Пентаса 500 мг, таблетки пролонгированного действия

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЕНТАСА (PENTASA ®)

действующее вещество: месалазин; 1 таблетка содержит месалазина 500 мг; вспомогательные вещества: повидон, этилцеллюлоза, магния стеарат, тальк, целлюлоза микрокристаллическая.

Таблетки пролонгированного действия. Основные физико-химические свойства: круглые таблетки с вкраплениями от бело-серого до бледно-коричневого цвета. С фаской, риской и тиснением «500» и «mg» по обе стороны риски с одной стороны таблетки, и «PENTASA» с другой стороны таблетки. Диаметр: 13,5 мм.

Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника. Аминосалициловая кислота и подобные средства. Код АТХ А07Е С02.

Месалазин является активным компонентом сульфасалазина, который применяют для лечения язвенного колита и болезни Крона. Клинические исследования свидетельствуют, что терапевтические свойства месалазина при пероральном и ректальном применении обусловлены его местным действием на воспалённые участки кишечника, а не системным эффектом. Имеющаяся информация указывает на то, что тяжесть воспаления кишечника у пациентов с язвенным колитом обратимо коррелирует с концентрацией месалазина в слизистой оболочке. У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника наблюдаются повышенная миграция лейкоцитов, аномальное продуцирование цитокинов, увеличение продуцирования метаболитов арахидоновой кислоты (особенно лейкотриена В4), повышение концентрации свободных радикалов в воспалённых тканях кишечника. Механизм действия месалазина полностью не определён, хотя могут быть задействованы такие механизмы, как стимуляция γ-формы рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ), и подавление ядерного фактора каппа-В (NF-κB) в слизистой оболочке кишечника. Фармакологический эффект месалазина в исследованиях in vitro и in vivo заключается в подавлении хемотаксиса лейкоцитов, уменьшении продуцирования цитокинов и лейкотриенов и нейтрализации свободных радикалов. Хотя это окончательно не установлено, в любом случае перечисленные выше процессы играют основную роль в клинической эффективности месалазина. Риск развития колоректального рака несколько повышен при язвенном колите. Сравнительный анализ 9 неэкспериментальных исследований (3 групповых исследования и 6 исследований методом случай-контроль) 334 случаев колоректального рака и 140 случаев дисплазии у 1932 пациентов с язвенным колитом продемонстрировал, что у пациентов, проходящих лечение месалазином, риск возникновения колоректального рака снизился на 50 %, а также показал комбинированный клинический результат для колоректального рака и дисплазии. Снижение риска возникновения колоректального рака зависит от дозировки, о чём свидетельствует сравнительный анализ исследований ежедневных записей дозировок, согласно которым месалазин оказывает химиопревентивное действие в дозе ≥ 1,2 г/сутки. Кроме того, химиопрофилактика связана с пожизненной дозой месалазина. Было выявлено, что поддерживающее лечение месалазином уменьшает риск возникновения колоректального рака. Действие месалазина, выявленное с помощью экспериментальных моделей и биопсии пациентов, подтверждает роль препарата в предотвращении колоректального рака, вызванного язвенным колитом, а также в снижении количества связанных и не связанных с воспалительным процессом сигнальных путей, задействованных в развитии колоректального рака, вызванного колитом. Однако данные метаанализа, включавшего референтную и общую популяции, предоставили неоднозначную клиническую информацию о пользе месалазина для снижения риска канцерогенеза, связанного с язвенным колитом.

Терапевтическое действие месалазина в основном определяется его местным контактом с участком воспаления слизистой оболочки кишечника. Пентаса, таблетки пролонгированного действия, представляет собой микрогранулы месалазина, покрытые этилцеллюлозой. После приёма и растворения месалазин постепенно высвобождается из каждой микрогранулы во время прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт от двенадцатиперстной до прямой кишки при любых значениях рН кишечной среды. Через час после перорального применения препарата микрогранулы обнаруживаются в двенадцатиперстной кишке независимо от приёма пищи. Среднее время прохождения через кишечник у здоровых добровольцев составляет 3–4 часов. Абсорбция. От 30 до 50 % перорально применяемого препарата у здоровых добровольцев всасывается в тонком кишечнике. Уже через 15 минут после приёма месалазин определяется в плазме крови, а максимальная концентрация месалазина в плазме крови достигается через 1–6 часов после применения препарата. Концентрация месалазина в плазме крови постепенно снижается и уже через 12 часов после применения не определяется. Кривая концентрации ацетилмесалазина в плазме имеет такой же характер, но в целом для него характерны более высокие концентрации и более медленная элиминация. Режимы дозирования месалазина 1 раз в сутки (1 × 4 г/сутки) и 2 раза в сутки (2 × 2 г/сутки) приводят к сопоставимой системной экспозиции (AUC) в течение 24 часов и указывают на непрерывное высвобождение месалазина из лекарственной формы в течение периода лечения. При пероральном применении равновесное состояние достигается через 5 дней. Месалазин Разовая доза Равновесное состояние C max (нг/мл) AUC 0–24 (ч·нг/мл) C max (нг/мл) AUC 0–24 (ч·нг/мл) 2 г 2 раза в сутки 5103,51 36,456 6803,70 57,519 4 г 1 раз в сутки 8561,36 35,657 9742,51 50,742 Молекулярная масса месалазина – 153,13 г/моль; ацетилмесалазина – 195,17 г/моль. Прохождение и высвобождение месалазина после перорального применения не зависят от приёма пищи, тогда как системная экспозиция может увеличиваться. Распределение. Связывание месалазина с белками плазмы составляет примерно 50 %, а ацетилмесалазина – примерно 80 %. Месалазин и ацетилмесалазин не проходят через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация. Месалазин превращается в N-ацетилмесалазин (ацетилмесалазин) как пресистемно в слизистой оболочке кишечника, так и системно в печени в основном с помощью N-ацетилтрансферазы-1 (NAT-1). Незначительное ацетилирование осуществляется с участием бактерий толстого кишечника. Ацетилирование месалазина, вероятно, не связано с фенотипом ацетилирования пациента. Метаболическое соотношение в плазме ацетилмесалазина к месалазину составляет 3,5 и 1,3 соответственно после перорального приёма в дозе 500 мг 3 раза в сутки и 2 г 3 раза в сутки, что отражает дозозависимое ацетилирование, которое, в свою очередь, может быть обусловлено насыщением препаратом. Также считается, что ацетилмесалазин является клинически и токсикологически неактивным. Выведение. Период полувыведения месалазина составляет примерно 40 минут, ацетилмесалазина – примерно 70 минут. В связи с постепенным высвобождением месалазина из препарата во время прохождения через желудочно-кишечный тракт период полувыведения после перорального применения не может быть определён. Однако состояние устойчивого равновесия достигается после приёма внутрь в течение 5 дней. Месалазин и ацетилмесалазин выводятся с мочой и калом. В моче присутствует главным образом ацетилмесалазин. У пациентов с нарушениями функции печени и почек вследствие снижения скорости выведения и увеличения системной концентрации месалазина может повышаться риск поражения почек. Особые группы пациентов. Патофизиологические изменения, такие как диарея и повышение активности кишечника, наблюдаемые при активном воспалительном заболевании кишечника, оказывают лишь незначительное влияние на проникновение месалазина в слизистую оболочку кишечника после перорального применения. У пациентов с ускоренным кишечным транзитом наблюдалось повышение на 20–25 % экскреции суточной дозы с мочой. Аналогичным образом повышалась экскреция с калом. Клинические характеристики.

Неспецифический язвенный колит легкой и умеренной степени тяжести, болезнь Крона.

