение клиренса не является клинически значимым и не требует коррекции дозы у пациентов, которые переходят с другого ингибитора C5. Специальных исследований взаимодействия не проводилось. Не ожидается, что кровалимаб продемонстрирует фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами, препятствующими метаболизму ферментов цитохрома Р450 (CYP), поскольку пути клиренса иммуноглобулинов G (IgG) отличаются от путей клиренса малых молекул.

Отслеживаемость Чтобы облегчить отслеживание биологических лекарственных средств, необходимо четко указывать название и номер серии применявшегося препарата. Серьезная менингококковая инфекция Вследствие механизма действия крovalimab его применение может повышать восприимчивость пациента к менингококковой инфекции (септицемия и/или менингит). Сообщалось о случаях серьезной или смертельной менингококковой инфекции/сепсиса у пациентов, получавших лечение ингибиторами терминальных компонентов комплемента, что является известным специфическим эффектом препаратов этого класса. Менингококковая инфекция может быстро стать опасной для жизни или привести к летальному исходу, если ее не диагностировать и не лечить на ранних стадиях. Для снижения риска инфицирования все пациенты должны быть вакцинированы четырехвалентной менингококковой вакциной не менее чем за 2 недель до получения первой дозы крovalimab. Если невакцинированному пациенту показано немедленное лечение крovalimab, вакцину необходимо ввести как можно скорее, и пациент должен получать антибиотикопрофилактику с начала лечения крovalimab и не менее чем до 2 недель после вакцинации. Для профилактики менингококковой инфекции, вызванной наиболее распространенными патогенными серологическими группами, рекомендуются вакцины против серологических групп A, C, Y, W и B, если они доступны. Пациенты должны иметь актуальные прививки в соответствии с действующими национальными рекомендациями по вакцинации. При переводе пациента с лечения другим ингибитором терминального комплемента врачи должны убедиться, что вакцинация против менингококковой инфекции проводится в соответствии с действующими национальными рекомендациями по вакцинации. Вакцинация может дополнительно активировать систему комплемента. В результате у пациентов с комплемент-опосредованными заболеваниями, включая ПНГ, может возникнуть временное усиление признаков и симптомов их основного заболевания, например гемолиз. Поэтому следует тщательно контролировать симптомы заболевания у пациентов после рекомендованной вакцинации. Для предотвращения развития менингококковой инфекции одной вакцинации может быть недостаточно. Следует рассмотреть возможность профилактического применения антибактериальных средств в соответствии с национальными рекомендациями. Следует наблюдать за состоянием всех пациентов для выявления ранних признаков менингококковой инфекции, а при подозрении на развитие инфекции следует немедленно оценить состояние пациента и начать лечение соответствующими антибиотиками. Пациентов следует проинформировать об этих признаках и симптомах, а также о мерах, которые необходимо принять, чтобы немедленно обратиться за медицинской помощью. Врачи должны обсудить с пациентами преимущества и риски терапии лекарственным средством Пиаскай ® и предоставить подробные разъяснения пациенту/опекуну пациента. Другие генерализованные инфекции Вследствие механизма действия крovalimab следует с осторожностью назначать пациентам с активными системными инфекциями. У пациентов может быть повышенная чувствительность к инфекциям, особенно вызванным Neisseria spp. и другими инкапсулированными бактериями. Вакцинацию для профилактики инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b (Hib), следует проводить в соответствии с национальными рекомендациями. Если национальными рекомендациями предусмотрено проведение вакцинации для профилактики инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b (Hib), ее следует сделать не менее чем за 2 недель до применения первой дозы крovalimab. Если невакцинированному пациенту показано немедленное лечение крovalimab, необходимую вакцину следует ввести как можно скорее, а пациенты должны получать профилактические антибиотики с момента начала лечения крovalimab до 2 недель после вакцинации или в соответствии с национальными стандартами лечения, в зависимости от того, какой срок является более длительным. Если лекарственное средство Пиаскай ® вводят пациентам с активными системными инфекциями, состояние пациентов следует тщательно контролировать для выявления признаков и симптомов ухудшения течения инфекции. Пациенты исключались из клинических исследований крovalimab, если у них была любая активная системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция в течение 14 дней до начала лечения. Пациентам следует предоставлять информацию из инструкции по медицинскому применению для повышения их осведомленности о признаках и симптомах потенциальных серьезных инфекций. Реакции иммунного комплекса III типа Образование иммунных комплексов происходит у пациентов при переходе с одного ингибитора комплемента на другой, отличающийся по эпитопам, которые