Пазопаніб-Віста 200 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАЗОПАНИБ-ВИСТА (PAZOPANIB-VISTA)

действующее вещество: пазопаниб ; 1 таблетка содержит 200 мг или 400 мг пазопаниба, что эквивалентно пазопаниба гидрохлориду 216,7 мг или 433,4 мг ; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), натрия крахмалгликолят (тип А), повидон (Е 1201), магния стеарат (Е 470b); оболочка: гипромеллоза (E464), титана диоксид (Е 171), макрогол 400 (E 1521), железа оксид красный (Е 172) * , полисорбат 80 (Е 433). *Не содержится в дозировке 400 мг. Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки по 200 мг: капсулообразные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «200» с одной стороны; таблетки по 400 мг: капсулообразные белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «400» с одной стороны.

Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы, прочие ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01E X03. Фармакологические свойства

Пазопаниб-Виста является средством для перорального применения, мощным мультимишеневым ингибитором тирозинкиназы (ИТК) рецепторов фактора роста эндотелия сосудов [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] 1, 2 и 3, рецепторов тромбоцитарного фактора роста [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] α и β и рецептора фактора стволовых клеток (c-KIT), для которых IC 50 составляет 10, 30, 47, 71, 84 и 74 нмоль/мл соответственно. В ходе доклинических экспериментальных исследований пазопаниб дозозависимо ингибировал лиганд-индуцированное автофосфорилирование рецепторов VEGFR-2, c-Kit и PDGFR-β в клетках. В ходе исследований in vivo пазопаниб ингибировал VEGF-индуцированное фосфорилирование VEGFR-2 в легких животных, ангиогенез у животных в различных экспериментальных моделях и рост множественных ксенотрансплантатов опухоли человека у животных. Фармакогеномика. В фармакогенетическом метаанализе данных 31 клинического исследования пазопаниба, назначенного в виде монотерапии или совместно с другими лекарственными средствами, у 19 % пациентов с аллелем HLA-B*57:01 и у 10 % пациентов без него наблюдали уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) (3 степень), 133 из 2235 пациентов вышеуказанных клинических исследований имели аллель HLA-B*57:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Абсорбция. После перорального приёма разовой дозы пазопаниба 800 мг пациентами с солидными опухолями C max примерно 19 ± 13 мкг /мл в плазме крови достигается в среднем через 3,5 часа (диапазон: 1,0–11,9 часа), а значение AUC (0–∞) составляет примерно 650 ± 500 мкг×ч /мл. Ежедневный приём пазопаниба обусловливает рост AUC (0–T) в 1,23–4 раза. При увеличении дозы пазопаниба свыше 800 мг соответствующего роста AUC и C max не наблюдается. Системное всасывание пазопаниба возрастает, если он принимается вместе с пищей. Применение пазопаниба вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и C max примерно в 2 раза. Поэтому пазопаниб необходимо назначать не менее чем за 1 час до приёма пищи или через 2 часа после неё (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение одной измельчённой таблетки пазопаниба 400 мг увеличивало AUC (0–72) на 46 % и C max примерно в 2 раза и уменьшало t max примерно на 2 часа по сравнению с приёмом целой таблетки пазопаниба. Эти данные свидетельствуют о том, что биодоступность пазопаниба и уровень его абсорбции при пероральном приёме возрастают после применения измельчённой таблетки по сравнению с приёмом целой таблетки пазопаниба. В связи с этим, учитывая возможное увеличение всасывания пазопаниба, таблетки не следует измельчать (см. раздел «Способ применения и дозы»). Распределение. Связывание пазопаниба с белками плазмы крови у человека in vivo составляло более 99 % независимо от концентрации пазопаниба в крови в пределах диапазона концентраций 10‑100 мкг /мл. Исследования in vitro показали, что пазопаниб является субстратом для гликопротеина P (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP]. Метаболизм. Результаты исследований in vitro продемонстрировали, что метаболизм пазопаниба опосредован преимущественно CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. Элиминация. Пазопаниб выводится из организма медленно, со средним периодом полувыведения 30,9 часа после приёма рекомендуемой дозы 800 мг. Элиминация пазопаниба происходит преимущественно с калом, при этом выведение почками составляет < 4 % от принятой дозы. Клинические характеристики

· Для лечения местно распространённой и/или метастатической почечно-клеточной карциномы (ПКК). · Для лечения пациентов с распространённой саркомой мягких тканей, которые ранее получали химиотерапию, за исключением пациентов со стромальной опухолью желудочно-кишечного тракта или липосаркомой.

Гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного средства.

Влияние других лекарственных средств на пазопаниб. По данным исследований in vitro, было высказано предположение, что окислительный метаболизм пазопаниба в микросомах печени человека опосредован преимущественно ферментом CYP3A4 при незначительном участии CYP1A2 и CYP2C8. В связи с этим ингибиторы и индукторы CYP3A4 могут изменять метаболизм пазопаниба. Ингибиторы CYP3A4, P-gp, BCRP: пазопаниб является субстратом для CYP3A4, P-gp и BCRP. Одновременное применение пазопаниба (400 мг 1 раз в сутки) с сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp кетоконазолом (400 мг 1 раз в сутки) в течение 5 дней подряд привело к увеличению среднего значения AUC (0-24) и Cmax пазопаниба на 66 % и 45 % соответственно, по сравнению с применением только пазопаниба (400 мг один раз в сутки в течение 7 дней). Сравнение фармакокинетических параметров Cmax пазопаниба (диапазон средних значений от 27,5 до 58,1 мкг /мл) и AUC(0-24) (диапазон средних значений от 48,7 до 1040 мкг *ч/мл) после введения пазопаниба 800 мг отдельно и после введения пазопаниба 400 мг плюс кетоконазол 400 мг (средняя Cmax 59,2 мкг /мл, средняя AUC(0-24) 1300 мкг *ч/мл) указывает на то, что при наличии сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp доза должна быть снижена до 400 мг пазопаниба один раз в сутки у большинства пациентов, что приведет к системной экспозиции, подобной наблюдаемой после применения 800 мг пазопаниба один раз в сутки. Однако у некоторых пациентов системная экспозиция пазопаниба может быть большей, чем наблюдаемая после применения только 800 мг пазопаниба. Одновременное применение с пазопанибом других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, таких как итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) может повышать концентрацию пазопаниба. Грейпфрутовый сок также может вызывать повышение концентраций пазопаниба в плазме крови. Назначение 1500 мг лапатиниба, являющегося субстратом и слабым ингибитором CYP3A4, BCRP и P-gp, вместе с 800 мг пазопанибом привело к повышению уровней AUC (0–24) и Cmax пазопаниба примерно на 50–60 % по сравнению с применением только 800 мг пазопаниба. Одновременное применение пазопаниба и ингибитора CYP3A4, переносчиков BCRP и P-gp, такого как лапатиниб, приводит к увеличению концентраций пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение с мощными ингибиторами P-gp или BCRP также может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в центральной нервной системе (ЦНС). Следует избегать совместного применения пазопаниба с сильными ингибиторами CYP3A4. Если нет клинически приемлемой альтернативы сильному ингибитору CYP3A4, необходимо уменьшить дозу пазопаниба до 400 мг в сутки при их совместном применении (см. раздел «Особенности применения»). При появлении побочных реакций, связанных с применением пазопаниба, следует дополнительно уменьшить дозу лекарственного средства. Комбинации пазопаниба с сильными ингибиторами P-gp или BCRP рекомендуется избегать, либо в таких случаях подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующей или минимальной способностью ингибировать P-gp или BCRP. Индукторы CYP3A4, P-gp, BCRP. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, могут снижать концентрацию пазопаниба в плазме крови. Одновременное применение пазопаниба с мощными индукторами P-gp или BCRP может изменить экспозицию и распределение пазопаниба, включая распределение в отделах центральной нервной системы. Рекомендуется подбирать для сопутствующей терапии альтернативные лекарственные средства — с отсутствующим или минимальным индуцирующим действием на этот фермент. Влияние пазопаниба на другие лекарственные средства. Исследования in vitro с печеночными микросомами человека показали, что пазопаниб ингибирует CYP-ферменты 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2E1. В ходе исследования in vitro с количественным определением прегнан-Х-рецептора человека было продемонстрировано потенциальное индуцирующее действие пазопаниба на CYP3A4 человека. Клинические фармакологические исследования, в которых пазопаниб назначали по 800 мг 1 раз в сутки, показали, что пазопаниб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику кофеина (маркерный субстрат CYP1A2), варфарина (маркерный субстрат CYP2C9) или омепразола (маркерный субстрат CYP2C19) у онкологических пациентов. Пазопаниб вызывает увеличение средних AUC и Cmax мидазолама (маркерный субстрат CYP3A4) примерно на 30 %, а также повышение на 33–64 % соотношения концентрации декстрометорфана к концентрации его активного метаболита декстрорфана в моче после перорального приема декстрометорфана (маркерный субстрат CYP2D6). Совместное применение пазопаниба по 800 мг 1 раз в сутки и паклитаксела (субстрат CYP3A4 и CYP2C8) 80 мг/м 2 1 раз в неделю приводит к повышению AUC и Cmax паклитаксела в среднем на 26 % и 31 % соответственно. Пазопаниб следует с осторожностью применять одновременно с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp, учитывая его ингибирующее влияние на эти белки. На основании значений IC50 in vitro и Cmax в плазме in vivo метаболиты пазопаниба GSK1268992 и GSK1268997 могут способствовать суммарному ингибирующему эффекту пазопаниба в отношении BCRP. Кроме того, нельзя исключить ингибирование BCRP и P-gp пазопанибом в желудочно-кишечном тракте. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пазопаниба с другими пероральными субстратами BCRP и P-gp. In vitro пазопаниб ингибировал полипептид, транспортирующий органические анионы человека (OATP1B1). Нельзя исключить, что пазопаниб будет влиять на фармакокинетику субстратов OATP1B1 (например, статинов, см. «Влияние одновременного применения пазопаниба и симвастатина» ниже). Пазопаниб является ингибитором фермента уридиндифосфоглюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) in vitro. Активный метаболит иринотекана, SN-38, является субстратом для OATP1B1 и UGT1A1. Одновременное применение пазопаниба в дозе 400 мг один раз в сутки с цетуксимабом в дозе 250 мг/м 2 и иринотеканом в дозе 150 мг/м 2 привело к увеличению системной экспозиции SN-38 примерно на 20 %. Пазопаниб может иметь большее влияние на диспозицию SN-38 у субъектов с полиморфизмом UGT1A1*28 по сравнению с субъектами с аллелем дикого типа. Однако генотип UGT1A1 не всегда был предсказуемым для влияния пазопаниба на диспозицию SN-38. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении пазопаниба с субстратами UGT1A1. Совместное применение пазопаниба и симвастатина. Совместное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает частоту повышения уровня АЛТ. Во время клинических исследований монотерапии пазопанибом повышение уровня АЛТ в 3 раза выше ВГН наблюдалось у 126 из 895 пациентов (14 %), не принимавших статины, по сравнению с 11 из 41 пациента (27 %), сопутствующе принимавших симвастатин (р = 0,038). Если у пациента, одновременно принимающего симвастатин, возникнет повышение уровня АЛТ, следует руководствоваться рекомендациями по дозированию пазопаниба и прекратить применение симвастатина (см. раздел «Особенности применения»). Следует с осторожностью применять пазопаниб с другими статинами, поскольку данных для оценки риска таких комбинаций недостаточно. Нельзя исключить, что пазопаниб будет влиять на фармакокинетику других статинов (например, аторвастатина, флувастатина, правастатина, розувастатина). Влияние пищи на пазопаниб. Применение пазопаниба вместе с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводит к увеличению его AUC и Cmax примерно в 2 раза. Поэтому пазопаниб должен назначаться не менее чем за 1 час до приема пищи или через 2 часа после нее (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лекарственные средства, влияющие на рН желудка. Совместное применение пазопаниба с эзомепразолом уменьшает биодоступность пазопаниба примерно на 40 % (AUC и Cmax), поэтому следует избегать применения пазопаниба вместе с лекарственными средствами, повышающими рН желудка. В случае необходимости совместного применения с ингибитором протонной помпы рекомендуется принимать дозу пазопаниба 1 раз в день без пищи вечером вместе с ингибитором протонной помпы. В случае необходимости совместного применения с антагонистом H2-рецепторов рекомендуется принимать дозу пазопаниба без пищи не менее чем за 2 часа до или через 10 часов после приема антагониста H2-рецепторов. Пазопаниб следует принимать не менее чем за 1 час до или через 2 часа после приема короткодействующих антацидов. Рекомендации по совместному применению ингибитора протонной помпы и антагонистов H2-рецепторов основаны на физиологических соображениях. Особенности применения Влияние на печень. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности (в том числе летальных) на фоне применения пазопаниба. В клинических исследованиях с пазопанибом на фоне его приема наблюдалось повышение сывороточных уровней трансаминаз (АЛТ, аспартатаминотрансферазы [АСТ]) и билирубина (см. раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сообщалось об изолированном повышении уровней АЛТ и АСТ без сопутствующего повышения уровней щелочной фосфатазы или билирубина. У пациентов старше 60 лет имеется больший риск умеренного (АЛТ > 3 ВГН) или значительного (АЛТ > 8 ВГН) повышения АЛТ. Пациенты, являющиеся носителями аллеля HLA-B*57:01, также имеют больший риск повышения уровня АЛТ, связанного с применением пазопаниба. Следует контролировать функцию печени у всех пациентов, получающих лечение пазопанибом, независимо от их генотипа или возраста. Необходимо определять сывороточное содержание печеночных ферментов перед началом лечения пазопанибом и на 3, 5, 7 и 9 неделе применения лекарственного средства. Затем контроль следует проводить на 3-м и 4-м месяце лечения и дополнительно по клиническим показаниям. После 4 месяца терапии следует продолжать периодический контроль уровня печеночных ферментов с учетом клинических показаний. Для пациентов с исходными (до начала применения пазопаниба) уровнями общего билирубина ≤ 1,5 ВГН и АСТ и АЛТ ≤ 2 ВГН следует соблюдать следующие рекомендации. Пациенты с изолированным повышением уровня АЛТ в диапазоне между 3 ВГН и 8 ВГН могут продолжать лечение пазопанибом при условии еженедельного контроля функции печени, пока уровень АЛТ не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Пациенты с АЛТ > 8 ВГН должны прекратить прием пазопаниба, пока уровень этого показателя не снизится до 1 степени или не вернется к исходному уровню. Если потенциальные преимущества повторного назначения лекарственного средства расцениваются как превосходящие риск гепатотоксичности пазопаниба, можно вновь начать лечение пазопанибом в меньшей дозе (400 мг 1 раз в сутки), определяя при этом сывороточные уровни печеночных ферментов еженедельно в течение 8 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если после повторного назначения пазопаниба вновь наблюдается повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует окончательно отменить это лекарственное средство. Если повышение уровня АЛТ > 3 ВГН наблюдается одновременно с повышением уровня билирубина > 2 ВГН, необходимо окончательно отменить пазопаниб. У таких пациентов необходимо проводить мониторинг уровней этих показателей, пока последние не снизятся до 1 степени или не вернутся к исходным значениям. Пазопаниб является ингибитором UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера на фоне приема пазопаниба может развиться легкая непрямая (несвязанная) гипербилирубинемия. Ведение пациентов, имеющих только легкую непрямую гипербилирубинемию, ранее диагностированный или подозреваемый синдром Жильбера и повышение уровня АЛТ > 3 ВГН, следует осуществлять в соответствии с рекомендациями для случаев изолированного повышения уровня АЛТ. Совместное применение пазопаниба и симвастатина увеличивает риск повышения уровня АЛТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и должно осуществляться осторожно и с тщательным наблюдением. Помимо рекомендаций, что пациентам с незначительными отклонениями печеночных проб (повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или повышение уровня билирубина в 1,5 раза от ВГН независимо от уровня АЛТ) следует назначать 800 мг пазопаниба 1 раз в день, а больным с умеренной печеночной недостаточностью (уровень билирубина превышает ВГН в 1,5–3 раза независимо от уровня АЛТ) следует снижать начальную дозу до 200 мг в день, других рекомендаций по модификации дозы с учетом результатов печеночных тестов для больных с уже существующей печеночной недостаточностью пока не разработано. Пазопаниб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени (общий билирубин более чем в 3 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Артериальная гипертензия. Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи артериальной гипертензии, включая гипертонические кризы. Артериальное давление должно быть хорошо контролируемым еще до начала лечения пазопанибом. У пациентов необходимо контролировать уровень артериального давления в самом начале лечения (не позднее чем через неделю после начала лечения пазопанибом), а затем с частотой, необходимой для обеспечения контроля артериального давления крови, и быстро назначать стандартную антигипертензивную терапию в комбинации со снижением дозы или перерывом в лечении пазопанибом в соответствии с клиническим состоянием больного (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Артериальная гипертензия (уровень систолического давления крови ≥ 150 или диастолического ≥ 100 мм рт. ст.) на фоне лечения пазопанибом развивается в ранние сроки (примерно в 40 % случаев она развивается до 9 суток, примерно в 90 % случаев — в первые 18 недель). Пазопаниб необходимо отменить, если есть признаки гипертонического криза или артериальная гипертензия тяжелая и при этом персистирует, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы пазопаниба. Синдром обратимой задней энцефалопатии / обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Во время применения пазопаниба сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии / обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Синдром может проявляться головной болью, артериальной гипертензией, судорогами, летаргией, спутанностью сознания, слепотой, другими нарушениями зрения и неврологическими расстройствами и может иметь летальный исход. В случае возникновения этого синдрома лечение пазопанибом следует прекратить навсегда. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) / пневмонит. В связи с применением пазопаниба сообщалось о развитии ИЗЛ, которое может иметь смертельный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Следует установить пристальное наблюдение за пациентами с индикативными симптомами ИЗЛ / пневмонита и прекратить лечение пазопанибом пациентов, у которых установлено развитие ИЗЛ или пневмонита. Нарушение функции сердца / сердечная недостаточность. Следует оценить соотношение рисков и пользы лечения пазопанибом перед началом терапии у пациентов, у которых в анамнезе есть нарушения функции сердца. Безопасность и фармакокинетика пазопаниба у пациентов с умеренной или тяжелой сердечной недостаточностью и у пациентов с фракцией выброса левого желудочка ниже нормального уровня не исследовались. В клинических исследованиях с пазопанибом наблюдались случаи нарушения функции сердца, такие как застойная сердечная недостаточность и снижение фракции выброса левого желудочка. В рандомизированном клиническом исследовании лечения больных почечно-клеточной карциномой пазопанибом в сравнении с сунитинибом у пациентов, которые имели контроль фракции выброса левого желудочка в начале и в процессе исследования, нарушение функции миокарда наблюдали у 13 % (47/362) пациентов группы пазопаниба, в сравнении с 11 % (42/369) пациентов группы сунитиниба. Застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 0,5 % пациентов в каждой группе. В ходе клинических исследований III фазы у больных саркомой мягких тканей (СМТ) застойная сердечная недостаточность наблюдалась у 3 из 240 пациентов (1 %). В этом исследовании снижение фракции выброса левого желудочка у субъектов исследования, которые проходили измерения в начале и в процессе лечения, наблюдалось у 11 % (15/140) в группе, получавшей пазопаниб, по сравнению с 3 % (1/39) в группе, получавшей плацебо. Факторы риска. 13 из 15 субъектов в группе пазопаниба во время исследования фазы III при СМТ имели сопутствующую гипертензию, что могло усилить сердечную дисфункцию у пациентов группы риска вследствие увеличения сердечного постнагрузки. 99 % пациентов (243/246), участвовавших в исследовании фазы III при СМТ, включая 15 субъектов, получали антрациклин. Предшествующая терапия антрациклинами может быть фактором риска сердечной дисфункции. Результаты. 4 из 15 субъектов полностью выздоровели (в пределах 5 % от исходного уровня), а 5 выздоровели частично (в пределах нормы, но на > 5 % ниже исходного уровня). Один субъект не выздоровел, а по остальным 5 субъектам данные наблюдения были недоступны. Лечение. У пациентов со значительным снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) прерывание применения и/или снижение дозы пазопаниба следует сочетать с лечением гипертензии (если она присутствует, см. предупреждение о гипертензии выше) в соответствии с клиническими показаниями. Удлинение интервала QT и полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes). Во время клинических исследований пазопаниба были зафиксированы случаи удлинения интервала QT и развития torsade de pointes (см. раздел «Побочные реакции»). Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам, имеющим удлинение интервала QT в анамнезе, принимающим антиаритмические или другие лекарственные средства, которые могут быть потенциальной причиной удлинения интервала QT, или имеющим значимые сердечно-сосудистые заболевания. При применении пазопаниба рекомендуется сделать электрокардиограмму перед началом лечения и делать ее периодически в ходе терапии, а также поддерживать уровни электролитов (кальция, магния, калия) в пределах нормального диапазона значений этих показателей. Артериальный тромбоз. Во время клинических исследований пазопаниба наблюдались случаи развития инфаркта миокарда, ишемии миокарда, стенокардии, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак на фоне приема лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи в результате этих осложнений. Лекарственное средство следует применять с осторожностью пациентам, имеющим повышенный риск тромботических явлений или имеющим такие явления в анамнезе. Применение пазопаниба не изучали для лечения пациентов, которые имели тромботические явления в течение предыдущих 6 месяцев. Решение о назначении лечения пазопанибом должно основываться на оценке соотношения польза/риск для каждого отдельного пациента. Венозная тромбоэмболия. Во время клинических исследований действия пазопаниба наблюдались случаи развития венозной тромбоэмболии, включая венозный тромбоз и летальные случаи тромбоэмболии легочной артерии. Частота этих случаев в группе пациентов с карциномой мягких тканей была выше (5 %), чем в группе с почечно-клеточной карциномой (2 %). Тромботическая микроангиопатия. Сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии в ходе клинических исследований применения пазопаниба в виде монотерапии, в комбинации с бевацизумабом и в комбинации с топотеканом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения у больного тромботической микроангиопатии лечение пазопанибом следует прекратить навсегда. После прекращения лечения наблюдалось обратимое развитие эффекта тромботической микроангиопатии. Пазопаниб не предназначен для применения в комбинации с другими лекарственными средствами. Геморрагические осложнения. Во время клинических исследований пазопаниба регистрировались случаи появления геморрагических осложнений на фоне приема лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные исходы в результате геморрагических осложнений. Пазопаниб не изучался у пациентов, которые в анамнезе имели эпизоды кровохарканья, внутричерепные кровоизлияния или клинически значимые желудочно-кишечные кровотечения в течение предыдущих 6 месяцев. Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам, имеющим существенный риск геморрагических явлений. Аневризмы и расслоения артерий. Применение ингибиторов VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Прежде чем применять пазопаниб, этот риск следует тщательно взвесить для пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризма в анамнезе. Перфорации и фистулы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Во время клинических исследований пазопаниба были случаи перфораций и образования фистул ЖКТ на фоне приема лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Имели место летальные случаи после перфораций. Пазопаниб следует применять с осторожностью пациентам, имеющим риск возникновения перфораций и образования фистул ЖКТ. Заживление ран. Исследования влияния пазопаниба на заживление ран отсутствуют. Поскольку ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов могут ухудшать процесс заживления ран, терапию пазопанибом следует прекратить не менее чем за 7 дней до запланированного хирургического вмешательства. Решение о возобновлении терапии пазопанибом должно основываться на клинической оценке, которая свидетельствует об адекватном заживлении операционной раны. Пазопаниб необходимо отменить пациентам с открытыми ранами. Гипотиреоз. Во время клинических исследований пазопаниба были случаи развития гипотиреоза на фоне приема лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется проактивный (упреждающий) мониторинг функции щитовидной железы. Протеинурия. Во время клинических исследований пазопаниба регистрировались случаи появления протеинурии на фоне приема лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется сделать анализ мочи до начала лечения и периодически во время терапии, а также контролировать возможное усиление уже имеющейся протеинурии. Пазопаниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром. Синдром лизиса опухоли (СЛО). Возникновение СЛО, включая летальные случаи, было связано с применением пазопаниба (см. раздел «Побочные реакции»). Повышенный риск развития СЛО имеют пациенты с быстрорастущими опухолями, высокой опухолевой нагрузкой, нарушением функции почек или обезвоживанием. Перед началом применения пазопаниба следует рассмотреть меры предосторожности, такие как снижение высокого уровня мочевой кислоты и внутривенная гидратация. Пациенты группы риска должны находиться под тщательным наблюдением и лечиться в соответствии с клиническими показаниями. Пневмоторакс. В клинических исследованиях с участием пациентов с распространенной саркомой мягких тканей сообщалось о случаях пневмоторакса (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения пазопанибом пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков и симптомов пневмоторакса. Инфекции. Сообщалось о случаях серьезных инфекций (с нейтропенией или без нее), иногда летальных. Комбинация с другими системными противоопухолевыми лекарственными средствами. Клинические исследования действия пазопаниба (в комбинации с пеметрекседом, лапатинибом и пембролизумабом) были прекращены раньше из-за угрозы повышенной токсичности и/или смертности. Безопасной и эффективной комбинации доз этих лекарственных средств установить не удалось. Пазопаниб не предназначен для применения в комбинации с этими лекарственными средствами. Ювенильная токсичность у животных. Учитывая механизм действия, пазопаниб может сильно влиять на развитие органов и созревание в раннем постнатальном периоде, поэтому его нельзя назначать детям до 2 лет. Беременность. Доклинические исследования на животных показали репродуктивную токсичность пазопаниба. Если лекарственное средство применяется во время беременности или если пациентка забеременела во время применения пазопаниба, необходимо информировать пациентку о его потенциальной опасности для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать предотвращать беременность во время лечения пазопанибом и в течение 2 недель после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Взаимодействия. Следует избегать совместного применения с сильными ингибиторами CYP3A4, P-gp или BCRP из-за риска повышения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств с отсутствующим или минимальным потенциалом ингибирования CYP3A4, P-gp или BCRP. Следует избегать совместного применения с индукторами CYP3A4 из-за риска уменьшения экспозиции пазопаниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При совместном применении с кетоконазолом наблюдались случаи гипергликемии. С осторожностью следует применять пазопаниб с субстратами UGT1A1 (например, иринотеканом), поскольку пазопаниб является ингибитором UGT1A1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется избегать приема грейпфрутового сока во время лечения пазопанибом. Важная информация о вспомогательных веществах. Одна таблетка лекарственного средства содержит 26,2 мг натрия (таблетка по 200 мг) или 52,4 мг натрия (таблетка по 400 мг). Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, придерживающимся натриевой диеты.

