Пеметрексед-МБ 100 мг, лиофилизат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПЕМЕТРЕКСЕД-МБ (PEMETREXED - MB)

действующее вещество: пеметрексед; 1 флакон содержит пеметрексед динатрия в эквиваленте пеметрекседа 100 или 500 мг; вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или масса от белого до светло-жёлтого или зелёно-жёлтого цвета.

Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы. Антиметаболиты. Аналоги фолиевой кислоты. Пеметрексед. Код АТХ L01В А04.

Пеметрексед является противоопухолевым антифолатным средством многонаправленного действия, в результате которого нарушаются основные фолатзависимые метаболические процессы, необходимые для репликации клеток. Исследования in vitro продемонстрировали, что пеметрексед подавляет тимидилатсинтетазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR) и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу (GARFT), которые являются основными фолатзависимыми ферментами для биосинтеза тимидина и пуриновых нуклеотидов de novo. Транспортировка пеметрекседа в клетку осуществляется как за счет восстановленного переносчика фолатов, так и транспортных систем мембранного белка, связывающего фолаты. Попав в клетку, пеметрексед быстро трансформируется в полиглютаматные формы под действием фермента фолилполиглютаматсинтетазы. Полиглютаматные формы кумулируются в клетках и являются еще более сильными ингибиторами TS и GARFT. Полиглютамация является процессом, зависящим от времени и концентрации, и происходит в опухолевых клетках и в меньшей степени – в здоровых тканях. Метаболиты полиглютамата имеют более длительный внутриклеточный период полувыведения, что приводит к более длительному действию препарата в малигнизированных клетках. Опыты с клеточной линией мезотелиомы MSTO-211H продемонстрировали синергические эффекты при комбинировании пеметрекседа с цисплатином.

Фармакокинетические свойства пеметрекседа изучались у 426 онкобольных пациентов с многочисленными единичными опухолями после применения в качестве монотерапии путём 10-минутной инфузии в дозе от 0,2 до 838 мг/м 2. Пеметрексед имеет постоянный объём распределения, равный 9 л/м 2. Исследования in vitro показали, что приблизительно 81 % пеметрекседа связывается с белками плазмы. Степень почечной недостаточности не влияет на связывание. Пеметрексед подвергается ограниченному печёночному метаболизму; 70–90 % введённой дозы выводится преимущественно с мочой в неизменённом виде в течение 24 часов после применения. Исследования in vitro показали, что пеметрексед активно выводится ОАТ3 (транспортёр органических анионов). Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 91,8 мл/мин, а период полувыведения из плазмы – 3,5 часа у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Разница в клиренсе у пациентов является умеренной и составляет 19,3 %. Общее системное воздействие пеметрекседа (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови возрастают пропорционально повышению дозы. Фармакокинетика пеметрекседа является постоянной в течение множественных циклов лечения. На фармакокинетические свойства пеметрекседа не влияет сопутствующее применение цисплатина. Пероральное применение добавки фолиевой кислоты и внутримышечное применение добавки витамина В12 не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Клинические характеристики.

Злокачественная мезотелиома плевры. Пеметрексед-МБ в комбинации с цисплатином показан для лечения пациентов с злокачественной нерезектабельной плевральной мезотелиомой. Немелкоклеточный рак легкого. Пеметрексед-МБ в комбинации с цисплатином показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого в первой линии химиотерапии. Пеметрексед-МБ как монотерапия показан для поддерживающего лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого, у которых не было прогрессирования заболевания после химиотерапии препаратами платины. Пеметрексед-МБ как монотерапия показан для лечения больных местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным неплоскоклеточным раком легкого во второй линии химиотерапии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период грудного вскармливания. Сопутствующее применение вакцины против желтой лихорадки. Особые меры предосторожности. Как и при работе с другими потенциально ядовитыми противоопухолевыми средствами, следует уделять большое внимание мерам безопасности при приготовлении и применении раствора пеметрекседа для инфузий. Рекомендуется использовать перчатки. В случае, если раствор пеметрекседа попал на кожу, следует немедленно промыть кожу водой с мылом. Если раствор пеметрекседа попал на слизистую оболочку, следует промыть водой. Пеметрексед не вызывает образования пузырей. Не существует специфического антидота для устранения кровотечений в результате применения пеметрекседа. Было зарегистрировано несколько случаев кровотечений, вызванных пеметрекседом, которые не были отнесены исследователями к серьезным. Кровотечения нужно лечить согласно местным стандартам.

Пеметрексед выводится преимущественно почками в неизменённом виде путём тубулярной секреции или реже – клубочковой фильтрации. Сопутствующее применение нефротоксичных препаратов (например, аминогликозидов, петлевых диуретиков, препаратов платины, циклоспорина) может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Подобные комбинации следует применять с осторожностью. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать. Сопутствующее применение веществ, которые также выводятся путём тубулярной секреции (пробенецид, пенициллин), потенциально может приводить к снижению клиренса пеметрекседа. Следует с осторожностью комбинировать эти лекарственные средства с пеметрекседом. При необходимости клиренс креатинина следует тщательно контролировать. У пациентов с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин) высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, таких как ибупрофен >1600 мг/сутки) и ацетилсалициловой кислоты (≥ 1,3 г/сутки) могут снижать выведение пеметрекседа и, таким образом, повышать частоту возникновения побочных реакций. Поэтому следует с осторожностью назначать высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов или ацетилсалициловой кислоты вместе с пеметрекседом пациентам с нормальной почечной функцией (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин). Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 45-79 мл/мин) сопутствующее применение пеметрекседа с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофеном) или ацетилсалициловой кислотой в высоких дозах следует избегать в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. При отсутствии данных о потенциальном взаимодействии с нестероидными противовоспалительными препаратами, имеющими длительный период полувыведения, такими как пироксикам или рофекоксиб, сопутствующее применение этих препаратов пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести следует прекратить за 5 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Если сопутствующее применение НПВП необходимо, следует тщательно контролировать состояние пациента на предмет явлений токсичности, особенно миелосупрессии и желудочно-кишечной токсичности. Пеметрексед подвергается незначительному метаболизму в печени. Результаты исследований in vitro с микросомами печени человека позволяют предположить, что пеметрексед клинически значимо не ингибирует клиренс препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 и CYP1A2. Взаимодействия, присущие всем цитотоксинам. Из-за повышенного риска тромбообразования онкобольным часто назначают антикоагулянтную терапию. Высокая индивидуальная вариабельность коагуляционного статуса в ходе болезни и вероятность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой химиотерапии требуют повышения частоты контроля МНО (международное нормализованное отношение), если было принято решение о назначении пероральных антикоагулянтов таким пациентам. Одновременное применение противопоказано: вакцина против желтой лихорадки – из-за риска развития летальной генерализованной вакцинной болезни. Одновременное применение не рекомендуется: живые ослабленные вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки, для которой одновременное применение противопоказано) – из-за риска системного, возможно, летального заболевания. Риск повышается, если у пациента уже имеется иммуносупрессия вследствие существующего заболевания. В таком случае следует использовать инактивированную вакцину, если такая существует (полиомиелит).

Пеметрексед может угнетать функцию костного мозга, что проявляется в виде нейтропении, тромбоцитопении, анемии (или панцитопении); миелосупрессия обычно является дозолимитирующей токсичностью. Миелосупрессию у пациентов необходимо контролировать в течение лечения. Пеметрексед не следует применять пациентам до восстановления абсолютного количества нейтрофилов (АКН) до значения ≥ 1,5х10 9 /л, а количества тромбоцитов до значения ≥ 100 х10 9 /л. Снижение дозы в последующих циклах основывается на следующих показателях, полученных при предыдущем лечении: минимальное значение АКН, количество тромбоцитов и максимально выраженные проявления негематологической токсичности. Меньшая общая токсичность и снижение гематологической и негематологической токсичности 3/4 степени, такой как нейтропения, фебрильная нейтропения и инфекция с нейтропенией 3/4 степени, наблюдались, если предварительно применяли фолиевую кислоту и витамин В 12 . Поэтому пациенты, получающие терапию пеметrekседом, должны получать фолиевую кислоту и витамин В 12 с профилактической целью для уменьшения связанной с терапией токсичности. Реакции со стороны кожи наблюдались у пациентов, которые не получали кортикостероиды. Предварительное лечение дексаметазоном (или эквивалентом) может уменьшать количество случаев и серьезность кожных реакций. Клинический опыт применения препарата пациентам с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин ограничен, поэтому таким пациентам не следует применять пеметрексед. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести рекомендовано избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, таких как ибупрофен и ацетилсалициловая кислота (> 1,3 г/сутки) в течение 2 дней до применения пеметрекседа, в день его применения и в течение 2 дней после этого. Пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести, которым назначена терапия пеметрекседом, терапию нестероидными противовоспалительными препаратами с длительным периодом полувыведения необходимо прекратить за 5 дней до лечения, в день его применения и в течение 2 дней после введения пеметрекседа. Серьезные почечные нарушения, в том числе острая почечная недостаточность, наблюдались как при монотерапии пеметрекседом, так и при применении в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами. Большинство пациентов, у которых возникали такие нарушения, имели фактор риска возникновения почечных нарушений, в том числе обезвоживание, артериальную гипертензию или диабет. Влияние на пеметрексед полостных жидкостей, таких как плевральный выпот и асцит, не установлено в полной мере. В ходе исследования 2 фазы пеметрекседа с участием 31 пациента с единичными опухолями со стабильными уровнями жидкости в серозных полостях было выявлено отсутствие различия в нормализованной по дозе концентрации в плазме крови или клиренсе пеметрекседа по сравнению с пациентами, у которых отсутствовала жидкость в серозных полостях. Таким образом, перед назначением пеметрекседа пациентам со значительным объемом полостной жидкости следует рассмотреть вопрос о целесообразности дренирования. Наблюдалось серьезное обезвоживание, связанное с желудочно-кишечной токсичностью пеметрекседа в комбинации с цисплатином. Поэтому пациенты должны получать адекватную противорвотную терапию и соответствующую гидратацию до и/или после лечения. Серьезные кардиоваскулярные случаи, включая инфаркт миокарда, и цереброваскулярные нарушения нечасто наблюдались в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно при назначении комбинации пеметрекседа с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых такие случаи были зарегистрированы, имели предшествующие кардиоваскулярные факторы риска. Большинство онкологических пациентов имеют иммунодепрессивный статус, поэтому совместное применение ослабленных вакцин не рекомендовано. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения. Половозрелым мужчинам не рекомендуется планировать отцовство в течение лечения пеметрекседом и в течение 6 месяцев после терапии. Рекомендуется использовать средства контрацепции или воздерживаться от половых контактов. Учитывая свойство пеметрекседа вызывать необратимое бесплодие, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения. Женщины, которые могут забеременеть, должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Сообщалось о случаях «радиационной памяти» у пациентов, которые получали лечение в предыдущие недели или годы. Лекарственный препарат содержит приблизительно 54 мг натрия на флакон, что необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Контрацепция. Женщины, которые могут забеременеть, должны использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения пеметрекседом. Пеметрексед может вызывать генетические нарушения.