он связывает (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У некоторых пациентов образование этих комплексов может привести к иммунокомплекс-опосредованным реакциям III типа, которые также называют реакциями иммунных комплексов III типа. Пациенты, которые никогда ранее не получали лечение ингибиторами С5, или пациенты, у которых предыдущее лечение ингибиторами С5 было выведено из организма (то есть с момента получения последней дозы прошло не менее 5,5 5 периода полувыведения предыдущего лекарственного средства), не относятся к группе риска возникновения реакций иммунного комплекса III типа. В клинических исследованиях с крovalimab сообщалось о побочных реакциях, опосредованных иммунным комплексом III типа (см. раздел «Побочные реакции»). Признаками и симптомами реакций иммунного комплекса III типа, наблюдавшимися в клинических исследованиях, были артралгия и другие нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани, сыпь и другие нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки, пирексия, астения/утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, головная боль и аксональная нейропатия. Реакции иммунного комплекса III типа могут также проявляться нарушениями функции почек, однако в ходе клинических исследований с крovalimab этого не наблюдалось. Учитывая время до возникновения реакций иммунного комплекса III типа, наблюдавшееся в клинических исследованиях, рекомендуется наблюдать за пациентами в течение первых 30 дней после перехода с экулизумаба или равулизумаба на крovalimab (или наоборот) на предмет появления симптомов реакций иммунного комплекса III типа. При реакциях иммунного комплекса III типа легкой или средней степени тяжести можно рассмотреть возможность назначения симптоматического лечения (например: местных кортикостероидов, антигистаминных препаратов, жаропонижающих средств и/или анальгетиков). В случае тяжелых реакций можно начать пероральную или системную терапию кортикостероидами и постепенно снижать дозировку по клиническим показаниям. Инфузионные и инъекционные реакции Введение крovalimab может вызвать инфузионные реакции или системные инъекционные реакции, в зависимости от способа введения. Это могут быть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности (включая анафилаксию), а также ряд других симптомов, таких как головная боль или боль в мышцах. В случае возникновения тяжелой инфузионной реакции после внутривенного введения лекарственного средства Пиаскай ® лечение следует прервать и назначить соответствующую медикаментозную терапию. В случае возникновения тяжелой инъекционной реакции после подкожного введения или любого случая серьезной аллергической реакции после внутривенного или подкожного введения пациентам/лицам, ухаживающим за ними, следует немедленно обратиться за медицинской помощью для получения соответствующей медикаментозной терапии. Пациентам следует проконсультироваться со своим врачом относительно возможности продолжения лечения лекарственным средством Пиаскай ® . Серьезный гемолиз после прекращения лечения у пациентов с ПНГ При прекращении применения лекарственного средства Пиаскай ® состояние пациентов, которые не перешли на другое лечение ПНГ, следует тщательно контролировать на предмет появления признаков и симптомов серьезного внутрисосудистого гемолиза, определяемого по повышению активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) наряду с внезапным уменьшением размера клона ПНГ или снижением концентрации гемоглобина, либо по возобновлению таких симптомов, как утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка, серьезные нежелательные сосудистые явления (включая тромбоз), дисфагия или эректильная дисфункция. Если после прекращения терапии появляются признаки и симптомы гемолиза, включая повышение активности ЛДГ, следует рассмотреть вопрос о возобновлении соответствующего лечения. Иммуногенность, приводящая к потере экспозиции и эффективности У пациентов могут образовываться антитела к лекарственному средству (АЛС), которые могут препятствовать экспозиции крovalimab. Развитие АЛС может привести к потере экспозиции крovalimab, что впоследствии может привести к потере эффективности крovalimab. Потеря эффективности и снижение экспозиции вследствие развития АЛС наблюдались у пациентов, получавших крovalimab в клинических исследованиях. Состояние пациентов следует регулярно контролировать на предмет клинических признаков потери экспозиции и эффективности, включая серьезный внутрисосудистый гемолиз. В случае стойкого серьезного внутрисосудистого гемолиза, несмотря на соблюдение схемы лечения крovalimab, пациентам следует незамедлительно провести обследование для определения этиологии и рассмотреть возможность развития АЛС, приводящих к потере экспозиции и эффективности. Следует провести оценку соотношения пользы и рисков от продолжения применения крovalimab и рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию. Пациентам/лицам, осуществляющим уход за пациентами, следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если у пациента появляются признаки ухудшения течения ПНГ (см. раздел «Побочные реакции»).

Беременность

Данных о применении кровалимаба беременным женщинам нет. Исследования на животных не указывают на прямой или косвенный вредный эффект в отношении репродуктивной токсичности. Известно, что человеческий IgG способен проникать через плацентарный барьер после первого триместра беременности. Учитывая механизм действия кровалимаба, его применение потенциально может вызвать ингибирование терминальных компонентов комплемента в кровообращении плода. Поэтому применение лекарственного средства Пиаскай® беременным женщинам может рассматриваться, если клиническое состояние женщины требует лечения кровалимабом.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли кровалимаб в грудное молоко человека. Известно, что человеческий IgG1 проникает в грудное молоко. Нельзя исключать риск для младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении лечения лекарственным средством Пиаскай® необходимо принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы терапии для матери.

Фертильность

Клинические данные о влиянии кровалимаба на фертильность человека отсутствуют. Данные исследований токсичности после многократного введения на животных не выявили влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Препарат Пиаскай ® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Лечение следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний. Дозирование Рекомендуемая схема дозирования состоит из одной нагрузочной дозы, вводимой путём внутривенной инфузии (в день 1), а затем четырёх дополнительных еженедельных нагрузочных доз, вводимых путём подкожной инъекции (в дни 2, 8, 15 и 22). Применение поддерживающей дозы начинают в день 29 и затем вводят каждые 4 недель путём подкожной инъекции. Выбор дозы препарата зависит от массы тела пациента, как показано в таблице 1. Пациентам, которых переводят с лечения другим ингибитором комплемента, первую внутривенную нагрузочную дозу лекарственного средства Пиаскай® следует вводить во время следующего запланированного введения ингибитора комплемента (см. раздел «Особенности применения» для получения дополнительной информации о переходе на лечение другим ингибитором компонента 5 [С5] комплемента). Введение дополнительных подкожных нагрузочных доз и поддерживающих доз лекарственного средства Пиаскай® происходит по схеме, приведённой в таблице 1. Таблица 1 Схема применения лекарственного средства Пиаскай® в зависимости от массы тела пациента Масса тела от ³ 40 кг до < 100 кг ³ 100 кг Нагрузочная доза День 1 Дни 2, 8, 15, 22 1000 мг (внутривенно) 340 мг (подкожно) 1500 мг (внутривенно) 340 мг (подкожно) Поддерживающая доза День 29 и к4т а после этого 680 мг (подкожно) 1020 мг (подкожно) а к4т — каждые 4 недель. Схема дозирования может иногда изменяться в течение 2 дней от запланированного дня введения (за исключением дня 1 и дня 2). Если это происходит, следующую дозу следует вводить по запланированной схеме. Продолжительность лечения Лекарственное средство Пиаскай® предназначено для длительного лечения, если только отмена этого лекарственного средства не является клинически показанной (см. раздел «Особенности применения»). Задержка или пропуск введения дозы лекарственного средства Если всю запланированную дозу или часть запланированной дозы лекарственного средства Пиаскай® пропущено, пропущенную дозу или остаток запланированной дозы следует ввести как можно быстрее до дня введения следующей запланированной дозы. Следующую дозу следует вводить в обычный запланированный день введения лекарственного средства. Не применяйте две дозы или не вводите больше назначенной дозы в один и тот же день, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Модификации дозы Модификация поддерживающей дозы необходима, если масса тела пациента изменяется на 10% или более и становится стабильно большей или меньшей, чем 100 кг, в течение курса лечения (рекомендуемую дозу см. в таблице 1). Соответственно, массу тела пациента следует контролировать периодически и, при необходимости, на постоянной основе. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте ≥ 65 лет коррекция дозы не требуется, хотя опыт применения кровалимаба пациентам пожилого возраста в клинических исследованиях ограничен (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек лёгкой, умеренной или тяжёлой степени коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой степени не рекомендуется корректировать дозу. Не изучалось применение кровалимаба пациентам с нарушениями функции печени от средней до тяжёлой степени, поэтому никаких рекомендаций по дозированию дать невозможно (см. раздел «Фармакокинетика»). Дети Коррекция дозы кровалимаба для детей в возрасте от 12 лет с массой тела ≥ 40 кг не требуется. Безопасность и эффективность применения кровалимаба детям в возрасте до 12 лет и детям с массой тела < 40 кг ещё не установлены. Данные отсутствуют. Способ применения Лекарственное средство Пиаскай® вводят в виде внутривенной инфузии (первая доза) и в виде подкожной инъекции (последующие дозы). Внутривенное введение Лекарственное средство Пиаскай® следует готовить для внутривенного введения с соблюдением надлежащей асептической техники. Пиаскай® должен разводить и вводить медицинский работник в виде внутривенной инфузии в течение 60 мин ± 10 мин (1000 мг) или 90 мин ± 10 мин (1500 мг). Лекарственное средство Пиаскай® нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно. Инструкция по разведению лекарственного средства перед применением. Пиаскай® должен готовить к применению медицинский работник с соблюдением правил асептики. Перед инфузионным применением лекарственное средство Пиаскай® следует разводить в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %). Во время введения следует использовать инфузионные наборы со встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 мкм. Для внутривенного введения следует использовать отдельную инфузионную систему. Разведение 1. С помощью стерильного шприца набрать необходимый объём раствора лекарственного средства Пиаскай® из флакона (см. таблицу 2) и развести в инфузионном пакете. Для достижения необходимого объёма раствора лекарственного средства Пиаскай®, который нужно добавить в инфузионный пакет, следует использовать несколько флаконов. Утилизировать любую неиспользованную часть лекарственного средства, оставшуюся во флаконе. Разведение лекарственного средства Пиаскай® в инфузионных пакетах, содержащих раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий, должно быть в диапазоне 4–15 мг/мл (конечная концентрация после разведения). Можно использовать пакеты для внутривенных инфузий объёмом 100 мл или 250 мл. Таблица 2 Пример определения объёма дозы Доза (мг) Концентрация в пакете (мг/мл) Объём лекарственного средства Пиаскай® в 0,9% растворе натрия хлорида * (мл) Размер инфузионных пакетов (мл) 1000 4 5,9 250 1500 6 8,8 250 1000 10 5,9 100 1500 15 8,8 100 * Каждый флакон по 340 мг содержит номинальный объём заполнения 2,0 мл. 2. Осторожно перемешать содержимое инфузионного пакета, медленно переворачивая пакет. Не встряхивать. 3. Осмотреть содержимое инфузионного пакета на наличие частиц и утилизировать пакет с раствором, если такие частицы имеются. 4. Промывание инфузионной системы необходимо для обеспечения полного введения всей дозы. Не было выявлено несовместимости между лекарственным средством Пиаскай® и пакетами для внутривенных инфузий с материалами, контактирующими с препаратом, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефинов (ПО), таких как полиэтилен (ПЭ) и полипропилен (ПП). Кроме того, не было выявлено несовместимости инфузионных наборов или вспомогательных средств для инфузий с материалами, контактирующими с препаратом, изготовленными из ПВХ, ПЭ, полиуретана (ПУ), полибутадиена (ПБД), акрилонитрил-бутадиен-стирола (АБС), поликарбоната (ПК) или политетрафторэтилена (ПТФЭ). Условия хранения инфузионных пакетов С микробиологической точки зрения, если метод разведения не исключает риска микробной контаминации, разведённый раствор для внутривенных инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не был применён немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата до его применения являются ответственностью пользователя. Если разведённый раствор готовится в контролируемых и валидированных асептических условиях, лекарственное средство можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C или при комнатной температуре (до 30 ℃). Подробные условия хранения приготовленного раствора для инфузий в зависимости от типа используемых инфузионных пакетов приведены в таблице 3. Таблица 3 Условия хранения раствора для инфузий, приготовленного в асептических условиях Инфузионные пакеты Условия хранения ПО/ПЭ/ПП До 30 суток при температуре от 2 до 8 °C в защищённом от света месте, до 24 часов при комнатной температуре (до 30 °C) при условиях естественного освещения. Защищать от прямых солнечных лучей. ПВХ До 12 