Парсабів 5 мг/мл, раствор для инъекций

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАРСАБИВ ® (PARSABIV ® )

действующее вещество: этелкальцетид; Парсабив, 2,5 мг, раствор для инъекций 1 флакон содержит 2,5 мг этелкальцетида (в форме гидрохлорида) в 0,5 мл раствора. 1 мл содержит 5 мг этелкальцетида. Парсабив, 5 мг, раствор для инъекций 1 флакон содержит 5 мг этелкальцетида (в форме гидрохлорида) в 1 мл раствора. 1 мл содержит 5 мг этелкальцетида. Парсабив, 10 мг, раствор для инъекций 1 флакон содержит 10 мг этелкальцетида (в форме гидрохлорида) в 2 мл раствора. 1 мл содержит 5 мг этелкальцетида. вспомогательные вещества: натрия хлорид, янтарная кислота, вода для инъекций, соляная кислота (для корректировки рН), натрия гидроксид (для корректировки рН).

Раствор для инъекций. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Системные гормональные препараты, за исключением половых гормонов и инсулинов. Регуляторы кальциевого гомеостаза. Антипаратиреоидные средства. Прочие антипаратиреоидные средства. Этелкальцетид. Код АТХ H05B X04.

Механизм действия Кальцийчувствительные рецепторы, расположенные на поверхности главных клеток паращитовидной железы, являются основными регуляторами секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Этелкальцетид является синтетическим пептидом, который оказывает кальцимиметическое действие, снижая уровень ПТГ путем связывания и активации кальцийчувствительных рецепторов. Снижение уровня ПТГ сопровождается снижением содержания кальция и фосфатов в сыворотке крови. Фармакодинамические свойства После однократного внутривенного (в/в) болюсного введения 5 мг этелкальцетида происходит быстрое снижение концентрации ПТГ в течение 30 минут. Максимально низкие уровни сохраняются в течение одного часа, после чего показатели возвращаются к исходным значениям. Степень и продолжительность снижения уровня ПТГ усиливаются с увеличением дозы. У пациентов, находящихся на гемодиализе, снижение концентрации ПТГ коррелирует с концентрацией этелкальцетида в плазме крови. При в/в болюсном введении этелкальцетида 3 раза в неделю снижение концентрации ПТГ сохранялось в течение 6 месяцев терапии. Клиническая эффективность и безопасность Плацебо-контролируемые исследования Лекарственное средство у пациентов со вторичным гиперпаратиреозом (ГПТ) на фоне хронической почечной недостаточности (ХПН), находящихся на гемодиализе 3 раза в неделю (n = 1023), оценивалось в двух 6-месячных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Пациенты получали Парсабив или плацебо в начальной дозе 5 мг 3 раза в неделю в конце гемодиализа. Дозу повышали каждые 4 недель до 17-й недели до максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю для достижения целевого уровня ПТГ ≤ 300 пг/мл. Медианная среднената еженедельная доза Парсабива в течение периода оценки эффективности (ЕАР) составила 20,4 мг (6,8 мг на приём). Пациентам с более низкой концентрацией ПТГ при скрининге обычно требовались меньшие дозы (медианная среднеНедельная доза 15,0 мг, 21,4 мг, 27,1 мг соответственно для пациентов с уровнем ПТГ при скрининге < 600 пг/мл, от 600 до ≤ 1000 пг/мл и > 1000 пг/мл). У пациентов поддерживали концентрацию кальция в диализате на уровне ≥ 2,25 мэкв/л. В каждом из исследований первичная конечная точка была представлена долей пациентов, которые достигли в течение периода оценки эффективности (EAP, определенного как неделя с 20 по 27 включительно) снижения концентрации ПТГ более чем на 30 % по сравнению с исходным значением. Вторичные конечные точки были представлены долей пациентов со средним уровнем ПТГ ≤ 300 пг/мл в течение периода оценки эффективности, процентным изменением относительно исходных уровней в течение периода оценки эффективности таких показателей, как концентрация ПТГ, альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови, фосфатов и произведения кальция на фосфат (Са × Р). Демографические и исходные характеристики обеих групп в обоих исследованиях были схожими. Средний возраст пациентов в 2-х исследованиях составил 58,2 лет (от 21 до 93 лет). Средние (стандартная ошибка [SE]) исходные концентрации ПТГ в 2-х исследованиях составили 846,9 (21,8) пг/мл и 835,9 (21,0) пг/мл для групп приёма Парсабива и плацебо соответственно, причем примерно у 21 % пациентов, включенных в эти два исследования, исходный уровень ПТГ составлял > 1000 пг/мл. Средняя продолжительность гемодиализа до включения в исследование составила 5,4 года, при этом 68 % пациентов получали стероидные формы витамина D во время включения в исследование, а 83 % получали препараты, связывающие фосфаты. В обоих исследованиях было продемонстрировано, что Парсабив снижал концентрацию ПТГ на фоне снижения уровней кальция, фосфата и Ca × P. Результаты всех первичных и вторичных конечных точек были статистически значимыми и согласовывались в обоих исследованиях, как показано в таблице 1. Таблица 1. Влияние Парсабива на уровень ПТГ, альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови, фосфатов и произведений Ca × P в 6-месячных плацебо-контролируемых исследованиях Показатель Исследование 1 Исследование 2 Парсабив (N = 254) Плацебо (N = 254) Парсабив (N = 255) Плацебо (N = 260) ПТГ Пациенты с > 30 % снижением уровня ПТГ в течение EAP, n (%) 188 (74,0) a 21 (8,3) 192 (75,3) a 25 (9,6) Пациенты с уровнем ПТГ ≤ 300 пг/мл в течение EAP, n (%) 126 (49,6) a 13 (5,1) 136 (53,3) a 12 (4,6) Среднее значение процентного изменения в течение EAP, % (SE) -55,11 (1,94) a 13,00 (2,81) -57,39 (1,91) a 13,72 (2,50) Альбумин-скорректированный кальций Среднее значение процентного изменения в течение EAP, % (SE) -7,29 (0,53) a 1,18 (0,29) -6,69 (0,55) a 0,58 (0,29) Фосфат Среднее значение процентного изменения в течение EAP, % (SE) -7,71 (2,16) b -1,31 (1,42) -9,63 (1,61) a -1,60 (1,42) Ca × P Среднее значение процентного изменения в течение EAP, % (SE) -14,34 (2,06) a -0,19 (1,44) -15,84 (1,57) a -1,06 (1,42) a p < 0,001 по сравнению с плацебо b p = 0,003 по сравнению с плацебо Парсабив снижал концентрацию ПТГ независимо от её исходного значения, продолжительности диализа, а также применения стероидных форм витамина D. Пациенты с более низким уровнем ПТГ при скрининге быстрее достигали концентрации ПТГ ≤ 300 пг/мл в течение EAP. В конце исследования (неделя 27) приём Парсабива был связан со снижением маркеров костного метаболизма (костной щелочной фосфатазы и C-телопептида коллагена 1-го типа) и фактора роста фибробластов 23 (исследовательские конечные точки) по сравнению с плацебо. Исследование с активным контролем В 6-месячном двойном слепом исследовании с активным контролем сравнивали эффективность и безопасность Парсабива с цинакальцетом у 683 пациентов со вторичным ГПТ на фоне ХПН, находящихся на гемодиализе. Режим дозирования Парсабива был подобен режиму, используемому в плацебо-контролируемых исследованиях (начальная доза 5 мг, повышение дозы на 2,5–5 мг каждые 4 недель до достижения максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю). Начальная доза цинакальцета составляла 30 мг в сутки. Дозу повышали на 30 мг или 60 мг каждые 4 недель до достижения максимальной дозы 180 мг в сутки при последнем титровании в соответствии с инструкцией по применению цинакальцета. Медианная среднеНедельная доза Парсабива во время ЕАР составила 15,0 мг (5,0 мг на приём), а цинакальцета — 360,0 мг (51,4 мг на приём). Первичной конечной точкой была не меньшая эффективность в отношении доли пациентов, которые достигли в течение периода оценки эффективности (недели с 20 по 27) снижения средней концентрации ПТГ на > 30 % по сравнению с исходным значением. Основные вторичные конечные точки были представлены долей пациентов, которые достигли в течение периода оценки эффективности снижения средней концентрации ПТГ на > 50 % и > 30 % по сравнению с исходным уровнем, и средним количеством дней с эпизодами рвоты или тошноты в неделю в течение первых 8 недель исследования для последующей оценки лучшей эффективности. Средние (SE) исходные концентрации ПТГ составили соответственно 1092,12 (33,8) и 1138,71 (38,2) пг/мл для групп Парсабива и цинакальцета. Демографические и другие исходные характеристики были подобны таковым в плацебо-контролируемых исследованиях. Лекарственное средство Парсабив показало не меньшую эффективность по сравнению с цинакальцетом в отношении первичной конечной точки и продемонстрировало лучшую эффективность по сравнению с цинакальцетом в отношении вторичных конечных точек, представленных долей пациентов, которые достигли в течение EAP снижения средней концентрации ПТГ на > 30 % (68,2 % в группе Парсабива по сравнению с 57,7 % в группе цинакальцета; р = 0,004); и долей пациентов, которые достигли в течение EAP снижения средней концентрации ПТГ на > 50 % (52,4 % в группе Парсабива по сравнению с 40,2 % в группе цинакальцета; р = 0,001). Не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами в отношении вторичной конечной точки, оценивающей среднее количество дней с эпизодами рвоты или тошноты в неделю в течение первых 8 недель. Исследование ответа пациентов при переходе с одного лекарственного средства на другое Результаты исследования, в котором оценивали изменения уровней альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови при переводе пациентов с цинакальцета на Парсабив, показали, что лечение лекарственным средством Парсабив в начальной дозе 5 мг можно безопасно начинать через 7 дней после отмены цинакальцета при концентрации альбумин-скорректированного кальция в сыворотке крови ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Открытое дополнительное исследование 52-недельное непарное дополнительное исследование к плацебо-контролируемым исследованиям и исследованию ответа пациентов при переходе с одного лекарственного средства на другое, описанным выше, проводилось для описания безопасности и эффективности Парсабива при длительном применении у 891 пациента со вторичным ГПТ на фоне ХПН на гемодиализе. Всем пациентам назначали Парсабив в начальной дозе 5 мг 3 раза в неделю. Дозу Парсабива можно было повышать на неделях 5, 9, 17, 25, 33, 41 и 49 до максимальной дозы 15 мг для достижения целевых уровней ПТГ ≤ 300 пг/мл при сохранении концентрации кCa в сыворотке крови. В конце 52 недели применения Парсабива новых данных по безопасности выявлено не было, и наблюдалось сохранение эффекта лечения, о чем свидетельствовало снижение уровня ПТГ до проведения диализа на > 30 % по сравнению с исходным уровнем у 2 из 3 пациентов. Кроме того, терапия Парсабивом снижала уровни ПТГ до проведения диализа до ≤ 300 пг/мл у более чем 50 % пациентов и снижала средние уровни ПТГ, кCa, кCa × P и фосфата по сравнению с исходным уровнем. Дети Европейское агентство по оценке лекарственных средств отложило обязательство представлять результаты исследований Парсабива в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении гиперпаратиреоза (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Распределение

В популяционной фармакокинетической модели объём распределения в равновесном состоянии составлял примерно 796 л. Этелкальцетид преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови посредством обратимого ковалентного связывания. Способность этелкальцетида к нековалентному связыванию с белками плазмы крови низкая, а коэффициент несвязанной фракции составляет 0,53. Соотношение концентраций [ 14 C]-этелкальцетида в крови и в плазме крови составляет примерно 0,6.

Биотрансформация

Этелкальцетид не метаболизируется изоферментами системы цитохромов CYP450. В крови этелкальцетид подвергается биотрансформации посредством обратимого дисульфидного обмена с эндогенными тиолами с преимущественным образованием конъюгатов с сывороточным альбумином. Экспозиция продуктов биотрансформации в плазме крови была примерно в 5 раз выше, чем экспозиция этелкальцетида, а профиль «концентрация-время» продуктов биотрансформации был сопоставим с профилем этелкальцетида. Преобладающий продукт биотрансформации (связанный с альбумином) характеризовался минимальной активностью in vitro.

Выведение

В результате внутривенного введения 3 раза в неделю в конце сеанса гемодиализа эффективный период полувыведения составлял от 3 до 5 дней. Этелкальцетид быстро выводится из организма у пациентов с нормальной функцией почек, тогда как у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которым требовался гемодиализ, гемодиализ становился основным путём элиминации этелкальцетида. Эффективное выведение этелкальцетида происходило при клиренсе гемодиализа 7,66 л/ч. После введения однократной дозы меченного радиоактивным изотопом этелкальцетида пациентам с хронической почечной недостаточностью и вторичным ГПТ, которым требовался гемодиализ, в диализате обнаружено примерно 60 % [ 14 C]-этелкальцетида, а суммарно в моче и кале — 7 % за 175 дней периода сбора. Межиндивидуальная вариабельность системного клиренса у пациентов составляет примерно 70 %.

Линейность/нелинейность

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и вторичным ГПТ, которым требуется гемодиализ, фармакокинетика этелкальцетида характеризовалась линейностью и не менялась со временем как после внутривенного введения однократной дозы (5–60 мг), так и после внутривенного введения повторных доз (2,5–20 мг). На фоне внутривенного введения 3 раза в неделю в конце 3–4-часовой процедуры гемодиализа концентрации этелкальцетида в плазме крови достигали практически равновесного состояния у пациентов с хронической почечной недостаточностью через 4 недель после начала лечения, при этом наблюдаемая кумуляция увеличивалась в 2–3 раза.

Нарушение функции почек

Специальных фармакокинетических исследований применения этелкальцетида с участием пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до тяжёлой степени не проводилось. Фармакокинетика этелкальцетида была описана у пациентов с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе. Этелкальцетид предназначен для применения пациентам с хронической почечной недостаточностью, находящимся на гемодиализе.

Нарушение функции печени

Специальных исследований применения этелкальцетида с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Масса тела, пол, возраст, расовая принадлежность

Проведённые исследования не выявили влияния массы тела, пола, возраста и расы пациента на фармакокинетику этелкальцетида у взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Парсабив предназначен для лечения вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у взрослых пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН), находящихся на гемодиализе.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым вспомогательным веществам, перечисленным в разделе «Состав». Не следует начинать лечение лекарственным средством Парсабив при концентрации альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови, более низкой нижней границы нормальных значений (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Отсутствуют данные о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях этелькальцетида. In vitro этелькальцетид не подавлял и не индуцировал активность ферментов системы цитохромов CYP450 и не был их субстратом при метаболизме. In vitro этелькальцетид не был субстратом эффлюксных белков-транспортеров и белков-транспортеров захвата и не был ингибитором распространённых белков-транспортеров. Одновременное применение других лекарственных средств, снижающих концентрацию кальция в сыворотке крови (например, цинакальцета или деносумаба), и этелькальцетида может привести к повышению риска развития гипокальциемии (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, получающим этелькальцетид, не следует назначать цинакальцет (см. раздел «Особенности применения»).

Гипокальциемия

Лечение этелкальцетидом не следует начинать при концентрации скорректированного по альбумину кальция в сыворотке крови ниже нижней границы нормальных значений (см. раздел «Противопоказания»). Возможные клинические проявления гипокальциемии включают парестезии, миалгию, мышечные спазмы и судороги. Поскольку этелкальцетид снижает уровни кальция в сыворотке крови, пациенту следует рекомендовать обратиться к врачу при появлении симптомов гипокальциемии, а также необходимо наблюдать за его состоянием для выявления гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Контроль концентрации кальция в сыворотке крови следует осуществлять перед началом терапии, в течение одной недели после начала терапии или коррекции дозы этелкальцетида, а также каждые 4 недель в течение лечения. При клинически значимом снижении концентрации скорректированного по альбумину кальция в сыворотке крови необходимо провести мероприятия, направленные на повышение концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Желудочковая аритмия и удлинение интервала QT, обусловленное гипокальциемией

Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может привести к удлинению интервала QT, что, в свою очередь, может сопровождаться развитием желудочковой аритмии (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала QT, удлинением интервала QT в анамнезе, удлинением интервала QT или внезапной сердечной смертью в семейном анамнезе, а также другими состояниями, повышающими склонность к удлинению интервала QT и развитию желудочковой аритмии, необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.

Судороги

Сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, получавших лечение этелкальцетидом (см. раздел «Побочные реакции»). Порог судорожной готовности может быть снижен при значительном уменьшении концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с судорожными расстройствами в анамнезе необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом.

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности

Снижение функции миокарда, гипотензия и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) могут быть связаны со значительным уменьшением концентрации кальция в сыворотке крови. У пациентов с ХСН в анамнезе, которая может ассоциироваться со снижением концентрации кальция в сыворотке крови, необходимо обеспечить тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови во время лечения этелкальцетидом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Этелкальцетид следует с осторожностью назначать пациентам, получающим любые другие лекарственные средства, снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови. Следует обеспечить тщательный контроль уровня кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам, получающим этелкальцетид, не следует назначать цинакальцет. Их одновременное применение может привести к развитию тяжелой гипокальциемии.

Адинамическая болезнь костей

При длительном подавлении концентрации ПТГ до уровня ниже 100 пг/мл возможно развитие адинамической болезни костей. При снижении концентрации ПТГ ниже рекомендованного целевого диапазона необходимо уменьшить дозы или отменить терапию стероидными формами витамина D и/или этелкальцетидом. После отмены терапию можно возобновить в более низких дозах для поддержания концентрации ПТГ в пределах диапазона целевых значений (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Иммуногенность

В клинических исследованиях у 7,1 % пациентов с вторичным ГПТ, получавших этелкальцетид в течение 6 месяцев, выявлялись антитела, связывающие лекарственное средство, у 80,3 % из них антитела были обнаружены при исходном обследовании. Не отмечено изменения фармакокинетического профиля, клинического ответа или профиля безопасности, вызванных наличием антител к этелкальцетиду, присутствующих на исходном уровне или образовавшихся во время лечения.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия во 1 флаконе, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Достаточных данных о применении этелькальцетида во время беременности нет. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или непрямое вредное влияние на репродуктивную функцию. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения лекарственного средства Парсабив во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли этелькальцетид в грудное молоко человека. Исследования на крысах показали, что этелькальцетид попадает в молоко. Невозможно исключить риск для новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение об отмене лекарственного средства Парсабив или прекращении грудного вскармливания, оценив возможный риск негативного влияния на новорождённого и вероятную пользу продолжения терапии для матери.

Фертильность

Данных о влиянии этелькальцетида на фертильность человека нет. Данные, полученные в исследованиях на животных, не указывают на прямое или непрямое вредное влияние на фертильность.

Лекарственное средство Парсабив не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако определённые потенциальные проявления гипокальциемии могут повлиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Лекарственное средство Парсабив вводят через венозный катетер диализной системы в период промывания в конце процедуры гемодиализа или внутривенно после промывания катетера. При введении во время промывания следует вводить не менее 150 мл объёма промывания после инъекции. Если промывание завершено, а лекарственное средство Парсабив не было введено, то его можно вводить внутривенно, с последующим введением не менее 10 мл инъекционного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), используемого для промывания. Парсабив нельзя разводить. Перед применением препаратов для парентерального введения необходимо предварительно осмотреть их на наличие посторонних частиц и изменение цвета. Дозы Рекомендуемая начальная доза этелькальцетида у взрослых составляет 5 мг в виде болюсного введения 3 раза в неделю. Концентрация альбумин‑корригированного кальция в сыворотке крови должна быть на уровне или выше нижней границы нормальных значений до введения первой дозы лекарственного средства Парсабив, увеличения дозы или повторного назначения лекарственного средства после временного прекращения лечения (см. также информацию о корректировке дозы на основе уровней кальция в сыворотке крови). Лекарственное средство Парсабив не следует вводить чаще, чем 3 раза в неделю. Титрование дозы Дозу следует подбирать индивидуально в диапазоне от 2,5 мг до 15 мг. Для достижения целевой концентрации паратиреоидного гормона (ПТГ) дозу лекарственного средства Парсабив можно увеличивать до максимальной дозы 15 мг 3 раза в неделю с шагом 2,5 мг или 5 мг, но не чаще, чем каждые 4 недели. Корректировка дозы на основе уровней ПТГ Уровень ПТГ следует измерять через 4 недели после начала терапии или корректировки дозы Парсабива, а также примерно каждые 1–3 месяцев во время поддерживающей терапии. Корректировка дозы может потребоваться в любое время во время лечения, включая поддерживающую фазу. Если уровень ПТГ ниже 100 пг/мл (10,6 пмоль/л), дозу следует уменьшить или временно прекратить лечение. Если после уменьшения дозы уровень ПТГ не вернётся к значению > 100 пг/мл, терапию следует прекратить. У пациентов после временного прекращения лечения лекарственное средство Парсабив можно повторно назначить в меньшей дозе при возвращении уровня ПТГ к значениям > 150 пг/мл (15,9 пмоль/л), а уровня альбумин‑корригированного кальция в сыворотке крови (кCa) до проведения диализа — к значениям ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Если последняя доза у пациента составляла 2,5 мг, терапию Парсабивом можно повторно начать на уровне дозы 2,5 мг, если уровень ПТГ > 300 пг/мл (31,8 пмоль/л), а последние показатели кCa до проведения диализа составляют ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Дополнительные рекомендации, касающиеся управления низким уровнем кальция, приведены в таблице ниже. Лекарственное средство Парсабив можно использовать как часть терапевтического режима, включающего препараты, связывающие фосфаты, и/или стероловые формы витамина D (см. раздел «Фармакодинамика»). Корректировка дозы на основе уровней кальция в сыворотке Измерение концентрации кальция в сыворотке крови следует проводить в течение 1 недели после начала применения лекарственного средства Парсабив или изменения дозы. После определения поддерживающей дозы у пациента измерение уровня альбумин‑корригированного кальция в сыворотке крови следует проводить примерно каждые 4 недели. В исследованиях общий уровень кальция в сыворотке крови измеряли с помощью модульных анализаторов «Рош» (Roche). Нижняя граница диапазона нормальных значений для уровня альбумин‑корригированного кальция в сыворотке крови составляла 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). Другие лабораторные анализы могут иметь иные пороговые значения для нижней границы диапазона нормальных значений. Таблица 2. Рекомендации в случае клинически значимого снижения концентрации альбумин‑корригированного кальция в сыворотке крови ниже нижней границы диапазона нормальных значений и/или появления симптомов гипокальциемии Концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови или клинические симптомы гипокальциемии*: Рекомендации < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) и ≥ 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) · При наличии клинических показаний: - начать приём или увеличить дозу кальциевых добавок, кальцийсодержащих препаратов, связывающих фосфаты, и/или стероловых форм витамина D; - увеличить концентрацию кальция в диализате; - рассмотреть возможность снижения дозы Парсабива. < 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) или симптомы гипокальциемии · Прекратить применение Парсабива до тех пор, пока концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови не достигнет ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л), а симптомы гипокальциемии (при их наличии) не исчезнут. · При наличии клинических показаний: - начать приём или увеличить дозу кальциевых добавок, кальцийсодержащих препаратов, связывающих фосфаты, и/или стероловых форм витамина D; - увеличить концентрацию кальция в диализате. · Возобновить применение Парсабива в дозе, на 5 мг ниже последней введённой дозы. Если последняя введённая доза лекарственного средства Парсабив составляла 2,5 мг или 5 мг, то лечение следует возобновлять с дозы 2,5 мг после достижения уровня альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови ≥ 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) и исчезновения симптомов гипокальциемии (при их наличии). * Общий уровень кальция в сыворотке крови измеряли с помощью модульных анализаторов «Рош». Для уровней альбумина < 4 г/дл кCa (мг/дл) = Общий Ca (мг/дл) + (4 – альбумин [г/дл])*0,8. Переход с цинакальцета на этелькальцетид Терапию этелькальцетидом не следует начинать раньше, чем через 7 дней после приёма последней дозы цинакальцета и при концентрации альбумин‑корригированного кальция на уровне или выше нижней границы нормальных значений (см. раздел «Фармакодинамика»). Пропущенные дозы В случае пропуска запланированной регулярной процедуры гемодиализа не следует вводить пропущенную дозу. Введение лекарственного средства Парсабив следует осуществить во время следующей процедуры гемодиализа в аналогичной дозе. Если введение лекарственного средства Парсабив было пропущено более 2 недель подряд, то терапию следует возобновлять в дозе 5 мг (или 2,5 мг, если такой была последняя введённая доза) и титровать дозу до достижения целевой концентрации ПТГ. Особая категория пациентов Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) Рекомендации по дозированию для пациентов пожилого возраста такие же, как и для взрослых пациентов. Особые меры предосторожности при обращении с лекарственным средством и его утилизации Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Безопасность и эффективность применения этелкальцетида детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка этелкальцетидом может привести к гипокальциемии с клиническими проявлениями или без них, а также требовать лечения. С целью своевременного проведения соответствующих вмешательств (см. раздел «Способ применения и дозы») при передозировке необходимо контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и наблюдать за состоянием пациентов для выявления симптомов гипокальциемии (см. раздел «Особенности применения»). Хотя Парсабив выводится при диализе, изучение гемодиализа как терапии передозировки не проводилось. Однократные дозы до 60 мг и многократные дозы до 22,5 мг 3 раз в неделю в конце диализа пациентам на гемодиализе безопасно применялись в клинических исследованиях.

Краткий обзор профиля безопасности. Наиболее распространёнными побочными реакциями на фоне лечения лекарственным средством Парсабив являются снижение концентрации кальция в крови (64%), рвота (13%), мышечные спазмы (12%), диарея (11%) и тошнота (11%). У большинства пациентов эти явления были легкой или умеренной степени тяжести и имели временный характер. Прекращение лечения, обусловленное побочными реакциями, происходило преимущественно в связи со снижением концентрации кальция в крови, тошнотой и рвотой.

Сводная таблица побочных реакций. Побочные реакции, приведённые ниже, распределены по частоте с использованием следующего условного деления: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 3. Частота побочных реакций, зарегистрированных в контролируемых клинических исследованиях. Системы органов по классификации MedDRA | Категория частоты | Побочные реакции Нарушения со стороны иммунной системы | Частота неизвестна | Реакции повышенной чувствительности (в т. ч. анафилаксия) Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Очень часто | Снижение уровня кальция в крови 1, 4 | Часто | Гипокальциемия 1, 5; гиперкалиемия 2; гипофосфатемия Нарушения со стороны нервной системы | Часто | Головная боль; парестезия 3 | Нечасто | Судороги 6 Нарушения со стороны сердца | Часто | Декомпенсация хронической сердечной недостаточности 1; удлинение интервала QT 1 Нарушения со стороны сосудов | Часто | Артериальная гипотензия Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Очень часто | Тошнота; рвота; диарея Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | Очень часто | Мышечные спазмы | Часто | Миалгия 1