Гиперчувствительность к месалазину, к любому из компонентов препарата или к салицилатам. Тяжёлые нарушения функции печени и/или почек. Язва желудка или двенадцатиперстной кишки. Геморрагический диатез. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Одновременное лечение препаратом Пентаса и азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином в исследованиях приводило к повышению частоты миелосупрессивных эффектов; вероятно, существует взаимодействие между указанными средствами. Механизм этого взаимодействия окончательно не выяснен. Рекомендуется регулярно контролировать уровень лейкоцитов и соответствующим образом корректировать дозы тиопуринов. По неподтверждённым данным, месалазин может ослаблять антикоагулянтное действие варфарина. Возможно усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины, токсического действия метотрексата. Активность фуросемида, спиронолактона, сульфаниламидов, рифампицина, урикозурических препаратов (пробенецида и сульфинпиразона) может ослабевать. Месалазин, возможно, способен потенцировать нежелательное действие глюкокортикоидов на слизистую оболочку желудка, может уменьшать всасывание дигоксина.

Большинство пациентов с непереносимостью или гиперчувствительностью к сульфасалазину могут применять препарат Пентаса без риска возникновения подобных реакций. Однако следует с осторожностью применять препарат пациентам с аллергией на сульфасалазин (риск аллергии к салицилатам). При острых симптомах непереносимости, таких как спазмы и острая боль в животе, лихорадка, сильная головная боль и сыпь, лечение следует немедленно прекратить. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени. До начала или во время лечения, по усмотрению врача, следует контролировать функциональные показатели печени, такие как АЛТ или АСТ. Препарат не рекомендуется применять пациентам с почечной недостаточностью. Следует регулярно контролировать функцию почек (например, уровень сывороточной мочевины, уровень сывороточного креатинина, осадок мочи и концентрацию метгемоглобина), особенно в начале лечения. Необходимо определить урологический статус пациента (тест-полоски) до и во время лечения, по усмотрению врача. У пациентов, у которых в ходе лечения развивается нарушение функции почек, следует заподозрить месалазинindуцированную нефротоксичность. Одновременное применение других препаратов с известным нефротоксическим эффектом требует более частого контроля функции почек. При применении месалазина сообщалось о нефролитиазе, включая образование камней, которые на 100 % состояли из месалазина. Пациентам следует рекомендовать употреблять в ходе лечения достаточное количество жидкости. Пациентам с нарушением функции дыхания, в частности бронхиальной астмой, необходимо находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Месалазинindуцированные реакции гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит) возникают редко. На фоне приема месалазина очень редко отмечались патологические изменения со стороны системы крови. Перед началом и во время лечения врач по своему усмотрению может рекомендовать проведение анализа крови с определением лейкоцитарной формулы. При сопутствующем лечении азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином риск возникновения патологических изменений со стороны крови может увеличиваться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При наличии признаков или подозрении на развитие подобных побочных реакций лечение следует прекратить. Рекомендуется сделать дополнительные анализы крови и мочи через 14 дней после начала лечения, а затем дополнительно 2–3 анализа с интервалом 4 недели. Если результаты в пределах нормы, последующие анализы следует проводить каждые три месяца. Если возникают дополнительные симптомы, эти анализы необходимо провести немедленно. Интерференция с лабораторными тестами Существует несколько сообщений о possible влиянии на определение норметанефрина мочи с помощью жидкостной хроматографии, что приводило к получению ложноположительных результатов у пациентов с экспозицией сульфасалазином или его метаболитом, месаламином/месалазином. Тяжелые побочные реакции со стороны кожи Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), связанных с лечением месалазином. Применение месалазина следует прекратить при первых проявлениях тяжелых кожных реакций, таких как сыпь на коже, поражение слизистой оболочки кишечника или любых других признаков гиперчувствительности. Месалазин может вызывать красно-коричневое окрашивание мочи после контакта с отбеливателем на основе гипохлорита натрия (например, в туалетах, очищенных гипохлоритом натрия, содержащимся в некоторых отбеливателях).

Беременность. Известно, что месалазин проникает через плацентарный барьер. Концентрация препарата в плазме пуповинной крови ниже, чем концентрация в материнской плазме. В пуповинной и материнской плазме обнаруживаются одинаковые концентрации метаболита ацетилмесалазина. В нескольких неэкспериментальных исследованиях никаких тератогенных эффектов, а также никаких доказательств значительного риска применения у людей не выявлено. Исследования приёма перорального месалазина, проводившиеся на животных, не выявили прямых или непрямых вредных последствий для беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития. Соответствующие хорошо контролируемые исследования применения препарата Пентаса беременным женщинам отсутствуют. Ограниченные опубликованные данные о месалазине свидетельствуют об отсутствии повышения общего уровня врождённых пороков. Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске преждевременных родов, мертворождения и низкой массы плода, однако эти нежелательные последствия беременности могут быть также связаны с активным воспалительным заболеванием кишечника. Были сообщения о нарушениях со стороны системы крови (панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия) у новорождённых, матери которых применяли месалазин. Лишь в одном случае после длительного применения месалазина в высокой дозе (2–4 г перорально) в течение беременности сообщалось о почечной недостаточности у новорождённого. В период беременности месалазин можно применять только тогда, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает вероятный риск для плода. Само заболевание (воспалительное заболевание кишечника) может повышать риск неблагоприятного исхода беременности.

Грудное вскармливание. Месалазин проникает в грудное молоко. Концентрация месалазина в грудном молоке ниже, чем в крови матери, тогда как образующийся метаболит (ацетилмесалазин) появляется в молоке в таких же или больших концентрациях. Данные о пероральном применении препарата в период грудного вскармливания ограничены. Контролируемых исследований действия препарата Пентаса во время грудного вскармливания не проводили. Нельзя исключать реакций гиперчувствительности, таких как диарея, у младенцев. Если у грудного ребёнка возникнет диарея, грудное вскармливание следует прекратить. Препарат Пентаса можно принимать в период грудного вскармливания, но только в случае, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает вероятный риск для ребёнка.

Фертильность. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие влияния месалазина на фертильность самцов и самок.

Месалазин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если во время лечения препаратом наблюдается головокружение, следует воздержаться от управления автотранспортом.

Взрослые. Индивидуальное дозирование. Язвенный колит. Болезнь Крона. Стадия обострения. До 4 г месалазина 1 раз в сутки или в несколько приемов (распределяют на 2–3 дозы). До 4 г месалазина в сутки в несколько приемов (распределяют на 2–3 дозы). Поддерживающая терапия. Рекомендуется прием 2 г месалазина 1 раз в сутки. До 4 г месалазина в сутки в несколько приемов. Дети (≥ 6 лет). Индивидуальное дозирование. Есть только ограниченные документированные данные об эффективности для детей в возрасте 6–18 лет. Язвенный колит. Болезнь Крона. Стадия обострения. Начальная доза – 30–50 мг/кг/сутки в несколько приемов. Максимальная доза – 75 мг/кг/сутки в несколько приемов. Общая доза – не более 4 г/сутки (максимальная доза для взрослых). Поддерживающая терапия. Начальная доза – 15–30 мг/кг/сутки в несколько приемов. Общая доза – не более 2 г/сутки (рекомендуемая доза для взрослых). Начальная доза – 15–30 мг/кг/сутки в несколько приемов. Общая доза – не более 4 г/сутки (рекомендуемая доза для взрослых). Как правило, детям с массой тела менее 40 кг назначается половина дозы для взрослых, а детям с массой тела более 40 кг назначается полная доза для взрослых. Таблетки принимать внутрь, не разжевывая. Для облегчения проглатывания таблетку можно растворить в 50 мл холодной воды. Следует перемешать и сразу выпить. Продолжительность лечения определяет врач в зависимости от течения заболевания.

Не следует применять препарат для лечения детей в возрасте до 6 лет.

Ограниченный клинический опыт передозировки препарата Пентаса указывает на отсутствие почечной или печеночной токсичности. Специфического антидота нет, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поступали сведения о приёме пациентами суточных доз препарата до 8 г в течение месяца без возникновения каких-либо побочных эффектов. Благодаря разработке гранул пролонгированного действия и специфическим фармакокинетическим свойствам месалазина отравление не ожидается даже при приёме препарата в больших дозах. В целом симптомы должны соответствовать симптомам отравления солями салициловой кислоты: кислотно-щелочная интоксикация, гипервентиляция и отёк лёгких, обезвоживание, вызванное потоотделением и рвотой, гипогликемия. Лечение передозировки: при ацидозе или алкалозе – восстановление кислотно-щелочного и электролитного баланса; при обезвоживании – регидратация; при гипогликемии – применение глюкозы. Дополнительно проводить внутривенное переливание растворов электролитов для увеличения диуреза. Тщательный контроль функции почек.

Побочные реакции, наиболее часто наблюдавшиеся в ходе клинических исследований: диарея, тошнота, абдоминальная боль, головная боль, рвота и сыпь. Иногда встречаются реакции гиперчувствительности и медикаментозная лихорадка. В связи с лечением месалазином сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел «Особенности применения»). Частоту побочных эффектов, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований и в процессе постмаркетингового наблюдения, определяли следующим образом: распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10), редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных). Со стороны крови и лимфатической системы: очень редкие – эозинофилия (как составляющая аллергической реакции), анемия, апластическая анемия, лейкопения (включая гранулоцитопению и нейтропению), тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Со стороны иммунной системы: очень редкие – пancолит, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Со стороны нервной системы: распространенные – головная боль; редкие – головокружение; очень редкие – периферическая нейропатия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (у детей в пубертатном периоде). Со стороны сердца: редкие – миокардит* и перикардит*. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редкие – аллергические и фиброзные изменения со стороны легких (включая одышку, кашель, бронхоспазм, аллергический альвеолит, легочную эозинофилию, интерстициальное заболевание легких, легочную инфильтрацию, пневмонит). Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные – диарея, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; редкие – повышенный уровень амилазы, острый панкреатит*; очень редкие – пancолит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редкие – нарушения функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, показателей холестаза (например, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина), гепатотоксичность (в т. ч. гепатит*, холестатический гепатит, цирроз, печеночная недостаточность). Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространенные – сыпь (включая крапивницу, эритематозную сыпь); редкие – реакции фотосенсибилизации**; очень редкие – обратимая алопеция, отек Квинке, аллергический дерматит, мультиформная эритема; частота неизвестна – синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром). Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редкие – миалгия, артралгия, реакции, подобные красной волчанке. Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редкие – нарушения функции почек (включая острый и хронический интерстициальный нефрит*, нефротический синдром, почечную недостаточность (острую и хроническую), которая может исчезать при отмене препарата); частота неизвестна – нефролитиаз***, изменение цвета мочи***. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редкие – олигоспермия (обратимая). Общие нарушения: очень редкие – медикаментозная лихорадка. * Механизм развития месалазининдуцированных миро- и перикардита, панкреатита, нефрита и гепатита неизвестен, но возможно его аллергическое происхождение. **Фотосенсибилизация: о более тяжелых реакциях сообщали у пациентов с существующей патологией кожи, такой как атопический дерматит и атопическая экзема. ***См. раздел «Особенности применения» для получения подробной информации. Важно отметить, что некоторые из этих нарушений могут быть связаны с воспалительным заболеванием кишечника. Отчетность о побочных реакциях Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в защищённом от света месте.

По 10 таблеток в блистере, по 5 или 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту

Ферринг ГмбХ, Германия/Ferring GmbH, Germany.

Виттланд 11, 24109 Киль, Германия / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.