часов при температуре от 2 до 8 °C в защищённом от света месте, до 12 часов при комнатной температуре (до 30 °C) при условиях естественного освещения. Защищать от прямых солнечных лучей. ПО – полиолефины, ПЭ – полиэтилен, ПП – полипропилен, ПВХ – поливинилхлорид. Инфузию кровалимаба можно замедлить или прервать, если у пациента развивается инфузионная реакция. Инфузию следует немедленно прекратить, если у пациента возникает серьёзная реакция гиперчувствительности (см. раздел «Особенности применения»). Подкожное введение Лекарственное средство Пиаскай® следует применять в неразведённом виде и готовить с соблюдением надлежащей асептической техники. Рекомендуется вводить лекарственное средство Пиаскай® в область живота. Место инъекции в области живота следует менять каждый раз. Никогда не следует делать инъекции в родинки, шрамы или участки чувствительной кожи, в область синяка, уплотнения или повреждения кожи. Введение пациентом и/или лицом, осуществляющим уход После надлежащего обучения технике подкожных инъекций пациент может самостоятельно вводить лекарственное средство Пиаскай® или лицо, ухаживающее за ним, может вводить лекарственное средство Пиаскай® без наблюдения медицинского работника, если врач считает это возможным. Инструкция по применению лекарственного средства Пиаскай® при подкожном введении. Лекарственное средство Пиаскай® следует применять в неразведённом виде и готовить с соблюдением асептической техники. Для забора раствора лекарственного средства Пиаскай® из флакона и его подкожной инъекции необходимы шприц, двухконечная игла и инъекционная игла. Каждая инъекция имеет объём 2 мл, что соответствует 340 мг кровалимаба. Для каждой инъекции следует использовать шприц объёмом 2 мл или 3 мл. Доза 680 мг достигается путём выполнения двух последовательных подкожных инъекций по 340 мг. Доза 1020 мг достигается тремя последовательными подкожными инъекциями по 340 мг. Шприц объёмом 2 мл или 3 мл Критерии: прозрачный полипропиленовый или поликарбонатный шприц с наконечником Люэр-Лок (при его отсутствии можно использовать шприц с наконечником Люэр-Слип), стерильный, одноразового использования, без латекса и апирогенный. Двухконечная игла Критерии: нержавеющая сталь, стерильная, желательно калибра 18 G, с одним скосом под углом примерно 45 градусов, чтобы уменьшить риск укола иглой, или стандартная игла калибра 21 G в качестве альтернативы, одноразового использования, без латекса и апирогенная. Рекомендуется использовать двухконечную иглу без фильтра. Инъекционная игла Критерии: игла для подкожных инъекций, из нержавеющей стали, стерильная, калибр 25 G, 26 G или 27 G, длина от 9 до 13 мм, одноразового использования, без латекса, апирогенная, желательно в комплекте с защитным колпачком иглы. Любой неиспользованный лекарственный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Следует строго соблюдать приведённые ниже указания по использованию и утилизации шприцев и других медицинских острых предметов: • Иглы и шприцы ни в коем случае нельзя использовать повторно или передавать другим лицам. • Поместите все использованные иглы и шприцы в контейнер для острых предметов (одноразовый контейнер, устойчивый к проколам). Условия хранения неразведённого раствора для подкожных инъекций С микробиологической точки зрения препарат нужно использовать немедленно после разведения содержимого флакона. Если он не был использован сразу, за время и условия хранения до начала применения отвечает пользователь. Срок и условия хранения во время использования и до введения не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если приготовление раствора не происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Если лекарственное средство Пиаскай® переносят из флакона в шприц в контролируемых и валидированных асептических условиях, лекарственное средство в шприце с колпачком можно хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C до 14 дней в защищённом от света месте и при комнатной температуре (до 30 °C) до 24 часов при условиях естественного освещения. Раствор лекарственного средства Пиаскай® необходимо защищать от прямых солнечных лучей.

У 12 детей с ПНГ с массой тела ≥ 40 кг (возрастом 13–17 лет), включённых в исследования COMMODORE 1, COMMODORE 2 и COMMODORE 3, профиль безопасности оказался схожим с таковым у взрослых пациентов с ПНГ.

В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и, при необходимости, получать симптоматическое лечение.