См. раздел «Описание отдельных побочных реакций». 2 Термин «гиперкалиемия» включает такие предпочтительные термины, как гиперкалиемия и повышение концентрации калия в крови. 3 Термин «парестезия» включает такие предпочтительные термины, как парестезия и гипестезия. 4 Бессимптомное снижение уровня кальция ниже 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) или клинически значимое бессимптомное снижение уровня сСа в сыворотке крови в пределах 7,5 и < 8,3 мг/дл (1,88 и < 2,08 ммоль/л) (что требовало медицинского вмешательства). 5 Симптоматическое снижение уровня сСа в сыворотке крови < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л). 6 См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия. Большинство событий, представленных бессимптомным снижением концентрации кальция в крови и гипокальциемией с клиническими проявлениями, были легкой или умеренной степени тяжести. В объединённых данных плацебо-контролируемых исследований в группе лечения лекарственным средством Парсабив по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов, у которых хотя бы один раз регистрировалась концентрация альбумин-корригированного кальция в сыворотке крови < 7,0 мг/дл (1,75 ммоль/л) (7,6 % — в группе Парсабива; 3,1 % — в группе плацебо), < 7,5 мг/дл (1,88 ммоль/л) (27,1 % — в группе Парсабива; 5,5 % — в группе плацебо) и < 8,3 мг/дл (2,08 ммоль/л) (78,6 % — в группе Парсабива; 19,4 % — в группе плацебо). В этих исследованиях 1 % пациентов в группе Парсабива и 0 % пациентов в группе плацебо прекратили лечение из-за нежелательного явления «низкая концентрация кальция в сыворотке крови». Для получения дополнительной информации о возможных проявлениях гипокальциемии и мониторинге уровня кальция в сыворотке см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы» соответственно.

Удлинение интервала QTc, обусловленное гипокальциемией. В объединённых данных плацебо-контролируемых исследований в группе Парсабива по сравнению с группой плацебо была выше доля пациентов с максимальным удлинением интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем (1,2 % — в группе Парсабива; 0 % — в группе плацебо). Доля пациентов, у которых после исходного обследения до проведения диализа было зарегистрировано максимальное значение QTcF > 500 мс, в группе Парсабива составила 4,8 %, а в группе плацебо — 1,9 %.

Декомпенсация хронической сердечной недостаточности. В объединённых данных плацебо-контролируемых исследований доля пациентов, у которых наблюдалась декомпенсация хронической сердечной недостаточности, приведшая к госпитализации, составила 2,2 % в группе Парсабива и 1,2 % в группе плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет. При извлечении из холодильника: · Парсабив стабилен не более 7 дней при хранении в оригинальной картонной коробке. Особых требований к температуре хранения нет. · В случае хранения не в оригинальной картонной коробке Парсабив стабилен максимум 4 часов при условии хранения в месте, защищённом от попадания солнечных лучей.

Хранить в холодильнике (при температуре 2–8 °C). Хранить в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Нельзя смешивать лекарственное средство с другими лекарственными средствами.

Парсабив, 2,5 мг, раствор для инъекций. Флакон однократного применения (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и отрывающимся защитным колпачком. По 0,5 мл (2,5 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке. Парсабив, 5 мг, раствор для инъекций. Флакон однократного применения (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и отрывающимся защитным колпачком. По 1 мл (5 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке. Парсабив, 10 мг, раствор для инъекций. Флакон однократного применения (стекло типа I) с пробкой (эластомерная, ламинированная фторполимером) и алюминиевым колпачком и отрывающимся защитным колпачком. По 2 мл (10 мг) раствора во флаконе, по 6 флаконов в картонной коробке.

По рецепту

Амген Европа Б.В.

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды.