Пеметрексед-Віста солют 25 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЕМЕТРЕКСЕД-ВИСТА солюте (PEMETREXED - VISTA solute)

действующее вещество: пеметрексед; 1 мл концентрата содержит пеметрекседа 25 мг; вспомогательные вещества: L-аргинин, L-цистеин, пропиленгликоль, кислота лимонная, вода для инъекций.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор, от бесцветного или слегка желтоватого, или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах объёмом 7 мл и с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip - top. Флакон содержит 4 мл концентрата в. Прозрачный раствор, от бесцветного или слегка желтоватого, или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах объёмом 20 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip - top. Флакон содержит 20 мл концентрата в. Прозрачный раствор, от бесцветного или слегка желтоватого, или коричневатого до коричневато-желтого или зеленовато-желтого цвета. Практически свободен от частиц. В бесцветных стеклянных флаконах объёмом 50 мл с резиновой пробкой и алюминиевым колпачком flip - top. Флакон содержит 40 мл концентрата.

Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты. Пеметрексед. Код АТХ L01В А04.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством разнонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток. Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед ингибирует тимидилатсинтетазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа в клетку осуществляется как за счет восстановленного переносчика фолатов, так и транспортных систем мембранного белка, связывающего фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы с помощью фермента фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы накапливаются в клетках и являются даже более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглютаминирование является процессом, зависящим от времени и концентрации, и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглютамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более продолжительному действию препарата в малигнизированных клетках. Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа изучали у 426 онкобольных пациентов с многочисленными единичными опухолями после применения пеметрекседа в виде монотерапии путём 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м 2. Пеметрексед имеет постоянный объём распределения, равный 9 л/м 2. Исследования in vitro показали, что приблизительно 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы крови. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печёночному метаболизму; 70–90 % введённой дозы выводится преимущественно с мочой в неизменённом виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортёр органических анионов). Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы крови – 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина составляет 90 мл/мин). Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3 %. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (C max) возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа является постоянной в течение множественных циклов лечения. На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Пероральное применение добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Клинические характеристики.

Злокачественная мезотелиома плевры: В сочетании с цисплатином для лечения пациентов со злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой. Немелкоклеточный рак легких: Пеметрексед в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких в первой линии химиотерапии. Пеметрексед в виде монотерапии показан для поддерживающего лечения больных местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины. Пеметрексед в виде монотерапии показан для лечения больных местнораспространённым или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легких во второй линии химиотерапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Одновременное применение вакцины против желтой лихорадки. Особые меры предосторожности. Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми агентами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется пользоваться перчатками. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует промыть её водой. Пеметрексед не вызывает образования волдырей. Не существует специфического антидота для устранения кровотечений в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьёзным. Кровотечения нужно лечить согласно местным стандартам.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём тубулярной секреции, реже — путём клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина необходимо тщательно контролировать. Сопутствующее применение пеметрекседа с ингибиторами ОАТ3 (органического анионного транспортера) (например, пробенецид, пенициллин, ингибиторы протонной помпы) приводит к замедлению клиренса пеметрекседа. Эти лекарственные средства с пеметрекседом следует комбинировать с осторожностью. У пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен (>1600 мг/сутки) и ацетилсалициловая кислота (≥ 1,3 г/сутки), могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому высокие дозы НПВП совместно с пеметрекседом пациентам с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) следует назначать с осторожностью. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45 – 79 мл/мин) сопутствующее применение пеметрекседа с НПВП (например, с ибупрофеном или ацетилсалициловой кислотой) в высоких дозах следует исключить за 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. При отсутствии данных о потенциальном взаимодействии с НПВП, имеющими длительный период полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет проявлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности. Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2. Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам. Из-за повышенного риска тромбообразования онкологическим больным часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в ходе заболевания и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля международного нормализованного отношения (МНО), если принято решение о применении пероральных антикоагулянтов таким пациентам. Совместное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки — из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни. Совместное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, совместное применение с которой противопоказано из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается, если у пациента уже есть иммуносупрессия вследствие имеющегося заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если она существует (полиомиелит).

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является токсичностью, которая лимитирует дозу. Миелосупрессию у пациентов необходимо контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до восстановления абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до значения ≥ 1,5×10 9 /л, а количества тромбоцитов — до значения ≥ 100×10 9 /л. Снижение дозы в последующих циклах основывается на следующих показателях, полученных из предыдущего лечения: минимальное значение АКН, количество тромбоцитов и максимально выраженные проявления негематологической токсичности. Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности III–IV степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией III–IV степени, наблюдались, если предварительно применяли фолиевую кислоту и витамин B 12. Поэтому пациенты, получающие терапию пеметрекседом, должны применять фолиевую кислоту и витамин B 12 с профилактической целью для снижения токсичности, связанной с терапией. Кожные реакции наблюдались у пациентов, которые не получали кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций. Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендуется избегать приема НПВП, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сутки), в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию НПВП с длительным периодом полувыведения необходимо прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа. Серьезные почечные нарушения, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при его применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие нарушения, имели фактор риска возникновения почечных нарушений, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. Случаи нефрогенного несахарного диабета и почечного канальцевого некроза также сообщались в ходе постмаркетинговых исследований с применением пеметрекседа отдельно или вместе с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство этих явлений исчезают после отмены приема пеметрекседа. Следует регулярно следить за острым канальцевым некрозом, снижением функции почек и симптомами нефрогенного несахарного диабета (например, гипернатриемией) у пациентов. Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлено полностью. В ходе исследования пеметрекседа 2-й фазы с участием 31 пациента с единичными опухолями со стабильным уровнем жидкости в серозных полостях было выявлено отсутствие различий в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренсе пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых жидкость в серозных полостях отсутствовала. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования. Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получить адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения. Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели кардиоваскулярные факторы риска. Большинство онкологических пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендуется. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 3 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздерживаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Случаи лучевого пневмонита были зарегистрированы у пациентов, получавших лучевое облучение до, во время или после терапии пеметрекседом. Особое внимание следует уделять пациентам при использовании других радиочувствительных агентов. Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, получавших лечение в предыдущие недели или годы.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины, которые могут забеременеть, должны применять эффективные меры контрацепции в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 3 месяцев после терапии. Рекомендуется применять меры контрацепции или воздерживаться от половых контактов.

Беременность

Нет данных о применении пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости – после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на период лечения пеметрекседом.

Фертильность

Учитывая способность пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по сохранению спермы перед началом лечения.

Исследований влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать утомляемость, поэтому пациентам следует быть внимательными при управлении автомобилем или другими механизмами.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами. Применение в комбинации с цисплатином Рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста солют составляет 500 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендованная доза цисплатина составляет 75 мг/м 2 ППТ в виде инфузии, вводимой в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и/или после введения цисплатина. Применение в качестве монотерапии Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендованная доза лекарственного средства Пеметрексед-Виста солют составляет 500 мг/м 2 ППТ в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Режим премедикации С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и на следующий день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально 2 раз в сутки. Для уменьшения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо назначить препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350 – 1000 мкг), ежедневно. В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты следует продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В 12 (1000 мкг) внутримышечно 1 раз в день в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 циклов после этого. Последующие инъекции витамина В 12 можно проводить в день введения пеметрекседа. Мониторинг У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. АНК должна составлять ³ 1,5×10 9 /л, а тромбоцитов – ³ 100×10 9 /л перед проведением любого цикла химиотерапии. Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин. Уровень общего билирубина не должен более чем в 1,5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АлАт) и аспартатаминотрансферазы (АсАт) не должен превышать норму более чем в 3 раза. Допустимым считается превышение уровня ферментов ЩФ, АлАт и АсАт не более чем в 5 раз сверх нормы при наличии опухоли печени. Модификация дозы Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1 – 3, соответствующих применению пеметрекседа в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином. Таблица 1 Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Гематологическая токсичность Показатели Доза Наименьшее значение АНК < 0,5×10 9 /л и наименьшее значение тромбоцитов ³ 50×10 9 /л 75 % предыдущей дозы (обоих препаратов) Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×10 9 /л без учета наименьшего значения АНК 75 % предыдущей дозы (обоих препаратов) Наименьшее значение количества тромбоцитов < 50×10 9 /л при кровотечении а , без учета наименьшего значения АНК 50 % предыдущей дозы (обоих препаратов) а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v 2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ³ КЗТ II степени. В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ III степени введение пеметрекседа следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые соответствовали бы исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2. Таблица 2 Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Негематологическая токсичность a,b Доза пеметрекседа (мг/м 2 ) Доза цисплатина (мг/м 2 ) Любая токсичность степени III или IV , кроме мукозита 75 % предыдущей дозы 75 % предыдущей дозы Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея III или IV степени 75 % предыдущей дозы 75 % предыдущей дозы Мукозит III или IV степени 50 % предыдущей дозы 100 % предыдущей дозы a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v 2.0; NCI 1998). b Кроме нейротоксичности. Рекомендованная модификация дозы пеметрекседа и цисплатина в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности III или IV степени терапию следует прекратить. Таблица 3 Модификация дозы пеметрекседа (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Нейротоксичность Степень CTC a Доза пеметрекседа (мг/м 2 ) Доза цисплатина (мг/м 2 ) 0‒1 100 % предыдущей дозы 100 % предыдущей дозы 2 100 % предыдущей дозы 50 % предыдущей дозы a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v 2.0; NCI 1998). Терапию препаратом Пеметрексед-Виста солют следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность III или IV степени после снижения двух доз, и немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность III или IV степени. Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных реакций, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью (определенной по стандартной формуле Кокрофта‒Гольта или по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованного для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным, чтобы разработать рекомендации по дозированию отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина < 45 мл/мин, не рекомендуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в > 3 раза от ВГН (отсутствие метастазов в печени), или в > 5 раз от ВГН (наличие метастазов в печени), отдельно не изучали. Метод применения Меры предосторожности при приготовлении и применении лекарственного средства Пеметрексед-Виста солют изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению пеметрекседа приведены ниже. Рекомендации по применению 1. Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и дальнейшем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии. 2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата. Один флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке. Один флакон содержит раствор, содержащий 25 мг/мл пеметрекседа. 3. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа далее необходимо разбавить до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. 4. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина. 5. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивания перед введением. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. 6. Раствор пеметрекседа предназначен только для однократного использования. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Отсутствуют релевантные данные о применении пеметрекседа в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Симптомы. Сообщалось о следующих симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без неё, диарея и/или мукозит. Лечение. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината фолиевой кислоты.

Побочные реакции при применении пеметрекседа (как в виде монотерапии, так и при комбинированном применении), о которых чаще всего сообщалось: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, высыпания, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщали о синдроме Стивенса – Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. В таблице 4 приведены побочные реакции независимо от причинно-следственных связей, связанных с применением пеметрекседа как в виде монотерапии, так и в комбинации с цисплатином, из базовых регистрационных исследований (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN и PARAMOUNT) и из постмаркетингового периода. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 4 Частота побочных реакций всех степеней независимо от причинной связи из основных исследований: JMEI (пеметрексед и доцетаксел), JMDB (пеметрексед и цисплатин против Гемзара и цисплатина), JMCH (пеметрексед и цисплатин против цисплатина), JMEN и PARAMOUNT (пеметрексед вместе с наилучшей поддерживающей терапией (Best Supportive Care) против плацебо вместе с наилучшей поддерживающей терапией (Best Supportive Care)) и постмаркетингового периода. Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна Инфекции и инвазии Инфекционный фарингит а Сепсис b Дермогиподермит С стороны кровеносной и лимфатической систем Нейтропения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина Фебрильная нейтропения, снижение уровня тромбоцитов Панцитопения Аутоиммунная гемолитическая анемия Со стороны иммунной системы Повышенная чувствительность Анафилактический шок Со стороны обмена веществ и питания Обезвоживание Со стороны нервной системы Расстройство вкуса, периферическая двигательная нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, апаморозение Нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние Со стороны органов зрения Конъюнктивит, сухость глаз, усиление слезотечения, сухой кератоконъюнктивит, отек век, заболевания поверхности глаза Со стороны сердца Сердечная недостаточность, аритмия Стенокардия, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая аритмия Со стороны сосудов Периферическая ишемия с Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Легочная эмболия, интерстициальные болезни легких bd Со стороны желудочно-кишечного тракта Стоматит, а норексия, б рвота, д иарея, т ошнота Диспепсия, з апор, б оль в животе Ректальное кровотечение, ж елудочно-кишечные кровотечения, п ерфорация кишечника, э зофагит, к олит e Со стороны гепатобилиарной системы Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы Гепатит Со стороны кожи и подкожной клетчатки Высыпание, шелушение кожи Гиперпигментация, зуд, м ультиформная эритема, а лопеция, к рапивница Эритема Синдром Стивенса – Джонсона b, токсический эпидермальный некролиз b, пемфигоид d, буллезный дерматит, приобретенный буллезный эпидермолиз, э ритематозный отек f, псевдоцеллюлит, дерматит, экзема, зуд Со стороны почек и мочевыделительной системы Снижение клиренса креатинина, повышение уровня креатинина в крови Почечная недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации Нефрогенный несахарный диабет, некроз почечных канальцев Общие нарушения и реакции в месте введения Слабость Пирексия, боль, отеки, боль в груди, воспаление слизистой оболочки Исследования Повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы Травмы, отравления и осложнения процедур Лучевой эзофагит, лучевой пневмонит Радиационный дерматит а С нейтропенией и без нее. b В некоторых случаях летальный. c Иногда приводит к некрозу конечностей. d С дыхательной недостаточностью. e Наблюдается только в сочетании с цисплатином. f Преимущественно нижних конечностей. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Для дозировки 100 мг: 2 лет; для дозировок 500 мг и 1000 мг: 3 лет. Разведённый раствор Химическая и физическая стабильность раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 15 часов при условии хранения в холодильнике (от 2 до 8 °C). С микробиологической точки зрения лекарственный препарат должен использоваться немедленно. Если лекарственный препарат не был использован немедленно, пользователь несёт ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2‒8 °C не более 24 часов.

Особых условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с каким-либо другим препаратом. Пеметрексед-Виста солют содержит L-аргинин в качестве вспомогательного вещества. L-аргинин несовместим с цисплатином, что приводит к распаду цисплатина.

По 4 мл (100 мг) или по 20 мл (500 мг), или по 40 мл (1000 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту. Производитель и . Синтон Испания, С. Л. Синтон с.р.о. Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности. Ул. К/Кастелло, н° 1, Сант Бои де Льобрегат, Барселона, 08830, Испания. Брненска 32/ср. 597, Бланско, 67801, Чешская Республика.