Резюме профиля безопасности Наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями были иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа (18,9 % у пациентов, перешедших с лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб), инфекция верхних дыхательных путей (18,6 %), пирексия (13,5 %), головная боль (10,9 %) и инфузионные реакции (10,2 %). Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями были иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа (4,0 % у пациентов, перешедших с лечения другим ингибитором C5 на кровалимаб) и пневмония (1,5 %). Данные по безопасности, полученные по результатам наблюдения за 44 пациентами в исследовании COMPOSER, где медиана продолжительности лечения составила 4,69 года (диапазон 0,4–6,3 года), не выявили каких-либо дополнительных проблем безопасности, связанных с долгосрочным применением кровалимаба. Безопасность применения кровалимаба пациентам с ПНГ оценивали в трёх исследованиях фазы III: COMMODORE 2 (BO42162), COMMODORE 3 (YO42311) и COMMODORE 1 (BO42161), а также в одном исследовании фазы I/II (COMPOSER, BP39144). В таблице 4 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в связи с применением кровалимаба в объединённом анализе данных 393 пациентов, включённых в исследования фазы III, если не указано иное. Медиана продолжительности лечения кровалимабом по данным объединённого анализа 393 пациентов составила 64 недель (диапазон 0,1–136,4 недели). Побочные реакции представлены по классам систем органов согласно классификации MedDRA. Соответствующие категории частоты для каждой побочной реакции определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000). В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьёзности. Таблица 4 Резюме побочных реакций, возникавших у пациентов, получавших лечение лекарственным средством Пиаскай ® Класс системы органов по MedDRA Побочные реакции (по MedDRA) Категория частоты Инфекционные и паразитарные заболевания Инфекция верхних дыхательных путей Очень часто Инфекции мочевыводящих путей Часто Назофарингит Пневмония Сепсис Нечасто Септический шок Бактериемия Пиелонефрит Инфекции верхних дыхательных путей Со стороны иммунной системы Реакция иммунного комплекса тип III* Очень часто Гиперчувствительность Часто Со стороны желудочно-кишечного тракта Боль в животе Часто Диарея Со стороны нервной системы Головная боль Очень часто Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Артралгия Часто Нарушения общего характера и реакции в месте введения Пирексия Очень часто Астения Часто Утомляемость Реакция в месте введения Нечасто Травмы, отравления и осложнения процедур Инфузионная реакция Очень часто Инъекционные реакции Часто Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь Часто *Иммунокомплекс-опосредованная реакция III типа (также известная как реакция иммунного комплекса III типа) ограничивается пациентами, переходящими с другого ингибитора С5 на кровалимаб или с кровалимаба на другой ингибитор С5. Частота возникновения реакций иммунного комплекса III типа приведена для подгруппы (N=201) пациентов, перешедших с лечения другим ингибитором С5 на кровалимаб, тогда как показатели частоты были рассчитаны на основе данных этих 201 пациента (см. ниже). Описание отдельных нежелательных реакций Реакции иммунного комплекса III типа (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») В ходе исследований фазы III у 19,4 % (39 из 201) пациентов, перешедших с лечения экулизумабом или равулизумабом на кровалимаб, возникла реакция иммунного комплекса III типа (сообщается как иммунокомплекс-опосредованная реакция III типа). Из этих 39 пациентов у 2 пациентов возникла вторая реакция иммунного комплекса III типа после отмены кровалимаба и перехода на равулизумаб. Наиболее распространёнными признаками и симптомами, о которых сообщалось, были артралгия и сыпь, другие симптомы включали пирексию, головную боль, миалгию, боль в животе, астению/утомляемость и аксональную нейропатию. Медиана времени до начала реакции иммунного комплекса III типа у пациентов, перешедших с лечения экулизумабом или равулизумабом на кровалимаб, составила 1,6 недели (диапазон 0,7–4,4 недели), причём у 5,1 % пациентов (2 из 39) наблюдалась реакция иммунного комплекса III типа с временем до начала, превышавшим 4 недели. Большинство случаев реакции иммунного комплекса III типа были транзиторными с медианой продолжительности 1,7 недели (диапазон 0,4–34,1 недели). У большинства пациентов наблюдались явления 1 или 2 степени (23 из 39 пациентов), а явления 3 степени наблюдались у 8 % (16 из 39) пациентов, получавших кровалимаб и перешедших с экулизумаба или равулизумаба. Подавляющее большинство явлений проходило без изменения исследуемого лечения кровалимабом. В исследовании COMPOSER среди 26 пациентов, перешедших с экулизумаба на кровалимаб, по 2 пациенты сообщили о 1 побочной реакции иммунного комплекса III типа. Эти явления были лёгкой/средней степени тяжести и несерьёзными. Ещё у одного пациента развилась реакция иммунного комплекса III типа лёгкой степени после отмены кровалимаба и перехода на другой ингибитор C5. Иммуногенность В двух рандомизированных исследованиях фазы III (COMMODORE 1 и COMMODORE 2) и одном нерандомизированном исследовании фазы III (COMMODORE 3) статус АЛЗ оценивали у 392 пациентов. Из этих 392 пациентов 118 (30,1%) имели положительный статус АЛЗ. Различий в частоте побочных реакций, обычно ассоциирующихся с иммуногенностью (например, инфузионные реакции, инъекционные реакции или гиперчувствительность), между пациентами с положительным статусом АЛЗ и отрицательным статусом АЛЗ не наблюдалось (см. раздел «Фармакодинамика»). Иммуногенность, приводящая к потере экспозиции и эффективности У пациентов могут образовываться АЛЗ, которые могут препятствовать экспозиции кровалимаба. Из 392 пациентов, у которых оценивали статус АЛЗ, частичная или полная потеря экспозиции, связанная с появлением АЛЗ, наблюдалась у 23 пациентов (5,9 %); среди них у 17 (4,3 %) потеря фармакологической активности совпадала с потерей экспозиции и с потерей эффективности, что проявлялось в виде стойкой потери контроля гемолиза у 7 пациентов (1,8 %). При появлении клинических признаков потери эффективности следует незамедлительно обратиться к медицинскому работнику (см. раздел «Особенности применения»). Инфузионные и инъекционные реакции В исследованиях фазы III у 10,2 % пациентов, получавших кровалимаб, наблюдались инфузионные реакции. Наиболее распространёнными признаками и симптомами, о которых сообщалось, были головная боль (7,1 %), сыпь (0,8 %), головокружение (0,8 %), боль в животе (0,5 %), эритема (0,5 %), тошнота (0,5 %), пирексия (0,5 %) и парестезия (0,3 %). Все сообщённые явления были 1–2 степени. В исследованиях фазы III у 8,4 % пациентов, получавших кровалимаб, наблюдались инъекционные реакции. Наиболее распространёнными признаками и симптомами, о которых сообщалось, были головная боль (2,5 %), эритема в месте инъекции (1,0 %), боль в месте инъекции (1,0 %) и сыпь в месте инъекции (1,0 %). Большинство явлений были 1–2 степени. Инфекции, вызванные инкапсулированными бактериями С учётом механизма действия, применение кровалимаба может потенциально повышать риск возникновения инфекций, особенно инфекций, вызванных инкапсулированными бактериями, в частности Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis типов A, C, W, Y и B, а также Haemophilus influenzae (см. раздел «Особенности применения»). В исследованиях фазы III сообщалось об инфекциях, вызванных инкапсулированными бактериями, такими как Klebsiella pneumoniae, Klebsiella (без дополнительного уточнения), Haemophilus influenzae и Neisseria subflava, последняя из которых вызвала нежелательное явление бактериемии у пациента. Дети У 12 детей с ПНГ с массой тела ≥ 40 кг (возрастом 13–17 лет), включённых в исследования COMMODORE 1, COMMODORE 2 и COMMODORE 3, профиль безопасности оказался сходным с таковым у взрослых пациентов с ПНГ. Побочные реакции, связанные с кровалимабом, о которых сообщалось у детей с ПНГ: инфекция верхних дыхательных путей (16,7 %), инфекция мочевыводящих путей (16,7 %), утомляемость (16,7 %), пирексия (16,7 %), головная боль (8,3 %), инфузионные реакции (8,3 %) и инъекционные реакции (8,3 %). Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через национальную систему отчётности (https://aisf.dec.gov.ua).

36 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в месте, недоступном для детей. После извлечения из холодильника неоткрытый флакон можно хранить при комнатной температуре (до 30 °C) в оригинальной картонной упаковке не более 7 дней.

По 2 мл во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

По рецепту

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария