Паклітеро 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАКЛИТЕРО ® (PACLITERO)

действующее вещество: паклитаксел; 1 мл раствора содержит паклитаксела 6 мг; вспомогательные вещества: этанол безводный, масло касторовое полиэтоксилированное, кислота лимонная безводная.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц, от бесцветного до слегка желтоватого цвета, вязкий раствор.

Антинеопластические средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует образование микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается структура и функционирование сети микротрубочек, что важно для жизненных функций клетки (митоз). Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или пучков микротрубочек в течение клеточного цикла, а также образование множественных звезд из микротрубочек во время митоза.

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетика паклитаксела изучалась после введения препарата в дозах 135 мг/м 2 и 175 мг/м 2 в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3-52,7 часа, а средний общий клиренс в организме – 11,6-24 л/ч/м 2. Наблюдалась тенденция к снижению общего клиренса паклитаксела в организме при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л/м 2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и (или) связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (с 135 до 175 мг/м 2) максимальная концентрация (C max) и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC 0-a) увеличились соответственно на 75 % и 81 %. Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела в ходе различных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения не зафиксировано. 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Введение циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови. Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12 % введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени и выводится главным образом с фекалиями – до 70 %. Метаболизм паклитаксела происходит с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В настоящее время известно 11 метаболитов паклитаксела. Из них охарактеризованы 6 a-гидроксипаклитаксел (26 % введенного препарата), 3'-п-дигидроксипаклитаксел (2 %) и 6 a-3'-п-гидроксипаклитаксел (6 %). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 одновременно. Метаболиты обладают меньшей цито- и миелотоксичностью по сравнению с самим препаратом. Влияние нарушений функции почек и печени на метаболизм паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, нуждавшегося в гемодиализе и получавшего паклитаксел в дозе 135 мг/м 2 путем трехчасовых введений, не отличались от показателей у пациентов с нормальной функцией почек. При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела непосредственно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина. Клинические характеристики.

Рак яичников: – как препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при прогрессирующей форме рака яичников или при остаточных опухолях размером более 1 см после лапаротомии; – как препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной. Рак молочной железы: – как адъювантное лечение пациентов с наличием поражённых лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; – первичное лечение местнопрогрессирующего или метастатического рака молочной железы либо в комбинации с антрациклином или трастузумабом, в зависимости от того, какой препарат подходит конкретному пациенту; – монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии. Прогрессирующий немелкоклеточный рак лёгкого: − комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии. Саркома Капоши у больных СПИДом: – в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами.

− Гиперчувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата (особенно к полиоксиэтилированному касторовому маслу). – Нейтропения (исходное количество нейтрофилов <1,5×10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1×10 9 /л), тромбоцитопения (<100×10 9 /л). – Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. – Тяжелые нарушения функции печени. – Период беременности или грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Особые меры безопасности. Инструкции медицинскому персоналу. При работе с паклитакселом, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий занимается подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо применять все меры для предотвращения попадания раствора паклитакселя на кожу и слизистые оболочки, в частности использовать защитную одежду (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки). Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможны покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселя возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов. Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения. Следует иметь в виду, что при охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем имеется нерастворенный осадок, препарат применять нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов. Перед применением паклитаксел необходимо разбавить, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы или раствором Рингера с содержанием 5 % глюкозы до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл. Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не устраняет мутность. Раствор паклитакселя необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Чтобы минимизировать вымывание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих поливинилхлорида (стеклянных бутылках, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного вымывания DEHP. Рекомендации по хранению препарата после разведения. Готовый к применению раствор следует вводить немедленно после приготовления. Раствор стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 ºС. Его не следует охлаждать, так как при этом может образовываться осадок. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить до введения цисплатина. В этом случае профиль безопасности такой же, как при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека является CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира, нелфинавира, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Лечение паклитакселом необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, должно быть в наличии соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация, во время введения препарата рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить до введения цисплатина. Тяжелые реакции гиперчувствительности. После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой и гипотензией, требующими соответствующего лечения, а также ангионевротический отек и генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1 % пациентов. Вероятно, что эти реакции опосредованы гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать. Макроголглицерола рицинолеат (масло касторовое полиэтоксилированное), вспомогательное вещество данного лекарственного средства, может вызывать эти реакции. Угнетение функции костного мозга. Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим фактором. Во время лечения паклитакселом необходимо часто определять количество форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня > 1,5 × 10 9/л (> 1,0×10 9/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня > 100×10 9/л (> 75×10 9/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Тяжелые нарушения проводимости сердца. Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а во время последующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердечно-сосудистой системы. У всех остальных пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии/гипертензии и брадикардии, которые, как правило, бессимптомны и не требуют применения терапевтических мер. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Сообщалось, что во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом. При применении паклитаксела вместе с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больным, которым показана такая комбинированная терапия, перед началом лечения следует проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса). Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения, как правило, ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, её тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20 % все последующие дозы паклитаксела (у больных саркомой Капоши – на 25 %). У больных немелкоклеточным раком легких применение паклитаксела в комбинации с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с монотерапией паклитакселом. У пациентов с раком яичников применение паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в сочетании с цисплатином приводило к увеличению частоты тяжелых случаев нейротоксичности по сравнению с комбинацией циклофосфамида и цисплатина. Тяжелые нарушения функции печени. Препарат Паклитеро не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку может повыситься риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессия III–IV степени. При введении паклитаксела путём 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Этанол. Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов, страдающих алкоголизмом. Эту информацию необходимо учитывать при применении данного лекарственного средства детям и взрослым пациентам группы повышенного риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов. Препарат содержит полиэтоксилированное касторовое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции. Внутриартериальное применение. Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата. Псевдомембранозный колит. Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали лечения антибиотиками. Случаи развития псевдомембранозного колита, в том числе у больных, не получавших сопутствующей антибиотикотерапии, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом. Тяжелый мукозит. У больных саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозу паклитаксела необходимо уменьшить на 25 %. Интерстициальный пневмонит. Как сообщалось, интерстициальный пневмонит наблюдается у пациентов, которые параллельно проходят курс лучевой терапии и лечение паклитакселом (независимо от порядка лечения). Комбинированное применение с другими антинеопластическими препаратами. При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств. Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность. Было показано, что паклитаксел обладает тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием в нескольких экспериментальных системах (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При хранении нераскрытых флаконов в холодильнике препарат может выпасть в осадок, который вновь растворяется при нагревании до комнатной температуры при незначительном перемешивании (или без него). Качество препарата при этом не ухудшается. Если препарат во флаконе остается мутным или содержит нерастворимый осадок, такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов. Приготовленный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре 2-8 °С. Его не следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок. С микробиологической точки зрения препарат следует применить немедленно. Если инфузионный раствор не был использован сразу же, следует соблюдать срок и условия его хранения.

Беременность. Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность всё же наступила. Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Паклитаксел противопоказан женщинам, кормящим грудью. Во время лечения паклитакселом грудное вскармливание следует прекратить. Фертильность. При необходимости следует провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

Во время лечения паклитакселом следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Необходимо учитывать, что препарат содержит этанол, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует разводить перед применением и вводить внутривенно. До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо провести премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например по следующей схеме: Препарат Доза Время приема до паклитаксела Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши) При пероральном применении – примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении – за 30-60 минут до введения паклитаксела. Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела. Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела. Рак яичника. В качестве препарата первой линии. Рекомендуется комбинированная схема лечения. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела: – паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2. Интервал между курсами лечения – 3 недель; – паклитаксел в дозе 135 мг/м 2 вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2. Интервал между курсами лечения – 3 недель. В качестве препарата второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела 175 мг/м 2 вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Всего 4 курса с интервалом между курсами 3 недель. Рак молочной железы. Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы. Рекомендованную дозу паклитаксела – 175 мг/м 2 – вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Проводить 4 курса лечения, интервал между курсами – 3 недель. Проводить после терапии антрациклинами или циклофосфамидом. В качестве препарата первой линии. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованную дозу паклитаксела – 220 мг/м 2 – вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недель. При применении в комбинации с трастузумабом рекомендованную дозу паклитаксела – 175 мг/м 2 – вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недель. Инфузию паклитаксела можно начинать через сутки после введения первой дозы трастузумаба или сразу после последующих доз трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба переносилась хорошо. В качестве препарата второй линии. Рекомендованную дозу паклитаксела – 175 мг/м 2 – вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа. Интервал между курсами – 3 недель. Лечение немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Рекомендованную дозу паклитаксела – 175 мг/м 2 – вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 80 мг/м 2. Интервал между курсами – 3 недель. Лечение саркомы Капоши у больных СПИДом. Рекомендованную дозу паклитаксела, 100 мг/м 2, вводить путем внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа через каждые 2 недель. Последующие дозы паклитаксела следует корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм3, а тромбоцитов – до уровня ≥ 100000/мм3. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 500/мм3 в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши – на 25 %). Коррекция дозирования в течение курса лечения. Метастатический рак молочной железы (МРМЖ), рак яичников или распространенный НМРЛ. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1500/мм3 и тромбоцитов – до уровня ≥ 10000/мм3. Больным, у которых отмечалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов < 500/мм3 в течение 1 недели и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать до 20 % (для больных НМРЛ и при химиотерапии первой линии рака яичников) или до 25 % (для больных МРМЖ и раком яичников). Больным, у которых было отмечено воспаление слизистой оболочки (II степени и выше), последующие дозы следует уменьшать до 25 %. Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены. Не рекомендуется для применения данной категории пациентов.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение: при передозировке следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, приведённые ниже результаты основаны на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которые получали монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши. Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и НМРЛ существенно не различаются. Возраст пациентов существенно не влиял ни на один из выявленных видов токсичности препарата. Побочные реакции при монотерапии паклитакселом Наиболее распространённым побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжёлая нейтропения (<0,5×10 9 /л), не связанная с эпизодами лихорадки; тромбоцитопения: у незначительного количества пациентов уровень тромбоцитов был <50×10 9 /л, по крайней мере один раз во время исследования; анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина). Нейротоксичность, преимущественно периферическая нейропатия, вероятно, возникает чаще и в более тяжёлой форме на фоне 3-часовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 (у 85 % случаев – нейротоксичность, у 15 % случаев – тяжёлая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 в течение 24 часов (у 25 % случаев – периферическая невропатия, у 3 % – тяжёлая) в комбинации с цисплатином. Выявлено очевидное возрастание частоты тяжёлой нейротоксичности у пациентов с НМРЛ и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Кроме того, было показано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела. Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, при этом у 13 % больных в тяжёлой форме. Тяжёлые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отёк, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Местные реакции: в местах инъекций возможны локальный отёк, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Сообщалось о шелушении и/или некрозе кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. В некоторых случаях реакции в месте инъекции наблюдались либо во время длительной внутривенной инфузии, либо возникали с задержкой на 7-10 дней после инъекции. Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов. Алопеция наблюдалась у 8 7 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидает большинство пациентов, которые подвергнутся облысению. Ниже приведены побочные реакции, которые наблюдались при монотерапии паклитакселом путём 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при постмаркетинговом надзоре*. Последние можно отнести к паклитакселу независимо от схемы лечения. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевых путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис; очень редко – псевдомембранозный колит. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие терапевтических мер (в том числе артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок; частота неизвестна – бронхоспазм. Метаболические нарушения: очень редко – анорексия, потеря и увеличение массы тела; частота неизвестна* – синдром лизиса опухоли. Психические расстройства: очень редко* – состояние спутанности сознания. Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия**), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжёлая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, извращение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия. Со стороны органов зрения: нечасто – сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко* – поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные; частота неизвестна* – макулярный отёк, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле. Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго. Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, AV-блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия. Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, эмболия лёгочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, лёгочная гипертензия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* – непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* – некроз печени, печёночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто – изменения цвета ногтей; редко* – зуд, высыпания, эритема, отёк; очень редко* – синдром Стивенса–Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онхолиз (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; частота неизвестна* – склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии*. Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине; частота неизвестна* – системная красная волчанка. Общие расстройства и местные реакции: часто – реакции в местах инъекций (локализованный отёк, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отёк кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отёк, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Лабораторные показатели: часто – значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко* – повышение уровня креатинина крови. * : как сообщалось при постмаркетинговом надзоре. ** : Могут сохраняться в течение 6 месяцев после отмены паклитаксела. Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность. Описание некоторых побочных реакций. У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве вспомогательного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было указано выше. Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую систему. Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжёлая нейтропения (<500 клеток/мм 3) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжёлая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропению, продолжавшуюся более 7 дней, зафиксировали у 41 % больных, а нейтропению, продолжавшуюся 30–35 дней, – у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, продолжавшейся 7 дней и более, составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов, в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжёлой (<50000 клеток/мм 3) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снизилось до <75000 клеток/мм 3 по крайней мере один раз во время лечения. О случаях кровотечения, связанных с паклитакселом, сообщали у < 3 % пациентов; эти кровотечения были локализованы. Анемия (Hb <11 г/дл) отмечена у 61 % пациентов и была тяжёлой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы. Побочные реакции при комбинированной химиотерапии. При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м² поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 85 % пациентов, у 15 % – тяжёлые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м² поверхности тела путём 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 25 % пациентов, у 3 % – тяжёлые). У больных НМРЛ и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота случаев тяжёлой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей. Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий НМРЛ (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов). У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином. При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часов после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м 2), доксорубицином (50 мг/м 2) и циклофосфамидом (500 мг/м 2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2) и доксорубицином (50 мг/м 2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов. Паклитаксел с трастузумабом. При химиотерапии первой линии паклитакселом путём 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, высыпания, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в местах инъекций. Частота серьёзных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой. Паклитаксел с доксорубицином. Нарушения сократительной способности сердца наблюдались несколько чаще у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, чем у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности была одинаковой как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA: 10 % против 0 %, иногда сердечная недостаточность III–IV функционального класса: 2 % против 1 %). В единичных случаях нарушения функции сердца (при комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом у больных, ранее получавших антрациклины) ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию. Особые группы пациентов. Лучевой пневмонит наблюдался у больных, которым одновременно с препаратом применяли лучевую терапию. Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши. За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми. Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В ходе первого курса терапии тяжёлая нейтропения (< 0,5×10 9 /л) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжёлая нейтропения отмечена у 39 % пациентов. Продолжительность нейтропении составляла более 7 суток у 41 % больных и 30–35 суток – у 8 % больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 суток составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, отмечена у 14 % пациентов в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжёлая тромбоцитопения (< 50×10 9 /л) – у 9 %. Лишь у 14 % больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10 9 /л по крайней мере 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) отмечена у 61 % пациентов, а тяжёлая анемия (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы потребовалось 21 % пациентов. Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ отмечено соответственно у 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

3 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте. Несовместимость. Полиэтоксилированное касторовое масло, входящее в состав препарата, может вымывать диэтилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности воздействия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться инструментарием, не содержащим ПВХ. Не применять с другими растворами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл или 16,7 мл, или 50 мл препарата во флаконе. По 1 флакону с препаратом в картонной коробке.

По рецепту

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД, Индия/HETERO LABS LIMITED, India.

Юнит-VI, ТСИИС, Формуляшен СЭЗ, Сы № № 410 и 411, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пин-509301, Индия/Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.