Пеметро 500 мг, лиофилизат для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЕМЕТРО (PEMETRO)

действующее вещество: пеметрексед; 1 флакон содержит 100 мг или 500 мг пеметрекседа (в виде пеметрекседа динатрия); вспомогательные вещества: маннитол (Е 421), натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизат от белого до светло-жёлтого или зелёно-жёлтого цвета.

Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты. Код АТХ L01В А04.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток. Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа в клетку осуществляется как за счет восстановленного переносчика фолатов, так и транспортных систем мембранного белка, связывающего фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы. Полиглутаматные формы накапливаются в клетках и являются еще более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование является процессом, зависящим от времени и концентрации, и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглутамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более продолжительному действию препарата в малигнизированных клетках. Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа исследовались у онкологических пациентов с многочисленными единичными опухолями после применения в качестве монотерапии путём 10‑минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м 2. Пеметрексед имеет постоянный объём распределения, составляющий 9 л/м 2. Исследования in vitro показали, что приблизительно 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печёночному метаболизму; 70–90 % введённой дозы выводится преимущественно с мочой в неизменённом виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортёр органических анионов). Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови – 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Разница в клиренсе у пациентов умеренная и составляет 19,3 %. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа стабильна на протяжении множественных циклов лечения. На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Пероральное применение добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Клинические характеристики.

Злокачественная мезотелиома плевры Лекарственное средство Пеметро в комбинации с цисплатином показано для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой. Немелкоклеточный рак легких Лекарственное средство Пеметро в комбинации с цисплатином показано для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких в первой линии химиотерапии. Лекарственное средство Пеметро в виде монотерапии показано для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины. Пеметро в виде монотерапии показано для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки. Особые меры безопасности. Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. Если раствор пеметрекседа попал на кожу, необходимо немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует промыть водой. Пеметрексед не является везикантом. Не существует специфического антидота для устранения кровотечений в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьёзным. Кровотечения следует лечить в соответствии с локальными стандартами.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём тубулярной секреции, реже — путём клубочковой фильтрации. Одновременное применение нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина нужно тщательно контролировать. Одновременное применение веществ, которые также выводятся путём тубулярной секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина нужно тщательно контролировать. У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (> 1600 мг/сутки), и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г/сутки) могут снижать выведение пеметрекседа и, следовательно, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы НПВП или ацетилсалициловой кислоты совместно с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45–79 мл/мин) одновременного применения пеметрекседа с НПВП (например, с ибупрофеном) или с ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после него. При отсутствии данных о потенциальном взаимодействии с НПВП, имеющими длительный период полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, одновременное применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его приёма и в течение 2 дней после него. Если одновременное применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности. Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2. Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам. Вследствие повышенного риска тромбообразования онкологическим больным следует часто применять антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в течение болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля международного нормализованного отношения (МНО), если было принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам. Одновременное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки — из-за риска развития летального генерализованного вакцинного заболевания. Одновременное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой одновременное применение противопоказано) — из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается, если у пациента уже имеется иммуносупрессия вследствие имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессию у пациентов необходимо контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до восстановления абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до значения ≥ 1500 кл/мм 3, а количества тромбоцитов – до значения ≥ 100000 кл/мм 3. Снижение дозы в последующих циклах基于 следующих показателей, полученных при предыдущем лечении: минимальное значение АКН, количество тромбоцитов и максимально выраженные проявления негематологической токсичности. Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности III – IV степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III – IV степени, наблюдались, если предварительно применяли фолиевую кислоту и витамин В 12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны быть проинформированы о необходимости приема фолиевой кислоты и витамина В 12 как профилактической меры для снижения связанной с терапией токсичности. Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, не получавших кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций. Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема НПВП, таких как ибупрофен, и ацетилсалициловой кислоты (> 1,3 г/сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения нужно прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа. Серьезные почечные нарушения, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие нарушения, имели фактор риска возникновения почечных нарушений, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. О случаях нефрогенного несахарного диабета и почечного канальцевого некроза также сообщали в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство этих явлений исчезает после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым канальцевым некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемия) у пациентов. Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлено полностью. В ходе исследования 2-й фазы пеметрекседа с участием 31 пациента с единичными опухолями со стабильным уровнем жидкости в серозных полостях была выявлена отсутствие разницы в нормализованной по дозе концентрации в плазме или клиренсе пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых жидкости в серозных полостях не было. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования. Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения. Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели предшествующие кардиоваскулярные факторы риска. Большинство онкобольных пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому одновременное применение ослабленных вакцин не рекомендуется. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 3 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздержаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения. Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Сообщалось о случаях лучевого пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после терапии пеметрекседом. Этим пациентам следует уделять особое внимание и соблюдать осторожность при применении других радиосенсибилизирующих средств. Сообщали о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы. Во флаконе по 100 мг препарата содержится менее 1 ммоль натрия (примерно 11 мг), во флаконе по 500 мг препарата содержится примерно 2,3 ммоль натрия (примерно 54 мг), что необходимо учитывать для пациентов, находящихся на диете с контролем натрия.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам рекомендуется использовать эффективные средства контрацепции и не становиться отцом ребёнка во время лечения и в период до 3 месяцев после него.

Беременность

Нет данных о применении пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьёзные врождённые дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения пеметрекседом.

Фертильность

Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Исследований влияния препарата на скорость реакции при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать утомляемость, поэтому пациентам следует быть внимательными при вождении автомобиля или работе с другими механизмами.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами. Применение в комбинации с цисплатином Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметро составляет 500 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м 2 ППТ в виде инфузии, вводимой в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и/или после введения цисплатина. Применение в виде монотерапии Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметро составляет 500 мг/м 2 ППТ в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Режим премедикации С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона, применять перорально 2 раза в сутки. Для снижения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350 - 1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует вводить витамин В 12 внутримышечно 1 раз в сутки в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 цикла после этого. Последующие инъекции витамина В 12 можно проводить в день введения пеметрекседа. Мониторинг У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии нужно проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) должно составлять ³ 1500 клеток/мм 3, а количество тромбоцитов ³ 100000 клеток/мм 3 перед проведением любого цикла химиотерапии. Клиренс креатинина должен составлять ≥ 45 мл/мин. Уровень общего билирубина должен не более чем в 1,5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Допустимым считается превышение уровня ферментов ЩФ, АЛТ и АСТ до 5 раз сверх нормы при наличии опухоли печени. Модификация дозы Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, соответствующих применению лекарственного средства Пеметро в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином. Таблица 1 Модификация дозы лекарственного средства Пеметро (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Гематологическая токсичность Показатели Доза Наименьшее значение АКН < 500/мм 3 и наименьшее значение количества тромбоцитов ³ 50 000/мм 3 75 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов) Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50000/мм 3 без учета наименьшего значения АКН 75 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов) Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50000/мм 3 с кровотечением а, без учета наименьшего значения АКН 50 % от предыдущей дозы (для обоих препаратов) а Критерии по версии Общих критериев токсичности (ОКТ) Национального института рака, США (СТС v 2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ³ ОКТ 2-й степени. В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ III степени введение лекарственного средства Пеметро следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые соответствовали бы исходным перед началом терапии у данного пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2. Таблица 2 Модификация дозы лекарственного средства Пеметро (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Негематологическая токсичность a,b Доза Пеметро (мг/м 2) Доза цисплатина (мг/м 2) Любая токсичность степени III или IV, кроме мукозита 75 % предыдущей дозы 75 % предыдущей дозы Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея III или IV степени 75 % предыдущей дозы 75 % предыдущей дозы Мукозит III или IV степени 50 % предыдущей дозы 100 % предыдущей дозы a Критерии по версии Общих критериев токсичности (ОКТ) Национального института рака, США (СТС v 2.0; NCI 1998). b Кроме нейротоксичности. Рекомендуемая модификация дозы лекарственного средства Пеметро и цисплатина при нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности III или IV степени терапию следует прекратить. Таблица 3 Модификация дозы лекарственного средства Пеметро (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Нейротоксичность Степень ОКТ a Доза Пеметро (мг/м 2) Доза цисплатина (мг/м 2) 0-1 100 % предыдущей дозы 100 % предыдущей дозы 2 100 % предыдущей дозы 50 % предыдущей дозы a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального Института Рака, США (СТС v2.0; NCI 1998). Терапию лекарственным средством Пеметро следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность III или IV степени после снижения 2 доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность III или IV степени. Пациенты пожилого возраста. В процессе клинических исследований не было никаких свидетельств того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных реакций, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта-Голта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. В процессе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным для рекомендаций по дозированию отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина < 45 мл/мин, не рекомендуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АСТ, АЛТ, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в > 3 раза от ВГН (отсутствуют метастазы в печени), или в > 5 раз от ВГН (наличие метастазов в печени), отдельно не изучали. Способ применения Предостережения относительно приготовления и применения лекарственного средства Пеметро изложены в разделе «Особые меры безопасности». Лекарственное средство Пеметро следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению лекарственного средства Пеметро приведены ниже. Рекомендации по применению 1. Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии. 2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов лекарственного средства Пеметро. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке. 3. Содержимое 100 мг флакона растворить с помощью 4,2 мл, содержимое 500 мг флакона растворить с помощью 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до желтого или зеленовато-желтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6–7,8. НЕОБХОДИМОЕ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ 4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа далее нужно развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. 5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина. 6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально на наличие твердых частиц и изменения окраски перед введением. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. 7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального использования. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Данные о применении лекарственного средства Пеметро в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких отсутствуют.

Симптомы. Сообщалось о следующих симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и высыпания. Предполагаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без неё, диарея и/или мукозит. Лечение. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/фолиевой кислоты.

Побочные реакции при применении пеметрекседа как в виде монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщали: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, сыпь, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщали о синдроме Стивенса–Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. В таблице 4 перечислены побочные явления независимо от причины их возникновения, связанные с применением пеметрекседа в виде монотерапии или в сочетании с цисплатином, которые наблюдались в рамках ключевых регистрационных исследований (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT) и в постмаркетинговом периоде. ПР перечислены ниже по классам систем органов MedDRA. Для классификации частоты была использована следующая терминология: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 4 Класс системы органов (MedDRA) Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно Инфекции и инвазии Инфекционный фарингит a Сепсис b Дермогиподермит Со стороны кровеносной и лимфатической системы Нейтропения Лейкопения Снижение гемоглобина Фебрильная нейтропения Уменьшение количества тромбоцитов Панцитопения Аутоиммунная гемолитическая анемия Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Анафилактический шок Со стороны метаболизма и питания Обезвоживание Со стороны нервной системы Нарушение вкуса Периферическая двигательная нейропатия Периферическая сенсорная нейропатия Головокружение Цереброваскулярное событие Ишемический инсульт Внутричерепное кровоизлияние Со стороны органа зрения Конъюнктивит Сухость глаз Повышенное слезотечение Сухой кератоконъюнктивит Отек век Заболевания поверхностного слоя глаза Со стороны сердечно-сосудистой системы Сердечная недостаточность Аритмия Стенокардия Инфаркт миокарда Ишемическая болезнь сердца Наджелудочковая аритмия Периферическая ишемия c Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения Легочная эмболия Интерстициальные болезни легких bd Со стороны желудочно-кишечного тракта Стоматит Анорексия Рвота Диарея Тошнота Диспепсия Запор Боль в животе Ректальное кровотечение Желудочно-кишечные кровотечения Перфорация кишечника Эзофагит Колит e Со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение уровня аланинаминотрансферазы Повышение уровня аспартатаминотрансферазы Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Сыпь Шелушение кожи Гиперпигментация Зуд Мультиформная эритема Алопеция Крапивница Эритема Синдром Стивенса – Джонсона b Токсический эпидермальный некролиз b Пемфигоид Буллезный дерматит Приобретенный буллезный эпидермолиз Эритематозный отек f Псевдоцеллюлит Дерматит Экзема Пруриго Со стороны почек и мочевыводящей системы Снижение клиренса креатинина Повышение уровня креатинина в крови Почечная недостаточность Снижение скорости клубочковой фильтрации Нефрогенный несахарный диабет, Некроз почечных канальцев Общие нарушения и реакции в месте введения Слабость Пирексия; Боль Отеки; Боль в груди; Воспаление слизистой оболочки Лабораторные показатели Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы Травмы, отравления и осложнения процедур Лучевой эзофагит Лучевой пневмонит Радиационный дерматит a С нейтропенией и без нее. b В некоторых случаях летальный. c Иногда приводит к некрозу конечностей. d С дыхательной недостаточностью. e Наблюдается только в сочетании с цисплатином. f Преимущественно нижних конечностей. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 лет. Восстановленный раствор и раствор для инфузий

При соблюдении рекомендаций по приготовлению восстановленный раствор и раствор для инфузий не содержат противомикробных консервантов. Восстановленный раствор и раствор для инфузий сохраняют физико-химическую стабильность в течение 24 часов при температуре 25 ± 2 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если лекарственный препарат не был использован сразу, ответственность за время и условия хранения до применения несет пользователь, время хранения не может превышать 24 часов при температуре не выше 25 ºС.

Лекарственный препарат не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Приготовленный раствор хранить при температуре не выше 25 ºС в течение не более 24 часов. Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с любым другим препаратом.

По 1 флакону с лиофилизатом в картонной коробке.

По рецепту

Гетеро Лабз Лимитед, Индия.

Юнит-VI, ТСИИС, Формулейшен СЭЗ, Сы № № 410 и 411, деревня Полепалли, мандал Джадчерла, округ Махабубнагар, Телангана, Пин‑509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin‑509301, India.