Паксовар 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАКСОВАР (PAXOVAR)

действующее вещество: паклитаксел; 1 мл раствора содержит 6 мг паклитаксела; вспомогательные вещества: макроголглицерола рицинолеат; этанол безводный; кислота лимонная, моногидрат.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, вязкий раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета, свободный от частиц.

Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01. Фармакологические свойства

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие подавления деполимеризации. Это вызывает подавление нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, что важно для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 мг/м 2 и 175 мг/м 2 в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний период полувыведения терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м 2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объём распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м 2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями. В течение 3-часовых инфузий фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (от 135 до 175 мг/м 2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) повышалась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация — время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC — 5619 нг·ч/мл (диапазон: 2609‑9428 нг·ч/мл), клиренс — 20,6 л/ч·м 2 (диапазон: 11–38 л/ч·м 2), объём распределения — 291 л/м 2 (диапазон: 121–638 л/м 2), а период полувыведения в терминальной фазе — 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа). Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела у каждого больного были минимальными. После многочисленных курсов лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается. Исследования in vitro показывают, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками. Метаболизм паклитаксела у человека окончательно не исследован. Среднее общее выделение неизменённого препарата с мочой варьирует от 1,3 до 12,6 % от введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α‑гидроксипаклитаксела, 3’-п-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-п-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после 3-часовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, которому требовался гемодиализ и который получал паклитаксел в дозе 135 мг / м 2 поверхности тела путём 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушения функции почек. При совместном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина. В случае применения паклитаксела в комбинации с другими методами терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению цисплатина, доксорубицина и трастузумаба. Клинические характеристики Показания - Рак яичников: химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также применение в комбинации с цисплатином при распространённой форме болезни или при остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины. - Рак молочной железы: адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же при неэффективности предшествующей терапии антрациклинами. - Распространённый немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ): комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии. - Саркома Капоши у больных СПИДом: терапия второй линии распространённой саркомы Капоши при неэффективности предшествующей терапии липосомальными антрациклинами. Противопоказания Повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам лекарственного средства, особенно к полиэтоксилированному касторовому маслу. Период беременности и лактации. Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5 ×10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов < 1 ×10 9 /л), тромбоцитопения (< 100 ×10 9 /л). Сопутствующие тяжёлые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжёлые нарушения функции печени. Особые меры безопасности Инструкции для медицинского персонала. При работе с лекарственным средством, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведённой зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры, чтобы предотвратить попадание растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Если раствор всё же попал на кожу, поражённые участки следует промыть водой с мылом. В этих местах возможны покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота. При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество лекарственного средства. Если же раствор остаётся мутным или в нём имеется нерастворённый осадок, препарат применять нельзя — такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов. Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, так как они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведёт к потере стерильности. Подготовка раствора для инфузии. Перед инфузией лекарственное средство должно быть разведено в асептических условиях. Паклитаксел разводят 0,9 % изотоническим раствором натрия хлорида, 5 % раствором глюкозы или 5 % раствором глюкозы с 0,9 % раствором натрия хлорида (1:1), либо в растворе Рингера плюс 5 % раствор глюкозы до концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Химическая и физическая стабильность раствора после разведения 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы с 0,9 % раствором хлорида натрия (1:1) или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера (1:1) была продемонстрирована в течение 72 часов при температуре не выше 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат подлежит немедленному использованию. Если раствор не введён сразу после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несёт пользователь. Разведённые растворы не следует хранить в холодильнике. После подготовки раствор может быть мутным. Это обусловлено наличием растворителя в концентрате. Не рекомендуется использовать фильтрацию для устранения мутности. Инфузию лекарственного средства следует проводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с диаметром пор не более 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Редко сообщалось об осаждении во время 24-часовой инфузии. Хотя причина осаждения не известна, это может происходить из-за пересыщения раствора. Чтобы уменьшить риск осаждения, лекарственное средство следует применять как можно быстрее после разведения и избегать чрезмерного взбалтывания. Инфузионную систему перед использованием необходимо тщательно промыть. Во время инфузии следует регулярно контролировать внешний вид раствора и прекратить инфузию, если возник осадок. Утилизация. Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые контактировали с паклитакселом, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учётом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. При комбинированном применении паклитаксела с доксорубицином, когда паклитаксел вводили перед доксорубицином и использовали более длительное, чем рекомендованное, время инфузии (паклитаксел вводили в течение 24 часов; доксорубицин – в течение 48 часов), наблюдались стоматит и эпизоды нейтропении. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р 450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами СYР2С8 и СYРЗА4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, деферасирокса, триметоприма, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина, зверобоя) изоферментов СYР2С8 и СYРЗА4. При применении вышеуказанных ингибиторов вместе с паклитакселом токсичность паклитакселя может увеличиваться, а при применении паклитакселя с вышеуказанными индукторами эффективность паклитакселя может быть снижена. Исследования фармакокинетики паклитакселя у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитакселя при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитакселя с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы. Действие других препаратов может изменяться из-за наличия спирта в составе этого лекарственного средства. Особенности применения Лечение необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, должно быть наличие соответствующего реанимационного оборудования. Из-за того, что возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков инфильтрации. Перед введением паклитакселя пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить перед цисплатином. Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Несмотря на премедикацию, у пациентов наблюдались летальные реакции гиперчувствительности. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем препарат не следует повторно вводить. Такие второстепенные симптомы, как гиперемия или другие кожные реакции, не требуют прекращения терапии. Лекарственное средство содержит макроголглицерола рицинолеат, который может вызывать тяжелые аллергические реакции. Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Самый низкий уровень нейтрофилов наблюдался в среднем через 11 дней. Во время лечения препаратом необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 ´ 10 9 /л (≥ 1,0×10 9 /л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — ≥ 100 ´ 10 9 /л (≥ 75×10 9 /л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Нарушение функции печени. Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. В случае появления тяжелых нарушений проводимости во время применения паклитаксела необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить тщательный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом. Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Определяя частоту контроля функции желудочков, следует учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг / м 2 поверхности тела). Если результаты исследований свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса). Сепсис. Сообщалось о сепсисе у 5 % пациентов с нейтропенией или без неё, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином. Осложнения, вызванные аденокарциномой поджелудочной железы, особенно обструкция желчевыводящих путей или наличие желчного стента, были определены как значимые факторы. Если у пациента наблюдается лихорадка (независимо от количества нейтрофилов), необходимо начать лечение антибиотиками широкого спектра действия. В случае фебрильной нейтропении приостановить применение паклитаксела и гемцитабина до исчезновения лихорадки и установления уровня АНК [абсолютное количество нейтрофилов] ≥ 1500 клеток/мм 3, затем возобновить лечение в сниженных дозах. Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжёлые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжёлой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется снизить на 20 % (у больных саркомой Капоши — на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее в ходе лечения паклитакселом. Тяжёлая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком лёгких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших паклитаксел или циклофосфамид отдельно с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, вызванная предыдущей химиотерапией, не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Этанол. Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему (ЦНС), а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Содержание этанола необходимо учитывать при применении лекарственного средства детям и пациентам с повышенным риском, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов. Внутриартериальное применение. Необходимо принимать все меры, чтобы предотвратить внутриартериальное введение паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального применения препарата. Псевдомембранозный колит. Редко при лечении паклитакселом сообщали о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом. Тяжелый мукозит. У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции возникают, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25 %. Интерстициальный пневмонит. При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита. Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами. В случае применения паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств. Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность. Было показано, что паклитаксел оказывает тератогенное, эмбриотоксическое и мутагенное действие в нескольких экспериментальных системах, поэтому пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует пользоваться средствами контрацепции не менее чем в течение 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациентам мужского пола рекомендуется получить консультацию по сохранению спермы перед началом лечения из-за возможности необратимого бесплодия вследствие терапии паклитакселом. Метастазы в ЦНС. Эффективность и безопасность паклитаксела для пациентов с метастазами в ЦНС не установлены. Метастазы в ЦНС, как правило, плохо контролируются системной химиотерапией. Желудочно-кишечные симптомы. Если после введения паклитаксела у пациентов наблюдаются тошнота, рвота и диарея, их можно лечить общеупотребительными противорвотными средствами. Нарушения зрения. Сообщалось о макулярном отеке у пациентов, получавших паклитаксел. Пациенты с нарушениями зрения должны незамедлительно пройти полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования макулярного отека применение паклитаксела следует прекратить и начать соответствующее лечение. Пациенты в возрасте от 75 лет. Для пациентов в возрасте от 75 лет не было продемонстрировано никакой пользы от комбинированного лечения паклитакселом и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. У пациентов в возрасте от 75 лет, получавших паклитаксел и гемцитабин, наблюдалась большая частота серьезных побочных реакций и реакций, требовавших прекращения лечения, включая гематологическую токсичность, периферическую нейропатию, снижение аппетита и обезвоживание. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет следует тщательно контролировать на предмет их способности переносить паклитаксел в комбинации с гемцитабином с обязательным учетом общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний. Прочие предостережения. Пациенты с тяжёлой почечной недостаточностью не должны лечиться паклитакселом. Лекарственное средство содержит полиэтоксилированное касторовое масло, которое может вызывать тяжёлые аллергические реакции. Гормональная контрацепция запрещена в случае HR+-опухолей. Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность. Показано, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность и фетотоксичность в экспериментах на кроликах и снижает фертильность крыс. Недостаточно данных о применении паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел противопоказан during беременности. Женщинам репродуктивного возраста не следует планировать беременность в процессе лечения паклитакселом, а в случае наступления беременности немедленно информировать врача. Женщины и мужчины репродуктивного возраста и/или их партнёры должны пользоваться надёжными средствами контрацепции в период лечения и как минимум 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно проинформировать врача, если беременность всё же наступила. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Следует прекратить грудное вскармливание на период лечения паклитакселом. Фертильность. Установлено, что паклитаксел снижает фертильность у крыс. Неизвестно, применимы ли эти результаты к людям. Пациентам мужского пола следует провести криоконсервацию спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Следует учитывать, что лекарственное средство содержит алкоголь, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Способ применения и дозы

До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме:

Препарат | Доза | Время приёма Дексаметазон | 20 мг перорально или внутривенно (8–20 мг — для пациентов с саркомой Капоши) | При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30–60 минут до введения паклитаксела. Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) | 50 мг внутривенно | За 30–60 минут до введения паклитаксела. Циметидин или ранитидин | 300 мг внутривенно, 50 мг внутривенно | За 30–60 минут до введения паклитаксела.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников

• паклитаксел в дозе 175 мг / м2 поверхности тела следует вводить путём внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг / м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников

Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м2 поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м2 поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий. Проводить 4 курсов с интервалами 3 недели. Химиотерапия первой линии рака молочной железы При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг / м 2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела — 220 мг / м 2 поверхности тела, вводить путём 3-часовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели. При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м 2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо. Химиотерапия второй линии рака молочной железы Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м 2 поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения — 3 недели. Химиотерапия распространённого немелкоклеточного рака лёгких Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг / м 2 поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг / м 2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели. Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом Рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг / м 2 поверхности тела в виде 3 внутривенных инфузий через каждые 2 недели. Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9 /л (≥ 1,0×10 9 /л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — до уровня ≥ 100×10 9 /л (≥ 75×10 9 /л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10 9 /л в течение 7 дней и более) или тяжёлая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши — на 25 %). Лечение пациентов с нарушениями функции печени Недостаточно данных о дозировании для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначать паклитаксел. Лечение пациентов с нарушениями функции почек Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек. Приготовление раствора для внутривенных инфузий Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паксовар необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3–1,2 мг/мл. При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C. Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паксовара 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, являются физически и химически стабильными в течение 51 часа при хранении при температуре не выше 25 °C и в течение 14 суток — при хранении при температуре 2–8 °C. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но может восстанавливаться в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон с препаратом, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света. Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию. Чтобы минимизировать вымывание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведённые растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (стеклянных флаконах, полипропиленовых, полиолефиновых мешках), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ — это не вызывает значительного вымывания ДЭГФ. Пациенты пожилого возраста Пациентам в возрасте от 65 лет дополнительное снижение дозы не рекомендуется. Из 229 пациентов, получавших монотерапию паклитакселом при раке молочной железы, 13 % были в возрасте от 65 лет, а 2 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет не было более частых случаев токсичности. Однако дальнейший анализ данных 981 пациентов, которым вводили паклитаксел в виде монотерапии при метастатическом раке молочной железы, 15 % из которых были в возрасте до 65 лет, а 2 % были в возрасте ≥ 75 лет, выявил более высокую частоту носового кровотечения, диареи, дегидратации, недомогания и периферического отёка, чем у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. С 421 пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, которым вводили паклитаксел и гемцитабин в рандомизированном исследовании, 41 % были в возрасте от 65 лет, а 10 % — в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 75 лет, которым вводили паклитаксел и гемцитабин, наблюдали более высокую частоту серьёзных побочных реакций и побочных реакций, требующих прекращения лечения. Пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет необходимо тщательно обследовать перед принятием решения о назначении терапии. Среди 514 пациентов с немелкоклеточным раком, которым вводили паклитаксел в комбинации с карбоплатином, 31 % были в возрасте от 65 лет, 3,5 % — в возрасте от 75 лет. Случаи миелосупрессии, периферической нейропатии и артралгии были более частыми у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Существует некоторый опыт применения паклитаксела/карбоплатина пациентам в возрасте от 75 лет. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространёнными солидными опухолями выявило, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть более чувствительными к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии. Способ применения Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разводить перед применением. Паклитаксел необходимо вводить только в специализированных учреждениях для применения цитостатиков под контролем квалифицированного онколога. Лекарственный препарат следует вводить внутривенно через встроенный фильтр с микропористой мембраной ≤ 0,22 мкм. Дети Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения детям (до 18 лет). Передозировка Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение лекарственного средства и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен. Побочные реакции Если не указано иное, приведенные результаты основываются на совокупных данных по безопасности, полученных у 812 пациентов с солидными опухолями, которым применяли паклитаксел в качестве монотерапии в процессе клинических исследований. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет различия, в конце этого раздела выделен подраздел, в котором приведены данные клинических исследований с участием 107 пациентов с саркомой Капоши. Частота и интенсивность побочных реакций у больных раком яичников, раком молочной железы и немелкоклеточным раком легких существенно не отличаются. Возраст не влиял ни на один из наблюдаемых видов токсичности. Монотерапия Наиболее распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжелая нейтропения (< 500/мм 3) наблюдалась у 28 % пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрировано. Только у 1 % пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения в течение ≥ 7 дней. Наблюдалась тромбоцитопения с уровнем тромбоцитов < 50000/мм 3, у незначительного количества пациентов по меньшей мере один раз во время исследования, и анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина). Сообщалось о синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью. Нейротоксичность, в основном периферическая нейропатия, вероятно, возникает часто и является более тяжелым побочным эффектом, развивающимся при 3-часовой инфузии 175 мг/м 2 паклитаксела (у 85 % случаев — нейротоксичность, у 15 % случаев — тяжелая), чем при 24-часовой инфузии 135 мг/м 2 паклитаксела (у 25 % случаев — периферическая нейропатия, у 3 % — тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. У пациентов с немелкоклеточным раком лёгких и с карциномой яичников, которые получали паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, частота выраженной нейротоксичности была явно выше. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия, возникшая в результате предыдущей терапии, не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было продемонстрировано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела. Тяжёлые реакции гиперчувствительности, которые могут иметь летальный исход (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отёк; нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров; генерализованная крапивница), наблюдались у 2 пациентов (< 1 % всех пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех курсов лечения) возникали лёгкие реакции гиперчувствительности. Такие лёгкие реакции, главным образом приливы и высыпания, не требовали терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Артралгию или миалгию наблюдали у 60 % пациентов, и у 13 % пациентов она была тяжёлой. В местах инъекций может наблюдаться локальный отёк, боль, эритема и инфильтрация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Есть единичные сообщения о шелушении и/или некрозе кожи, связанных с экстравазацией. Также может изменяться цвет кожи. Зарегистрированы отдельные сообщения о кожных реакциях, так называемых местных воспалительных реакциях в области предыдущей экстравазации после введения паклитаксела в другом месте. До сих пор не существует специфического лечения реакций экстравазации. В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдалось непосредственно во время длительной инфузии или через 7–10 дней. Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительная потеря волос ≥ 50 % ожидается у большинства пациентов, которые подвергаются облысению. Нижеприведённый перечень включает побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путём 3-часовой инфузии при метастатических формах рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), и побочные реакции, выявленные при постмаркетинговом применении паклитаксела независимо от схемы лечения. Частота побочных явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Внутри каждой частотной группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения их серьёзности. Инфекции и инвазии Очень часто: инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях — с летальным исходом; инфекции в месте инъекции. Нечасто: тяжёлые инфекции, септический шок. Редко: пневмония*, перитонит*, сепсис*. Очень редко: псевдомембранозный колит*. Со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто: миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям. Часто: нейтропеническая лихорадка*. Нечасто: тяжёлая анемия. Редко: фебрильная нейтропения*. Очень редко: острый миелоидный лейкоз*, миелодиспластический синдром*. Частота неизвестна: диссеминированное внутрисосудистое свёртывание (ДВС-синдром), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью*. Со стороны иммунной системы Очень часто: незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания). Нечасто: реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мер (в том числе артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия). Редко: анафилактические реакции*. Очень редко: анафилактический шок* (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом). Частота неизвестна: бронхоспазм*. Со стороны обмена веществ и метаболизма Редко: потеря и увеличение массы тела, обезвоживание*. Очень редко: анорексия*, гипокалиемия, гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия. Частота неизвестна: синдром лизиса опухоли*. Со стороны психики Очень редко: спутанность сознания*, тревожность, беспокойство. Со стороны нервной системы Очень часто: нейротоксичность** (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость. Часто: депрессия, тяжёлая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, извращение вкуса. Редко: моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц)*, дискинезия, гипорефлексия, невралгия, потеря чувствительности, головокружение, невропатическая боль, тремор. Очень редко: вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии)*, большие эпилептические припадки («grand mal»)*, судороги*, энцефалопатия*, головокружение*, головная боль*, атаксия*. Со стороны органов зрения Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения. Очень редко: поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцающая скотома)*, особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендуемых. Частота неизвестна: макулярный отёк*, фотопсия*, плавающее помутнение стекловидного тела*. Со стороны органов слуха и лабиринта Очень редко: ототоксические поражения*, потеря слуха*, шум в ушах*, головокружение (вертиго)*. Со стороны сердца Часто: брадикардия, тахикардия, учащённое сердцебиение, обморок. Нечасто: застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия. Редко: сердечная недостаточность. Очень редко: фибрилляция предсердий*, наджелудочковая тахикардия*. Со стороны сосудистой системы Очень часто: артериальная гипотензия. Часто: вазодилатация (приливы). Нечасто: тромбоз, артериальная гипертензия, тромбофлебит. Очень редко: шок*. Частота неизвестна: флебит*. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: носовое кровотечение, боль в области глотки-пищевода, ринит, ринорея, продуктивный кашель, напряжённость одышки, заложенность пазух, снижение дыхательных шумов, аллергический ринит, охриплость голоса, заложенность носа, сухость слизистой оболочки носа. Редко: дыхательная недостаточность*, эмболия лёгочной артерии*, фиброз лёгких*, интерстициальный пневмонит*, одышка*, плевральный выпот*. Очень редко: кашель*, лёгочная гипертензия*. Со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе. Часто: сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, оральная гипестезия, дисфагия, глоссалгия, боль в деснах, жидкий стул, боль в полости рта, ректальное кровотечение. Редко: обструкция кишечника*, перфорация кишечника*, ишемический колит*, острый панкреатит*. Очень редко: мезентериальный тромбоз*, псевдомембранозный колит*, нейтропенический колит*, асцит*, эзофагит*, запор*, гипогидратация*. Со стороны гепатобилиарной системы Очень редко: некроз печени*, печёночная энцефалопатия* (отмечались случаи с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто: алопеция. Часто: временные и незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне. Нечасто: изменения цвета ногтей. Редко: зуд*, высыпания*, эритема*, отёк*. Очень редко: синдром Стивенса — Джонсона*, эпидермальный некролиз*, мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, крапивница*, онхолизис* (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца), фолликулит*. Частота неизвестна: склеродермия*, синдром палмарно-плантарной эритродизестезии*. Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани Очень часто: артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине, боль в конечностях, боль в костях. Частота неизвестна: системная красная волчанка*. Со стороны почек и мочевыделительной системы Часто: дизурия, частое мочеиспускание, гематурия, никтурия, полиурия, недержание мочи. Редко: почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: воспаление слизистой оболочки. Часто: реакции в месте инъекций (включая локализованный отёк, боль, эритему, индурацию, слабость, обесцвечивание и отёк кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи). Редко: гипертермия, боль в груди, озноб, повышение температуры тела*, дегидратация*, астения*, отёк*, недомогание*, гриппоподобные заболевания, имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Лабораторные показатели Часто: значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня ферментов печени (аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы), снижение гематокрита, уменьшение количества эритроцитов, увеличение уровня гамма-глутамилтрансферазы. Нечасто: значительное повышение уровня билирубина, значительное повышение лактатдегидрогеназы крови, значительное повышение глюкозы крови, значительное повышение фосфора крови, снижение калия крови. Редко: повышение уровня креатинина крови*. Травмы, отравления и осложнения процедур: гематома, местная воспалительная реакция в ранее облучённой области тела, радиационный пневмонит. * Сообщалось в ходе постмаркетингового применения паклитаксела. ** Могут сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела. У пациентов с раком молочной железы, которые применяли паклитаксел для адъювантной терапии после стандартной комбинированной терапии антрациклинами с циклофосфамидом (АЦ), нейротоксичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота/рвота и диарея наблюдались чаще по сравнению с пациентами, получавшими только АЦ. Частота этих побочных реакций соответствовала таковой при монотерапии паклитакселом, как указано выше. Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую системы Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В ходе первого цикла лечения тяжёлая нейтропения (< 500/мм 3) наблюдалась у 20 % пациентов. На протяжении всего периода терапии тяжёлая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропению, продолжавшуюся более 7 дней, зафиксировали у 41 % больных, а нейтропению, продолжавшуюся 30–35 дней, — у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении IV степени, длившейся 7 дней и более, составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов, в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжёлой (< 50000/мм 3) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снизилось до < 75000/мм 3 по меньшей мере один раз в ходе лечения. Кровотечения, связанные с паклитакселом, возникали у < 3 % пациентов, но эти кровотечения были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) была отмечена у 61 % пациентов и была тяжелой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы. Комбинированная терапия При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и является более тяжелой при введении 175 мг/м 2 паклитаксела в течение 3 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, у 15 % — тяжелые), чем при введении 135 мг/м 2 в течение 24 часов (нейротоксические эффекты были отмечены у 25 % пациентов, у 3 % — тяжелые). У больных немелкоклеточным раком легких и у больных раком яичников, которым вводили паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота случаев тяжелой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Пациенты, получавшие паклитаксел и цисплатин, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей. Ниже приведены данные: · двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); · двух исследований III фазы химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы — одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток); второе исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подгруппы паклитаксел + трастузумаб; 188 пациенток); · двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака легких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов). У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином. При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м 2), доксорубицином (50 мг/м 2) и циклофосфамидом (500 мг/м 2) (схема FAC). Частота и тяжесть возникновения тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2) и доксорубицином (50 мг/м 2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов. Паклитаксел с трастузумабом При химиотерапии первой линии паклитакселом путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных реакций (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % против 1 %), инфекция (46 % против 27 %), озноб (42 % против 4 %), лихорадка (47 % против 23 %), кашель (42 % против 22 %), высыпание (39 % против 18 %), артралгия (37 % против 21 %), тахикардия (12 % против 4 %), диарея (45 % против 30 %), артериальная гипертензия (11 % против 3 %), носовое кровотечение (18 % против 4 %), акне (11 % против 3 %), простой герпес (12 % против 3 %), случайная травма (13 % против 3 %), бессонница (25 % против 13 %), ринит (22 % против 5 %), синусит (21 % против 7 %) и реакции в месте инъекции (7 % против 1 %). Некоторые из указанных различий частоты могут быть отнесены к большему количеству и продолжительности курсов лечения комбинацией паклитаксел/трастузумаб по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьёзных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сходной. Паклитаксел с доксорубицином Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составила < 1 % как при лечении паклитакселом, так и при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, а также при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (класс NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация] I/II — 10 % против 0 0 %; класс NYHA III/IV — 2 % против 1 %), и летальные исходы наблюдались редко. В единичных случаях нарушения функции сердца (при комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у больных, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Все пациенты реагировали на соответствующее лечение, за исключением упомянутых единичных случаев. Особые группы пациентов Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом проводили лучевую терапию. Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми. Нарушения крови и лимфатической системы Угнетение функции костного мозга было главным дозоограничивающим токсическим эффектом. Наиболее значимым проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В ходе первого курса терапии тяжелая нейтропения (< 500 клеток/мм 3 ) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжелая нейтропения наблюдалась у 39 % больных. Продолжительность нейтропении составляла > 7 дней у 41 % пациентов и 30–35 дней у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, нейтропения исчезала в течение 35 дней. Частота нейтропении IV степени тяжести продолжительностью ≥ 7 дней составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов и в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было зафиксировано 3 случаев развития сепсиса (2,8 %), связанных с лекарственным препаратом, которые имели летальный исход. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжёлая тромбоцитопения (< 50000 клеток/мм 3) — у 9 %. Лишь у 14 % пациентов не менее 1 раз в процессе лечения количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75000 клеток/мм 3. Эпизоды кровотечений, связанных с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но кровотечения были локализованными. Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61 % пациентов, а тяжёлая анемия (Hb < 8 г/дл) — у 10 %. Трансфузию эритроцитарной массы потребовались 21 % пациентов. Выявлено 128 случаев ДВС-синдрома, 31 случай из которых связан со временем. Кроме того, было зафиксировано 47 случаев с летальным исходом вследствие диссеминированного внутрисосудистого свёртывания. Гепатобилиарные нарушения. Среди пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более 50 % из этих пациентов получали ингибиторы протеазы) было отмечено повышение уровня билирубина у 28 % пациентов, щелочной фосфатазы — у 43 % пациентов, АСТ (аспартатаминотрансфераза, сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминаза) — у 44 % пациентов. Значительное повышение каждого из указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Лекарственное средство содержит полиэтоксилированное касторовое масло, которое может вызывать тяжёлые аллергические реакции. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет. После открытия флакона перед разведением продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения, после первого вскрытия концентрированный раствор для инфузий можно хранить в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 °С. Если раствор не введён сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несёт пользователь (медицинский персонал). После разведения Растворы для инфузий, приготовленные путём разведения паклитаксела 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 27 часов при хранении при температуре не выше 25 °C и в течение 7 суток при хранении при температуре 2–8 °C. Охлаждённое средство может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при комнатной температуре (25 °C). Флакон с препаратом следует утилизировать, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Макроголглицерола рицинолеат, входящий в состав лекарственного средства, может вызвать вымывание диэтилгексилфталата из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации макроголглицерола рицинолеата. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ. Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

по 5 мл (30 мг), или 16,7 мл (100 мг), 25 мл (150 мг) или 50 мл (300 мг) во флаконе, по 1 флакону в пачке.

По рецепту

Фармахеми Б.В.

Свенсвег 5, Харлем, 2031 GA, Нидерланды.