Фертильность. Пазопаниб может нарушать фертильность у мужчин и женщин. В ходе исследований на крысах наблюдалось снижение фертильности животных женского пола. Беременность. До настоящего времени отсутствуют убедительные доказательные данные о применении пазопаниба беременным женщинам. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность пазопаниба. Потенциальный риск для человека пока остается неизвестным. Пазопаниб не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от применения превышает риск. Если пазопаниб применяется во время беременности или если пациентка забеременела на фоне приема этого лекарственного средства, необходимо проинформировать пациентку о потенциальной опасности пазопаниба для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективные методы контрацепции во время применения пазопаниба и в течение 2 недель после прекращения применения пазопаниба. Пациенты мужского пола (в том числе те, которым проводили вазэктомию) должны использовать презервативы во время полового акта в период лечения пазопанибом и в течение как минимум 2 недель после приема последней дозы пазопаниба, чтобы избежать возможного воздействия пазопаниба на беременных женщин или женщин репродуктивного возраста. Период грудного вскармливания. На сегодняшний день безопасность применения пазопаниба в период грудного вскармливания не изучена. Не известно, выделяется ли пазопаниб в грудное молоко человека, поэтому во время лечения пазопанибом женщине необходимо прекратить грудное вскармливание.

До настоящего времени исследований влияния пазопаниба на скорость реакции не проводилось. С учётом фармакологических свойств пазопаниба его неблагоприятное влияние на способность управлять автомобилем или работать с различными механизмами маловероятно. При оценке способности пациента к такой деятельности необходимо учитывать клинический статус больного и профиль побочных реакций пазопаниба.

Лечение назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых средств. Рекомендуемая доза пазопаниба для лечения почечноклеточной карциномы и саркомы мягких тканей составляет 800 мг перорально 1 раз в день. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или до развития неприемлемой токсичности. Пазопаниб-Виста следует принимать вне приёма пищи (не менее чем за один час до еды или через два часа после неё) (см. раздел «Фармакокинетика»). Таблетки Пазопаниб-Виста следует принимать не разжёвывая и запивая водой, убедившись, что таблетка не сломана и не раздавлена (см. раздел «Фармакокинетика»). Если очередной приём пазопаниба пропущен, его не следует принимать менее чем за 12 часов до следующего приёма. Модификации дозы. С целью контроля побочных реакций и в случае повышенной индивидуальной чувствительности к пазопанибу возможна модификация дозы. Изменения дозирования — как при увеличении, так и при уменьшении дозы — проводятся поэтапно, с шагом 200 мг, с учётом индивидуальной переносимости пазопаниба, чтобы обеспечить надлежащий надзор за побочными реакциями. Доза пазопаниба не должна превышать 800 мг. Особые группы пациентов. Почечная недостаточность. До настоящего времени отсутствует опыт применения пазопаниба пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью или пациентам, которым проводится перитонеальный диализ или гемодиализ, поэтому назначение пазопаниба таким пациентам не рекомендуется. Почечная недостаточность не должна оказывать клинически значимого влияния на фармакокинетику пазопаниба, учитывая низкий уровень экскреции пазопаниба и его метаболитов почками, коррекция дозы пазопаниба при этом не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»). Печёночная недостаточность. Безопасность применения пазопаниба и особенности его фармакокинетики у пациентов с печёночной недостаточностью до настоящего времени изучены недостаточно (см. раздел «Особенности применения»). Всем пациентам следует сделать печёночные пробы перед началом и во время лечения пазопанибом. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени следует применять пазопаниб с осторожностью, а также проводить тщательный контроль переносимости. Для больных с незначительными отклонениями печёночных проб, определяемыми как повышение уровня АЛТ при нормальном уровне билирубина или как повышение уровня билирубина в 1,5 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ, доза пазопаниба составляет 800 мг 1 раз в день. Для пациентов с умеренной дисфункцией печени (уровень общего билирубина в 1,5–3 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ) дозу пазопаниба необходимо снизить до 200 мг в сутки. До настоящего времени недостаточно данных о применении пазопаниба пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (уровень общего билирубина более чем в 3 раза выше ВГН независимо от уровня АЛТ); в связи с этим назначение пазопаниба таким пациентам не рекомендуется. Пациенты пожилого возраста. Пациенты в возрасте от 65 лет не нуждаются в коррекции дозы, частоты и способа приёма пазопаниба.

Безопасность и эффективность применения пазопаниба у детей до настоящего времени не изучены (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы. В клинических исследованиях изучались дозы пазопаниба до 2000 мг. У 1 из 3 пациентов, получавших его в дозах 2000 мг и 1000 мг в сутки, наблюдались повышенная утомляемость 3-й степени тяжести (дозолимитирующая токсичность) и артериальная гипертензия 3-й степени тяжести соответственно. До настоящего времени опыт передозировки пазопаниба ограничен.

Лечение. Специфического антидота при передозировке пазопаниба нет. Применяются обычные поддерживающие средства в зависимости от клинических показаний. Гемодиализ вряд ли будет способствовать улучшению элиминации пазопаниба, поскольку он почти не экскретируется почками и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Зведені дані, отримані в основному дослідженні у пацієнтів з НКК (VEG105192, n = 290), розширеному дослідженні (VEG107769, n = 71), допоміжному дослідженні фази II (VEG102616, n = 225) та рандомізованому відкритому дослідженні не меншої ефективності в паралельних групах фази III (VEG108844, n = 557), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносності пазопанібу (всього n = 1149) в осіб з НКК. Зведені дані, отримані в базовому дослідженні у пацієнтів із саркомою м’яких клітин (СМТ) (VEG110727, n = 369) і допоміжному дослідженні фази II (VEG20002, n = 142), були проаналізовані в межах загальної оцінки безпеки та переносності пазопанібу (загальна популяція для оцінки безпеки n = 382) в осіб з СМТ. Найбільш важливими серйозними небажаними реакціями, ідентифікованими в дослідженнях у пацієнтів з НКК або СМТ, були транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, ішемія міокарда, інфаркт міокарда та інфаркт мозку, серцева дисфункція, п ерфорація та фістули в ШКТ, подовження інтервалу QT, шлуночкова тахікардія типу «пірует» та крововилив в легенях, ШКТ і головному мозку. Всі небажані реакції виникали у < 1% пацієнтів, які отримували лікування. Інші важливі серйозні небажані реакції, ідентифіковані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ, включали венозні тромбоемболічні явища, дисфункцію лівого шлуночка та пневмоторакс. Смертельні явища, які вважались можливо пов’язаними з пазопанібом , включали крововилив у ШКТ, крововилив у легенях / кровохаркання, відхилення показників функції печінки, перфорацію кишечнику та ішемічний інсульт. Найбільш поширені небажані реакції (виникли щонайменше у 10 % пацієнтів) будь-якого ступеня, які були зареєстровані у випробуваннях у пацієнтів з НКК та СМТ: діарея, зміна кольору волосся, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний висип, гіпертензія, нудота, головний біль, втомлюваність, анорексія, блювання, дисгевзія , стоматит, зменшення маси тіла, біль, підвищення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази . Нижче наведені побічні реакції за системами органів відповідно до MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]. Для класифікації за частотою були використані такі терміни: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), частота невідома. Категорії визначені на підставі абсолютної частоти побічних реакцій за даними клінічних досліджень. Також оцінювалися післяреєстраційні дані з безпеки та переносності у всіх клінічних дослідженнях пазопанібу і спонтанні повідомлення. В межах кожної системи органів небажані реакції з аналогічною частотою представлено в порядку зменшення серйозності. Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з НКК (n = 1149) або під час післяреєстраційного застосування Системи органів Частота (всі ступені) Небажані реакції Всі ступені n (%) Ступінь 3 n (%) Ступінь 4 n (%) Інфекції та інвазії Часто Інфекції (з нейтропенією чи без неї)† Частота невідома Частота невідома Частота невідома Нечасто Інфекція ясен 1 (< 1 %) 0 0 Інфекційний перитоніт 1 (< 1 %) 0 0 Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Нечасто Пухлинний біль 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 З боку крові та лімфатичної системи Часто Тромбоцитопенія 80 (7 %) 10 (< 1 %) 5 (< 1 %) Нейтропенія 79 (7 %) 20 (2 %) 4 (< 1 %) Лейкопенія 63 (5 %) 5 (< 1 %) 0 Нечасто Збільшення кількості еритроцитів 6 (0,03 %) 1 0 Рідко Тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру гемолітичний уремічний синдром)† Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку ендокринної системи Часто Гіпотиреоз 83 (7 %) 1 (< 1 %) 0 З боку обміну речовин, метаболізму Дуже часто Знижений апетит д 317 (28 %) 14 (1 %) 0 Часто Гіпофосфатемія 21 (2 %) 7 (< 1 %) 0 Зневоднення 16 (1 %) 5 (< 1 %) 0 Нечасто Гіпомагніємія 10 (< 1 %) 0 0 Частота невідома Синдром лізису пухлин* Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку психіки Часто Безсоння 30 (3 %) 0 0 З боку нервової системи Дуже часто Дисгевзія в 254 (22 %) 1 (< 1 %) 0 Головний біль 122 (11 %) 11 (< 1 %) 0 Часто Запаморочення 55 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Летаргія 30 (3 %) 3 (< 1 %) 0 Парестезія 20 (2 %) 2 (< 1 %) 0 Периферична сенсорна нейропатія 17 (1 %) 0 0 Нечасто Гіпестезія 8 (< 1 %) 0 0 Транзиторна ішемічна атака 7 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0 Сонливість 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Гостре порушення мозкового кровообігу 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) Ішемічний інсульт 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Рідко Синдром оборотної задньої енцефалопатії / синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії † Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку органів зору Часто Затуманення зору 19 (2 %) 1 (< 1 %) 0 Нечасто Відшарування сітківки† 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Розрив сітківки† 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Знебарвлення вій 4 (< 1 %) 0 0 З боку серцево-судинної системи Нечасто Брадикардія 6 (< 1 %) 0 0 Інфаркт міокарда 5 (< 1 %) 1 (< 1 %) 4 (< 1 %) Серцева дисфункція є 4 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Ішемія міокарда 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Дуже часто Артеріальна гіпертензія 473 (41 %) 115 (10 %) 1 (< 1 %) Часто Припливи 16 (1 %) 0 0 Венозне тромбоемболічне явище ж 13 (1 %) 6 (< 1 %) 7 (< 1 %) Почервоніння обличчя 12 (1 %) 0 0 Нечасто Гіпертензивний криз 6 (< 1 %) 0 2 (< 1 %) Крововилив 1 (< 1 %) 0 0 Рідко Аневризми та розшарування артерій Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Часто Носова кровотеча 50 (4 %) 1 (< 1 %) 0 Дисфонія 48 (4 %) 0 0 Задишка 42 (4 %) 8 (< 1 %) 1 (< 1 %) Кровохаркання 15 (1 %) 1 (< 1 %) 0 Нечасто Ринорея 8 (< 1 %) 0 0 Легеневий крововилив 2 (< 1 %) 0 0 Пневмоторакс 1 (< 1 %) 0 0 Рідко Інтерстиціальна хвороба легень / пневмоніт † Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Діарея 614 (53 %) 65 (6 %) 2 (< 1 %) Нудота 386 (34 %) 14 (1 %) 0 Блювання 225 (20 %) 18 (2 %) 1 (< 1 %) Біль в шлунку а 139 (12 %) 15 (1 %) 0 Часто Стоматит 96 (8 %) 4 (< 1 %) 0 Диспесія 83 (7 %) 2 (< 1 %) 0 Метеоризм 43 (4 %) 0 0 Здуття живота 36 (3 %) 2 (< 1 %) 0 Утворення виразок в ротовій порожнині 28 (2 %) 3 (< 1 %) 0 Сухість в роті 27 (2 %) 0 0 Нечасто Панкреатит 8 (< 1 %) 4 (< 1 %) 0 Ректальний крововилив 8 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 Наявність свіжої крові в калі 6 (< 1 %) 0 0 Крововилив у шлунково-кишковому тракті 4 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 Мелена 4 (< 1 %) 1(< 1 %) 0 Часті випорожнення 3 (< 1 %) 0 0 Ректальний крововилив 2 (< 1 %) 0 0 Перфорація товстого кишечника 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Крововилив в ротовій порожнині 2 (< 1 %) 0 0 Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Зовнішня кишкова фістула 1 (< 1 %) 0 0 Криваве блювання 1 (< 1 %) 0 0 Гемороїдальний крововилив 1 (< 1 %) 0 0 Перфорація клубової кишки 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Крововилив у стравоході 1 (< 1 %) 0 0 Ретроперитонеальний крововилив 1 (< 1 %) 0 0 З боку печінки і жовчовивідних шляхів Часто Гіпербілірубінемія 38 (3 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) Відхилення показників функції печінки 29 (3 %) 13 (1 %) 2 (< 1 %) Гепатотоксичність 18 (2 %) 11(< 1 %) 2 (< 1 %) Нечасто Жовтяниця 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Медикаментозне ураження печінки 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 Печінкова недостатність† 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) З боку шкіри та підшкірної клітковини Дуже часто Зміна кольору волосся 404 (35 %) 1 (< 1 %) 0 Долонно-підошовний синдром 206 (18 %) 39 (3 %) 0 Алопеція 130 (11 %) 0 0 Висип 129 (11 %) 7 (< 1 %) 0 Часто Гіпопігментація шкіри 52 (5 %) 0 0 Сухість шкіри 50 (4 %) 0 0 Свербіж 29 (3 %) 0 0 Еритема 25 (2 %) 0 0 Депігментація шкіри 20 (2 %) 0 0 Гіпергідроз 17 (1 %) 0 0 Нечасто Ураження нігтів 11 (< 1 %) 0 0 Лущення шкіри 10 (< 1 %) 0 0 Реакція фоточутливості 7 (< 1 %) 0 0 Еритематозний висип 6 (< 1 %) 0 0 Ураження шкіри 5 (< 1 %) 0 0 Макулярний висип 4 (< 1 %) 0 0 Висип зі свербежем 3 (< 1 %) 0 0 Пузирчастий висип 3 (< 1 %) 0 0 Генералізований свербіж 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Генералізований висип 2 (< 1 %) 0 0 Папулярний висип 2 (< 1 %) 0 0 Підошовна еритема 1 (< 1 %) 0 0 Виразка шкіри† Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини Часто Артралгія 48 (4 %) 8 (< 1 %) 0 Міалгія 35 (3 %) 2 (< 1 %) 0 М’язові спазми 25 (2 %) 0 0 Нечасто Скелетно-м’язовий біль 9 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 З боку нирок та сечовидільної системи Дуже часто Протеїнурія 135 (12 %) 32 (3 %) 0 Нечасто Крововилив у сечовивідних шляхах 1 (< 1 %) 0 0 З боку репродуктивної системи та молочних залоз Нечасто Менорагія 3 (< 1 %) 0 0 Вагінальний крововилив 3 (< 1 %) 0 0 Метрорагія 1 (< 1 %) 0 0 Загальні розлади та реакції у місці введення Дуже часто Втомлюваність 415 (36 %) 65 (6 %) 1 (< 1 %) Часто Запалення слизової оболонки 86 (7 %) 5 (< 1 %) 0 Астенія 82 (7 %) 20 (2 %) 1 (< 1 %) Набряк б 72 (6 %) 1 (< 1 %) 0 Біль у грудях 18 (2 %) 2 (< 1 %) 0 Нечасто Озноб 4 (< 1 %) 0 0 Порушення слизової оболонки 1 (< 1 %) 0 0 Лабораторні показники Дуже часто Підвищення рівнів аланінамінотрансферази 246 (21 %) 84 (7 %) 14 (1 %) Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази 211 (18 %) 51 (4 %) 10 (< 1 %) Часто Зменшення маси тіла 96 (8 %) 7 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів білірубіну в крові 61 (5 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %) Підвищення рівнів креатиніну в крові 55 (5 %) 3 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів ліпази 51 (4 %) 21 (2 %) 7 (< 1 %) Зменшення кількості лейкоцитів г 51 (4 %) 3 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів тиреотропного гормону в крові 36 (3 %) 0 0 Підвищення рівнів амілази 35 (3 %) 7 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів гамма- глютамілтрансферази 31 (3 %) 9 (< 1 %) 4 (< 1 %) Підвищення артеріального тиску 15 (1 %) 2 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів сечовини в крові 12 (1 %) 1 (< 1 %) 0 Відхилення показників функціонування печінки 12 (1 %) 6 (< 1 %) 1 (< 1 %) Нечасто Підвищення рівнів печінкових ферментів 11 (< 1 %) 4 (< 1 %) 3 (< 1 %) Підвищення рівнів глюкози в крові 7 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі 7 (< 1 %) 2 (< 1 %) 0 Підвищення рівнів трансамінази 7 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Відхилення показників функції щитовидної залози 3 (< 1 %) 0 0 Підвищення діастолічного артеріального тиску 2 (< 1 %) 0 0 Підвищення систолічного артеріального тиску 1 (< 1 %) 0 0 † Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані протягом післяреєстраційного застосування (спонтанні повідомлення та серйозні небажані реакції, зареєстровані в усіх клінічних дослідженнях пазопанібу ). * Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлялося лише протягом постмаркетингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними. Були об’єднані такі терміни: а Біль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та біль у нижніх відділах шлунка. б Набряк, периферичний набряк, набряк очей, локалізований набряк та набряк обличчя. в Дисгевзія , агевзія та гіпогевзія . г Зменшення кількості білих клітин крові, зменшення кількості нейтрофілів та зменшення кількості лейкоцитів. д Знижений апетит та анорексія. є Серцева дисфункція, дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність та рестриктивна кардіоміопатія. ж Венозне тромбоемболічне явище, тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз. Нейтропенія , тромбоцитопенія та долонно -підошовний синдром частіше спостерігалися у пацієнтів східно-азіатського походження. Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані в дослідженнях у пацієнтів з СМТ (n = 382). Системи органів Частота (всі ступені) Небажані реакції Всі ступені n (%) Ступінь 3 n (%) Ступінь 4 n (%) Інфекції та інвазії часто Інфекція ясен 4 (1 %) 0 0 Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) шрифт Дуже часто Пухлинний біль 121 (32%) 32 (8 %) 0 З боку крові та лімфатичної системи Дуже часто Лейкопенія 106 (44 %) 3 (1 %) 0 Тромбоцитопенія 86 (36 %) 7 (3 %) 2 (< 1 %) Нейтропенія 79 (33 %) 10 (4 %) 0 Нечасто Тромботична мікроангіопатія (включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром) 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 З боку ендокринної системи Часто Гіпотиреоз 18 (5 %) 0 0 З боку обміну речовин, метаболізму Дуже часто Знижений апетит 108 (28 %) 12 (3 %) 0 Гіпоальбумінемія є 81 (34 %) 2 (< 1 %) 0 Часто Зневоднення 4 (1 %) 2 (1 %) 0 Нечасто Гіпомагніємія 1 (< 1 %) 0 0 Частота невідома Синдром лізису пухлин* Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку психіки Часто Безсоння 5 (1 %) 1 (< 1 %) 0 З боку нервової системи Дуже часто Дисгевзія в 79 (21 %) 0 0 Головний біль 54 (14 %) 2 (< 1 %) 0 Часто Периферична сенсорна нейропатія 30 (8 %) 1 (< 1 %) 0 Запаморочення 15 (4 %) 0 0 Нечасто Сонливість 3 (< 1 %) 0 0 Парестезія 1 (< 1 %) 0 0 Інфаркт мозку 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) З боку органів зору Часто Затуманення зору 15 (4 %) 0 0 З боку серцево-судинної системи Часто Серцева дисфункція ж 21 (5 %) 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) Дисфункція лівого шлуночка 13 (3 %) 3 (< 1 %) 0 Брадикардія 4 (1 %) 0 0 Нечасто Інфаркт міокарда 1 (< 1 %) 0 0 Дуже часто Гіпертензія 152 (40 %) 26 (7 %) 0 Часто Венозне тромбоемболічне явище г 13 (3 %) 4 (1 %) 5 (1 %) Припливи 12 (3 %) 0 0 Почервоніння обличчя 4 (1 %) 0 0 Нечасто Крововилив 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Невідомо Аневризми та розшарування артерій Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння Часто Носова кровотеча 22 (6 %) 0 0 Дисфонія 20 (5 %) 0 0 Задишка 14 (4 %) 3 (< 1 %) 0 Кашель 12 (3 %) 0 0 Пневмоторакс 7 (2 %) 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) Гикавка 4 (1 %) 0 0 Крововилив у легенях 4 (1 %) 1 (< 1 %) 0 Нечасто Біль в ротоглотці 3 (< 1 %) 0 0 Крововилив у бронхах 2 (< 1 %) 0 0 Ринорея 1 (< 1 %) 0 0 Кровохаркання 1 (< 1 %) 0 0 Рідко Інтерстиціальна хвороба легень / пневмоніт † Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Діарея 174 (46 %) 17 (4 %) 0 Нудота 167 (44 %) 8 (2 %) 0 Блювання 96 (25 %) 7 (2 %) 0 Біль у шлунку а 55 (14 %) 4 (1 %) 0 Стоматит 41 (11 %) 1 (< 1 %) 0 Часто Здуття живота 16 (4 %) 2 (1 %) 0 Сухість у роті 14 (4 %) 0 0 Диспесія 12 (3 %) 0 0 Крововилив у ротовій порожнині 5 (1 %) 0 0 Метеоризм 5 (1 %) 0 0 Анальний крововилив 4 (1 %) 0 0 Нечасто Крововилив у ШКТ 2 (< 1 %) 0 0 Ректальний крововилив 2 (< 1 %) 0 0 Зовнішня кишкова фістула 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Крововилив у шлунку 1 (< 1 %) 0 0 Мелена 2 (< 1 %) 0 0 Крововилив у стравоході 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Перитоніт 1 (< 1 %) 0 0 Ретроперитонеальний крововилив 1 (< 1 %) 0 0 Крововилив у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту 1 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Перфорація клубової кишки 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) З боку печінки і жовчовивідних шляхів Нечасто Відхилення показників функції печінки 2 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Частота невідома Печінкова недостатність* Частота невідома Частота невідома Частота невідома З боку шкіри та підшкірної клітковини Дуже часто Зміна кольору волосся 93 (24 %) 0 0 Гіпопігментація шкіри 80 (21 %) 0 0 Ексфоліативний висип 52 (14 %) 2 (< 1 %) 0 Часто Алопеція 30 (8 %) 0 0 Ураження шкіри в 26 (7 %) 4 (1 %) 0 Сухість шкіри 21 (5 %) 0 0 Гіпергідроз 18 (5 %) 0 0 Ураження нігтів 13 (3 %) 0 0 Свербіж 11 (3 %) 0 0 Еритема 4 (1 %) 0 0 Нечасто Виразки на шкірі 3 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 Висип 1 (< 1 %) 0 0 Папулярний висип 1 (< 1 %) 0 0 Реакція фоточутливості 1 (< 1 %) 0 0 Долонно-підошовний синдром 2 (< 1 %) 0 0 З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини Часто Скелетно-м’язовий біль 35 (9 %) 2 (< 1 %) 0 Міалгія 28 (7 %) 2 (< 1 %) 0 М’язові спазми 8 (2 %) 0 0 Нечасто Артралгія 2 (< 1 %) 0 0 З боку нирок та сечовидільної системи Нечасто Протеїнурія 2 (< 1 %) 0 0 З боку репродуктивної системи та молочних залоз Нечасто Вагінальний крововилив 3 (< 1 %) 0 0 Менорагія 1 (< 1 %) 0 0 Загальні розлади та реакції у місці введення Дуже часто Втомлюваність 178 (47 %) 34 (9 %) 1 (< 1 %) часто Набряк б 18 (5 %) 1 (< 1 %) 0 Біль у грудях 12 (3 %) 4 (1 %) 0 Озноб 10 (3 %) 0 0 Нечасто Запалення слизової оболонки д 1 (< 1 %) 0 0 Астенія 1 (< 1 %) 0 0 Лабораторні показники з Дуже часто Зменшення маси тіла 86 (23 %) 5 (1 %) 0 Часто Патології, виявлені при огляді ЛОР- органів д 29 (8 %) 4 (1 %) 0 Підвищення рівнів аланінамінотрансферази 8 (2 %) 4 (1 %) 2 (< 1 %) Відхилення рівня холестерину в крові 6 (2 %) 0 0 Підвищення рівнів аспартатамінотрансферази 5 (1 %) 2 (< 1 %) 2 (< 1 %) Підвищення рівнів гамма- глютамілтрансферази 4 (1 %) 0 3 (< 1 %) Нечасто Підвищення рівнів білірубіну в крові 2 (< 1 %) 0 0 Зміна рівня аспартатамінотрансферази 2 (< 1 %) 0 2 (< 1 %) Зміна рівня аланінамінотрансферази 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Зменшення кількості тромбоцитів 1 (< 1 %) 0 1 (< 1 %) Подовження інтервалу QT на електрокардіограмі 2 (< 1 %) 1 (< 1 %) 0 † Небажані реакції, пов’язані з лікуванням, які були зареєстровані протягом післяреєстраційного застосування (спонтанні повідомлення та серйозні небажані реакції, зареєстровані в усіх клінічних дослідженнях пазопанібу ). * Пов’язані з лікуванням побічні реакції, про які повідомлялося лише протягом постмаркетингового періоду. Частоту не можна оцінити за наявними даними. Були об’єднані такі терміни: а Біль у шлунку, біль у верхніх відділах шлунка та шлунково-кишковий біль. б Набряк, периферичний набряк та набряк повік. в Більшість цих випадків описували долонно-підошовний синдром. г Венозні тромбоемболічні явища включають терміни: тромбоз глибоких вен, легенева емболія та легеневий тромбоз. д У більшості цих випадків описували мукозит . є Частота базується на лабораторних значеннях дослідження VEG110727 (N = 240). Ці явища рідше визначалися дослідниками як небажані реакції, ніж на це вказували дані лабораторних аналізів. ж Явища серцевої дисфункції включають терміни: дисфункція лівого шлуночка, серцева недостатність та рестриктивна кардіоміопатія. з Частота базується на небажаних явищах, про які повідомляли дослідники. Відхилення лабораторних показників реєструвалися як небажані явища дослідниками рідше, ніж на це вказували дані лабораторних аналізів. У пацієнтів східно-азійського походження частіше спостерігали нейтропенію , тромбоцитопенію та синдром долонно -підошовної еритродизестезії . Повідомлення про підозрювані побічні реакції Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

4 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

Производители: РЕМЕДИКА ЛТД или ФАРОС МТ Лимитед. Местонахождение производителя и адрес места осуществления их деятельности: ул. Ахарнон, Лимасол Индастриал Эстейт, Лимасол, 3056, Кипр или Hf62x, Промышленная зона Гал Фар, Гал Фар, Бирзеббуга, BBG 3000, Мальта