Беременность. Нет данных о применении пеметрекседа беременным, но, как и другие антиметаболиты, пеметрексед может вызывать серьезные врожденные дефекты при применении в период беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Не следует применять пеметрексед в период беременности, кроме случаев крайней необходимости и после тщательной оценки пользы для беременной и риска для плода.

Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли пеметрексед в грудное молоко. Не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить грудное вскармливание на время лечения пеметрекседом.

Исследований влияния препарата на скорость реакции при вождении автотранспорта или работе с другими механизмами не проводили. Однако сообщалось, что пеметрексед может вызывать утомляемость, поэтому пациентам следует быть внимательными при вождении автомобиля или работе с другими механизмами.

Препарат следует применять под наблюдением квалифицированного врача с опытом лечения противоопухолевыми препаратами. Применение в комбинации с цисплатином. Рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-МБ составляет 500 мг/м 2 площади поверхности тела (ППТ) в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендуемая доза цисплатина составляет 75 мг/м 2 ППТ в виде инфузии, вводимой в течение 2 часов, примерно через 30 минут после завершения инфузии пеметрекседа в первый день каждого 21-дневного цикла. Пациент должен получать адекватную противорвотную терапию. Надлежащую гидратацию пациента следует проводить до и/или после введения цисплатина. Применение в качестве монотерапии. Для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) после предварительно проведенной химиотерапии рекомендуемая доза лекарственного средства Пеметрексед-МБ составляет 500 мг/м 2 ППТ в виде внутривенной инфузии, вводимой в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Режим премедикации. С целью снижения частоты и тяжести реакций со стороны кожи следует применять кортикостероиды за день до назначения пеметрекседа, в день его назначения и в день после его введения. Доза кортикостероида должна быть эквивалентна 4 мг дексаметазона перорально два раза в сутки. Для снижения токсичности пациентам, получающим лечение пеметрекседом, необходимо ежедневно назначать препараты фолиевой кислоты или мультивитамины, содержащие фолиевую кислоту (350-1000 мкг). В течение семидневного периода перед первой дозой пеметрекседа следует принять не менее 5 суточных доз фолиевой кислоты, прием фолиевой кислоты следует продолжать в течение всего курса терапии и в течение 21 дня после введения последней дозы пеметрекседа. Пациентам также следует применять витамин В 12 внутримышечно 1 раз в сутки в течение недели перед первой дозой пеметрекседа и 1 раз через каждые 3 циклов после этого. Последующие инъекции витамина В 12 можно проводить в день введения пеметрекседа. Мониторинг. У пациентов, получающих пеметрексед, перед каждым введением следует проверять показатели общего анализа крови, включая дифференцированные значения лейкоцитов (WCC) и тромбоцитов. Перед каждым проведением химиотерапии следует проводить биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно составлять ³ 1,5х10 9 /л, а тромбоцитов – ³ 100х10 9 /л перед проведением любого цикла химиотерапии. Клиренс креатинина должен быть ≥ 45 мл/мин. Уровень общего билирубина не должен более чем в 1,5 раза превышать норму. Уровень щелочной фосфатазы (АР), АлАт и АсАт не должен превышать норму более чем в 3 раза. Приемлемым считается превышение уровней ферментов АР, АлАт и АсАт до 5 раз сверх нормы при условии наличия опухоли печени. Модификация дозы. Модификация дозы перед началом следующего цикла должна основываться на наименьших значениях гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности после предыдущего цикла терапии. Лечение можно прекратить с учетом достаточного времени для восстановления. После восстановления пациенты должны получать терапию в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-3, соответствующих применению лекарственного средства Пеметрексед-МБ как монотерапии или в комбинации с цисплатином. Таблица 1 Модификация дозы препарата Пеметрексед-МБ (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Гематологическая токсичность. Показатели Доза Наименьшее значение ANC < 0,5х10 9 /л и наименьшее значение тромбоцитов ³ 50х10 9 /л 75 % предыдущей дозы (для обоих препаратов). Наименьшее значение тромбоцитов < 50х10 9 /л без учета наименьшего значения ANC 75 % предыдущей дозы (для обоих препаратов). Наименьшее значение тромбоцитов < 50х10 9 /л при наличии кровотечения а, без учета наименьшего значения ANC 50 % предыдущей дозы (для обоих препаратов). а Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v 2.0; NCI 1998) соответствуют определению кровотечения ³ CTC 2 степени. В случае возникновения у пациента признаков негематологической токсичности (за исключением нейротоксичности) ³ 3 степени введение лекарственного средства Пеметрексед-МБ следует прекратить до достижения более низких значений или таких значений, которые соответствовали бы исходным перед началом терапии у этого пациента. Продолжать терапию следует в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 2. Таблица 2 Модификация дозы препарата Пеметрексед-МБ (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Негематологическая токсичность a,b. Доза препарата Пеметрексед-МБ (мг/м 2) Доза цисплатина (мг/м 2). Любая токсичность степени 3 или 4, кроме мукозита 75 % предыдущей дозы 75 % предыдущей дозы. Любая диарея, требующая госпитализации (независимо от степени), или диарея 3 или 4 степени 75 % предыдущей дозы 75 % предыдущей дозы. Мукозит 3 или 4 степени 50 % предыдущей дозы 100 % предыдущей дозы. a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v 2.0; NCI 1998). b Кроме нейротоксичности. Рекомендуемая модификация дозы препарата Пеметрексед-МБ и цисплатина в случае нейротоксичности приведена в таблице 3. При нейротоксичности 3 или 4 степени терапию следует прекратить. Таблица 3 Модификация дозы препарата Пеметрексед-МБ (комбинированная терапия или монотерапия) и цисплатина. Нейротоксичность. Степень CTC a Доза препарата Пеметрексед-МБ (мг/м 2) Доза цисплатина (мг/м 2). 0-1 100 % предыдущей дозы 100 % предыдущей дозы. 2 100 % предыдущей дозы 50 % предыдущей дозы. a Критерии по версии общих критериев токсичности Национального института рака, США (СТС v 2.0; NCI 1998). Терапию препаратом Пеметрексед-МБ следует прекратить, если у пациента наблюдается любая гематологическая или негематологическая токсичность 3 или 4 степени после снижения двух доз, или немедленно прекратить, если наблюдается нейротоксичность 3 или 4 степени. Пациенты пожилого возраста. В ходе клинических исследований не было никаких свидетельств того, что пациенты в возрасте от 65 лет имеют более высокий риск развития побочных эффектов, чем пациенты в возрасте до 65 лет. Отсутствует необходимость в снижении доз, кроме рекомендованных для всех пациентов. Пациенты с почечной недостаточностью (при использовании стандартной формулы Кокрофта-Голта или скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определенной методом плазменного клиренса Tc99m-DPTA). Пеметрексед преимущественно выводится почками в неизмененном виде. В ходе клинических исследований не было необходимости корректировать дозы для пациентов с клиренсом креатинина не ниже 45 мл/мин, кроме рекомендованных для всех пациентов. Количество пациентов с клиренсом креатинина ниже 45 мл/мин было недостаточным для рекомендаций по дозированию отдельно для этой группы пациентов. Таким образом, применение пеметрекседа пациентам, у которых клиренс креатинина <45 мл/мин, не рекомендуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Не установлено связи между уровнями АсАт, АлАт, общего билирубина и фармакокинетикой пеметрекседа. Однако влияние препарата у пациентов с нарушениями функции печени, такими как повышение уровня билирубина в > 1,5 раза от верхней границы нормы (ВГН) или аминотрансфераз в > 3 раза от ВГН (отсутствие метастазов в печени), либо в > 5 раз от ВГН (наличие метастазов в печени), отдельно не изучали. Метод применения. Предостережения по приготовлению и применению лекарственного средства Пеметрексед-МБ изложены в разделе «Особые меры безопасности». Препарат Пеметрексед-МБ следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут в первый день каждого 21-дневного цикла. Рекомендации по растворению и разведению препарата Пеметрексед-МБ приведены ниже. Рекомендации по применению 1. Следует использовать соответствующую асептическую технику при растворении и последующем разведении пеметрекседа для внутривенной инфузии. 2. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов препарата Пеметрексед-МБ. Каждый флакон содержит избыток пеметрекседа для обеспечения получения дозы, указанной на маркировке. 3. Растворить содержимое 500 мг флакона с помощью 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций (без консервантов) для получения раствора, содержащего 25 мг/мл пеметрекседа. Осторожно встряхивать каждый флакон до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным, от бесцветного до желтого или зелено-желтого цвета, без посторонних включений. рН полученного раствора составляет 6,6-7,8. НЕОБХОДИМОЕ ДАЛЬНЕЙШЕЕ РАЗВЕДЕНИЕ. 4. Необходимый объем полученного раствора пеметрекседа далее нужно развести до 100 мл с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида (без консервантов) и вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10 минут. 5. Раствор пеметрекседа для инфузий, приготовленный, как описано выше, совместим с инфузионными пакетами и наборами для введения инфузий из поливинилхлорида и полиолефина. 6. Препараты для внутривенного введения следует проверять визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивания перед введением. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять. 7. Раствор пеметрекседа предназначен для индивидуального использования. Неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Отсутствуют релевантные данные о применении препарата Пеметрексед-МБ в педиатрической практике для лечения злокачественной мезотелиомы плевры и немелкоклеточного рака легких.

Симптомы. Сообщалось о следующих симптомах: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, мукозит, сенсорная полинейропатия и сыпь. Ожидаемые осложнения при передозировке включают угнетение функции костного мозга, проявляющееся как нейтропения, тромбоцитопения и анемия. Кроме того, возможны инфекция как с лихорадкой, так и без неё, диарея и/или мукозит. Лечение. При подозрении на передозировку необходимо контролировать состояние пациента, проводить соответствующие анализы крови, при необходимости назначать симптоматическую терапию. Следует рассмотреть возможность применения кальция фолината/фолиевой кислоты.

Побочные реакции при применении пеметрекседа как в монотерапии, так и при комбинированном применении, о которых чаще всего сообщали: супрессия костного мозга, проявляющаяся в виде анемии, нейтропении, лейкопении и тромбоцитопении, а также желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся как анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, фарингит, мукозит и стоматит. Другие побочные реакции включают почечную токсичность, повышение уровня аминотрансфераз, алопецию, слабость, дегидратацию, высыпания, инфекцию/сепсис, нейропатию. Редко сообщали о синдроме Стивенса–Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе. Ниже приведена таблица, демонстрирующая частоту и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5 % из 168 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным образом для терапии цисплатином с пеметрекседом, и 163 пациентов с мезотелиомой, отобранных случайным образом для монотерапии цисплатином. В обеих терапевтических группах пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме. В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения проявлений, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (<1/10000) и с неизвестной частотой (невозможно оценить по имеющимся данным). Таблица 4 Системы органов Частота Симптомы* Пеметрексед/цисплатин (N=168) Цисплатин (N=163) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4 степени (%) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4 степени (%) Со стороны кровеносной и лимфатической систем Очень часто Нейтропения/ гранулоцитопения 56,0 23,2 13,5 3,1 Лейкоцитопения 53,0 14,9 16,6 0,6 Снижение уровня гемоглобина 26,2 4,2 10,4 0,0 Снижение уровня тромбоцитов 23,2 5,4 8,6 0,0 Нарушения метаболизма и питания Часто Обезвоживание 6,5 4,2 0,6 0,6 Со стороны нервной системы Очень часто Сенсорная нейропатия 10,1 0,0 9,8 0,6 Часто Нарушения вкусовых ощущений 7,7 0,0*** 6,1 0,0*** Офтальмологические нарушения Часто Конъюнктивит 5,4 0,0 0,6 0,0 Со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея 16,7 3,6 8,0 0,0 Рвота 56,5 10,7 49,7 4,3 Стоматит/фарингит 23,2 3,0 6,1 0,0 Тошнота 82,1 11,9 76,7 5,5 Анорексия 20,2 1,2 14,1 0,6 Запор 11,9 0,6 7,4 0,6 Часто Диспепсия 5,4 0,6 0,6 0,0 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания 16,1 0,6 4,9 0,0 Алопеция 11,3 0,0*** 5,5 0,0*** Нарушения со стороны почек Очень часто Повышение креатинина 10,7 0,6 9,8 1,2 Снижение клиренса креатинина** 16,1 0,6 17,8 1,8 Общие расстройства Очень часто Утомляемость 47,6 10,1 42,3 9,2 * Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC для каждой степени токсичности (версия 2.0), кроме критерия «снижение клиренса креатинина»**. ** Этот термин происходит из раздела СТС «Другие нарушения со стороны почек/мочевыводящих путей». *** Согласно критериям Национального института рака, США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция и нарушения вкусовых ощущений должны отмечаться как степень 1 или 2. В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как возможно связанные с пеметрекседом и цисплатином. Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в >1 % и ≤ 5 % пациентов, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает почечную недостаточность, инфекцию, лихорадку, фебрильную нейтропению, повышение уровней АсАт, АлАт и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), крапивницу и боль в груди. Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в ≤ 1 % пациентов, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает аритмию и двигательную нейропатию. В таблице 5 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5 % из 265 пациентов, отобранных случайным образом для монотерапии пеметрекседом с применением фолиевой кислоты и витамина В12, а также 276 пациентов, отобранных случайным образом для монотерапии доцетакселом. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали предшествующую химиотерапию. Таблица 5 Системы органов Частота Симптомы* Пеметрексед (N=265) Доцетаксел (N=276) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4 степени (%) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4 степени (%) Со стороны кровеносной и лимфатической систем Очень часто Нейтропения/гранулоцитопения 10,9 5,3 45,3 40,2 Лейкоцитопения 12,1 4,2 34,1 27,2 Снижение уровня гемоглобина 19,2 4,2 22,1 4,3 Часто Снижение уровня тромбоцитов 8,3 1,9 1,1 0,4 Со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота 30,9 2,6 16,7 1,8 Анорексия 21,9 1,9 23,9 2,5 Рвота 16,2 1,5 12,0 1,1 Стоматит/фарингит 14,7 1,1 17,4 1,1 Диарея 12,8 0,4 24,3 2,5 Часто Запор 5,7 0,0 4,0 0,0 Со стороны гепатобилиарной системы Часто АлАт (SGPT) 7,9 1,9 1,4 0,0 АсАт (SGOT) 6,8 1,1 0,7 0,0 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Высыпания/ десквамация 14,0 0,0 6.2 0,0 Часто Зуд 6,8 0,4 1,8 0,0 Алопеция 6,4 0,4** 37,7 2,2** Общие расстройства Очень часто Утомляемость 34,0 5,3 35,9 5,4 Часто Лихорадка 8,3 0,0 7,6 0,0 * Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 2.0). ** Согласно критериям Национального института рака, США, CTC (версия 2.0; NCI 1998), алопеция должна отмечаться как токсичность 1 или 2 степени. В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом. Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в ≥ 1 % и ≤ 5 % (часто) пациентов, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает инфекцию без нейтропении, фебрильную нейтропению, аллергические реакции/гиперчувствительность, повышение уровня креатинина, двигательную нейропатию, сенсорную нейропатию, мультиформную эритему и боль в животе. Клинически значимая CTC-токсичность, которая наблюдалась в < 1 % (редко) пациентов, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает наджелудочковые аритмии. Клинически значимые лабораторные показатели общей токсичности 3 и 4 степени были подобны интегрированным результатам фазы 2 в ходе трех исследований монотерапии пеметрекседом (n=164) и фазы 3 в ходе описанного выше исследования, за исключением нейтропении (12,8 % против 5,3 % соответственно) и повышения уровня аланинаминотрансферазы (15,2 % против 1,9 % соответственно). Эти расхождения, вероятно, являлись результатом различий в популяциях пациентов, поскольку исследования фазы 2 включали пациентов, не получавших химиотерапии, и тех, кто получал массивную предшествующую терапию рака молочной железы с ранее существовавшими метастазами в печень и/или исходными отклонениями печеночных тестов. В таблице 6 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5 % из 839 пациентов с немелкоклеточным раком легкого, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом и цисплатином, а также 830 пациентов, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и гемцитабином. У всех пациентов был диагностирован местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легких, и все они получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме. Таблица 6 Системы органов Частота Симптомы* Пеметрексед/цисплатин (N=839) Гемцитабин/цисплатин (N=830) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4 степени (%) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4 степени (%) Со стороны кровеносной и лимфатической систем Очень часто Снижение уровня гемоглобина 33,0* 5,6* 45,7* 9,9* Нейтропения/гранулоцитопения 29,0* 15,1* 38,4* 26,7* Лейкоцитопения 17,8 4,8* 20,6 7,6* Снижение уровня тромбоцитов 10,1* 4,1* 26,6* 12,7* Со стороны нервной системы Часто Сенсорная нейропатия 8,5* 0,0* 12,4* 0,6* Нарушения вкусовых ощущений 8,1 0,0*** 8,9 0,0*** Со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота 56,1 7,2* 53,4 3,9* Рвота 39,7 6,1 35,5 6,1 Анорексия 26,6 2,4* 24,2 0,7* Запор 21,0 0,8 19,5 0,4 Стоматит/ фарингит 13,5 0,8 12,4 0,1 Диарея без колостомы 12,4 1,3 12,8 1,6 Часто Диспепсия/изжога 5,2 0,1 5,9 0,0 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Алопеция 11,9* 0*** 21,4* 0,5*** Часто Высыпания/ десквамация 6,6 0,1 8,0 0,5 Нарушения со стороны почек Очень часто Повышение креатинина 10,1* 0,8 6,9* 0,5 Общие расстройства Очень часто Утомляемость 42,7 6,7 44,9 4,9 *Р-значение ≤ 0,05 при сравнении комбинаций пеметрексед/цисплатин и гемцитабин/цисплатин, полученное с использованием точного теста Фишера. ** Согласно Национальному институту рака, США, СТС (версия 2.0; NCI 1998) для каждой степени токсичности. *** Согласно Национальному институту рака, США, СТС (версия 2.0; NCI 1998), нарушения вкусовых ощущений и алопеция должны отмечаться как степень 1 или 2. В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом. Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ≥ 1 % и ≤ 5 % пациентов, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровня АсАт, повышение АлАт, инфекцию, фебрильную нейтропению, почечную недостаточность, лихорадку, дегидратацию, конъюнктивит и снижение клиренса креатинина. Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным образом для терапии цисплатином и пеметрекседом, включает повышение уровней ГГТ, загрудинную боль, аритмию, двигательную нейропатию. Клинически значимая токсичность в отношении пола была одинаковой во всех популяциях пациентов, получавших пеметрексед с цисплатином. В таблице 7 указаны частота и тяжесть побочных эффектов, которые наблюдались у > 5 % из 800 пациентов, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом, а также 402 пациентов, отобранных случайным образом для терапии плацебо, в ходе поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование JMEN) и для терапии пеметрекседом в ходе длительного поддерживающего исследования с применением исключительно пеметрекседа (исследование PARAMOUNT). У всех пациентов был диагностирован немелкоклеточный рак легкого IIIB или IV стадии, им ранее применяли химиотерапию препаратами платины. Пациенты получали фолиевую кислоту и витамин В12 в полном объеме. Таблица 7 Системы органов Частота Симптомы* Пеметрексед (N=800)*** Плацебо (N=402)*** Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4 степени (%) Токсичность любой степени (%) Токсичность 3-4 степени (%) Со стороны кровеносной и лимфатической систем Очень часто Снижение уровня гемоглобина 18,06 4,5 5,2 0,5 Часто Лейкоцитопения 5,8 1,9 0,7 0,2 Нейтропения 8,4 4,4 0,2 0,0 Со стороны нервной системы Часто Сенсорная нейропатия 7,4 0,6 5,0 0,2 Со стороны пищеварительной системы Очень часто Тошнота 17,3 0,8 4,0 0,2 Анорексия 12,8 1,1 3,2 0,0 Часто Рвота 8,4 0,3 1,5 0,0 Стоматит/ мукозит 6,8 0,8 1,7 0,0 Гепатобилиарные нарушения Часто АлАт (SGPT) 6,5 0,1 2,2 0,0 АсАт (SGOT) 5,9 0,0 1,7 0,0 Со стороны кожи и подкожной клетчатки Часто Высыпания/ десквамация 8,1 0,1 3,7 0,0 Общие расстройства Очень часто Утомляемость 24,1 5,3 10,9 0,7 Часто Боль 7,6 0,9 4,5 0,0 Отеки 5,6 0,0 1,5 0,0 Нарушения со стороны почек Часто Почечные нарушения**** 7,6 0,9 1,7 0,0 АлАт – аланинаминотрансфераза; АсАт – аспартатаминотрансфераза; NCI – Национальный институт рака, США; СТСАЕ – общие критерии токсичности побочных явлений. * Критерии частоты: очень часто – ≥ 10 %; часто – > 5 % и < 10 %. В этой таблице 5 % граница введена для включения всех симптомов, которые рассматривались как связанные с пеметрекседом. ** Ссылка на критерии Национального института рака, США, CTC по лабораторным значениям для каждой степени токсичности (версия 3.0, NCI 2003). Указанная частота сообщения о явлениях соответствует требованиям СТСАЕ, версия 3.0. *** Таблица интегрированных побочных реакций содержит объединенные данные исследований поддерживающей терапии пеметрекседом JMEN (N=663) и PARAMOUNT (N=539). ****Обобщенный термин, включающий повышение уровня креатинина в крови/сыворотке крови, снижение уровня клубочковой фильтрации, почечную недостаточность, другие явления со стороны почек и мочеполовой системы. Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в ≥ 1 % и ≤ 5 % пациентов, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает фебрильную нейтропению, инфекцию, снижение количества тромбоцитов, диарею, запор, алопецию, высыпания/зуд, лихорадку (без нейтропении), заболевания глаз (включая конъюнктивит), повышенное слезотечение, головокружение и двигательную нейропатию. Клинически значимая токсичность, которая наблюдалась в < 1 % пациентов, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом, включает аллергические реакции/гиперчувствительность, мультиформную эритему, наджелудочковую аритмию и легочную эмболию. Безопасность применения оценивалась у пациентов, отобранных случайным образом для терапии пеметрекседом (N=800). Частота возникновения побочных реакций оценивалась у пациентов, получивших ≤ 6 циклов поддерживающего лечения пеметрекседом (N=519), по сравнению с пациентами, получившими > 6 циклов лечения пеметрекседом (N=281). Повышение частоты возникновения побочных реакций (всех степеней тяжести) наблюдалось с увеличением продолжительности применения. Значимое повышение частоты возникновения побочного явления, возможно связанного с применением лекарственного средства, в виде нейтропении 3 или 4 степени наблюдалось с увеличением продолжительности применения пеметрекседа (≤ 6 циклов – 3,3 %; > 6 циклов – 6,4 %; р=0,046). Не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте возникновения других отдельных побочных явлений 3, 4 и 5 степеней с увеличением продолжительности применения. О серьезных кардиоваскулярных и цереброваскулярных событиях, включая инфаркт миокарда, стенокардию, нарушения мозгового кровообращения и транзиторную ишемическую атаку, сообщали нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа, обычно в случае комбинации с другими цитотоксическими агентами. Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы такие случаи, имели факторы кардиоваскулярного риска в анамнезе. В ходе клинических исследований редко сообщали о случаях потенциально серьезных гепатитов. О случаях панцитопении нечасто сообщали в ходе клинических исследований пеметрекседа. В ходе клинических исследований нечасто сообщали о случаях колитов (включая кишечные и ректальные кровотечения, иногда летальные, кишечные перфорации, кишечные некрозы и воспаление слепой кишки) у пациентов, получавших лечение пеметрекседом. В ходе клинических исследований нечасто сообщали о случаях интерстициального пневмонита с респираторной недостаточностью, иногда летальной, у пациентов, получавших лечение пеметрекседом. О случаях отеков у пациентов, получавших лечение пеметрекседом, сообщали нечасто. О случаях эзофагита/радиационного эзофагита сообщали нечасто в ходе клинических исследований пеметрекседа. О случаях сепсиса, иногда летальных, сообщали часто в ходе клинических исследований пеметрекседа. В ходе постмаркетинговых исследований пеметрекседа наблюдались нижеуказанные побочные реакции. Нечасто сообщали о случаях острой почечной недостаточности как при монотерапии пеметрекседом, так и при комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими агентами. Нечасто сообщали о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших лучевую терапию до, во время или после лечения пеметрекседом. Редко сообщали о случаях «радиационной памяти» у пациентов, ранее получавших лучевую терапию. Нечасто сообщали о случаях периферической ишемии, иногда приводившей к некрозу конечности. Редко сообщали о буллезных состояниях, в т. ч. синдроме Стивенса–Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, которые в отдельных случаях были летальными. Редко сообщали об иммуноопосредованной гемолитической анемии у пациентов, получавших пеметрексед. Редко сообщали о случаях анафилактического шока. С неизвестной частотой сообщали о развитии экссудативной эритемы преимущественно нижних конечностей.

2 лет. Приготовленный раствор. При соблюдении рекомендаций по приготовлению растворённый лиофилизат и раствор для инфузий препарата Пеметрексед-МБ не содержат противомикробных консервантов. Химическая и физическая стабильность растворённого лиофилизата и раствора для инфузий пеметрекседа наблюдалась в течение 24 часов при условии хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий препарата Пеметрексед-МБ следует использовать немедленно. Если лекарственный препарат не был использован немедленно, пользователь несёт ответственность за его надлежащее хранение при температуре 2 °C - 8 °C не более 24 часов.

Специальные условия хранения препарата не предусмотрены. Хранить в месте, недоступном для детей. Хранить в течение 24 часов после восстановления при температуре 2 °C - 8 °C. Несовместимость. Пеметрексед несовместим с растворителями, содержащими кальций, например с раствором Рингера. Исследования по несовместимости пеметрекседа отсутствуют, поэтому его нельзя смешивать с каким-либо другим препаратом.

По 1 флакону в пачке из картона.

По рецепту

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙЕНСЕЗ ПРАЙВЕТ ЛИМИТЕД RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

ЗАВОД 6, R-282, ТТС АРЕА MIDC, ДХИРУБХАЙ АМБАНИ ЛАЙФ САЙЕНСЕС СЕНТР, ТАНЕ БЕЛАПУР РОАД, НАВИ МУМБАИ, МАХАРАШТРА 400701, ИНДИЯ PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA Заявитель. М.БАЙОТЕК ЛИМИТЕД M . BIOTECH LIMITED Местонахождение заявителя. Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгхэм TW20 9HY, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom