Паклітаксел-МБ 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Паклитаксел-МБ (Paclitaxel - MB)

действующее вещество: паклитаксел; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 6,0 мг паклитаксела; вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксиэтилированное, гидрогенизированное; этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачная вязкая жидкость светло-желтоватого цвета.

Противоопухолевые средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Паклитаксел является растительным антимитогеном, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие подавления деполимеризации, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, важного для клеточных функций на этапе митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения снижается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м 2 в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний период полувыведения терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м 2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объём распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м 2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями. В ходе трёхчасовых инфузий фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (от 135 до 175 мг/м 2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (С max) повышалась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий средний показатель C max у 19 пациентов с саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC – 5619 нг·ч/мл (диапазон: 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс – 20,6 л/ч·м 2 (диапазон: 11–38 л/ч·м 2), объём распределения – 291 л/м 2 (диапазон: 121–638 л/м 2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа). Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого пациента были минимальными. При многократных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается. Исследования in vitro показывают, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови. Метаболизм паклитаксела у человека окончательно не изучен. Среднее общее выведение неизменённого препарата с мочой изменяется от 1,3 до 12,6 % от введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности были экскретированы с калом соответственно в виде 6α-гидрокси-паклитаксела, 3'-п-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-п-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трёхчасовой инфузии не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, которому требовался гемодиализ и который получал паклитаксел в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек. При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина. Клинические характеристики.

Рак яичников: – препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см; – препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной. Рак молочной железы: – адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; – первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; – монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, которым не планируется проведение стандартной терапии антрациклинами, или в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклинами. Распространённый немелкоклеточный рак лёгких – комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии). Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом – терапия второй линии распространённой саркомы Капоши в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальными антрациклинами.

− Гиперчувствительность к паклитакселу или к любому другому компоненту лекарственного препарата (особенно к олеиповоксилированному касторовому маслу). − Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5 ´ 10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов < 1 ´ 10 9 /л), тромбоцитопения < 100×10 9 /л (в случае саркомы Капоши количество тромбоцитов < 75 х 10 9 /л). − Тяжелые нарушения функции печени. − Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. − Период беременности или кормления грудью. Особые меры безопасности. Инструкции медицинскому персоналу. При работе с Паклитакселом-МБ, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовление растворов для инфузий должен осуществлять подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности использовать защитную одежду (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки). Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможны покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота. При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем имеется нерастворенный осадок, препарат применять нельзя, такой флакон следует уничтожить в соответствии с установленной процедурой утилизации опасных отходов. Утилизация. Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые контактировали с паклитакселом, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часов после доксорубицина. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у людей является опосредованное CYP2C8 превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренца, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы. Вакцинация. Применение живых вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, в том числе паклитакселом, может привести к серьезным инфекциям. Иммунный ответ на вакцины может быть снижен. Следует избегать прививки живой вакциной пациентам, применяющим паклитаксел. Прививка живой вирусной вакциной рекомендуется не ранее чем через 3 месяцев после последней дозы химиотерапии.

Лечение Паклитакселом-МБ необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, должно быть в наличии соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином Паклитаксел-МБ следует вводить перед цисплатином. Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, при этом не следует повторно вводить препарат. Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Пациентам не следует повторно назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 ´ 10 9/л (≥ 1,0×10 9/л — в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — ≥ 100 ´ 10 9/л (≥ 75×10 9/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Нарушение функции печени. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом. Риск токсических эффектов (в том числе миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения данным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом. Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациенты, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследований свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса). Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется уменьшить на 20 % (у больных саркомой Капоши — на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата. Этанол. Поскольку Паклитаксел-МБ содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему (ЦНС), а также другие возможные эффекты. Применение препарата может быть вредным для пациентов с расстройствами вследствие употребления алкоголя. Эту информацию необходимо учитывать при применении данного лекарственного средства детям и взрослым пациентам из группы повышенного риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Имеющееся количество алкоголя в этом лекарственном средстве может изменить действие других препаратов. Паклитаксел содержит масло касторовое полиэтоксилированное, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции. Псевдомембранозный колит. Редко при лечении паклитакселом сообщали о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом. Тяжелый мукозит. У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25 %. Интерстициальный пневмонит. При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита. Тератогенность, эмбриотоксичность и мутагенность. Было показано, что паклитаксел обладает тератогенным, эмбриотоксическим и мутагенным действием в нескольких экспериментальных системах. Поэтому женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом. В случае необходимости рекомендовано провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом, и в течение по меньшей мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить. При необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел-МБ содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме: Препарат Доза Время приема Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг – для пациентов с саркомой Капоши) При пероральном применении: приблизительно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела. Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела. Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела. Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм. Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с продолжительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела: – паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели; – паклитаксел в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения — 3 недели. Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трех часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трех часовых внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели. Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м 2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованная доза паклитаксела – 220 мг/м 2 поверхности тела, вводить путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели. При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо. Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовой внутривенной инфузии. Интервал между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовой внутривенной инфузии, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м 2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Рекомендованная доза паклитаксела составляет 100 мг/м 2 поверхности тела путем трехчасовой внутривенной инфузии через каждые 2 недели. Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных о дозировании для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначать паклитаксел. Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек. Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9 /л (≥ 1,0×10 9 /л – в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9 /л (≥ 75×10 9 /л – в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×10 9 /л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши – на 25 %). Приготовление раствора для внутривенных инфузий. Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-МБ необходимо разводить, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл. При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 8 часов при температуре не выше 25 °C. Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела-МБ 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не использован немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света. Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были установлены, вероятно, это явление обусловлено пересыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию. Чтобы минимизировать вымывание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного вымывания ДЭГФ.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения данной категории пациентов.

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, приведённые ниже результаты основаны на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши. Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных нежелательных явлений в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака лёгких. Возраст пациентов существенно не влиял ни на один из выявленных видов токсичности препарата. Тяжёлые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отёк, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у двух пациентов (<1 % пациентов). У 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) наблюдались незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Наиболее распространённым побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжёлая нейтропения (< 500/мм 3) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только у 1 % пациентов тяжёлая нейтропения длилась ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до <50000/мм 3 как минимум один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжёлая (Hb < 5 ммоль/л) – у 6 % пациентов (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина). Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжёлой форме – у 13 % пациентов. Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов. Облысение наблюдалось у 8 7 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос (≥ 50 %) ожидается у большинства пациентов, у которых происходит облысение. Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отёк, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации на данный момент неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительной инфузии или развивалось с задержкой на 7–10 дней. Побочные реакции при монотерапии паклитакселом. Ниже приведён перечень побочных реакций, возникавших у пациентов при монотерапии паклитакселом путём трёхчасовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленных при постмаркетинговом надзоре*. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис; очень редко – псевдомембранозный колит. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в том числе артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок; частота неизвестна – бронхоспазм. Со стороны метаболизма: редко – обезвоживание; очень редко – анорексия, частота неизвестна* – синдром лизиса опухоли. Со стороны психики: очень редко* – спутанность сознания. Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжёлая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, извращение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия. Со стороны органов зрения: нечасто – сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения; очень редко* – поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна* – макулярный отёк; фотопсия; плавающие помутнения в стекловидном теле. Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, головокружение. Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, учащённое сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия. Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, эмболия лёгочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, лёгочная гипертензия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* – непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* – некроз печени, печёночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акне; нечасто – изменение цвета ногтей; редко* – зуд; высыпания; эритема; отёк; очень редко* – синдром Стивенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; крапивница; онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца); фолликулит; частота неизвестна* – склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна* – системная красная волчанка, склеродермия. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность. Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто – воспаление слизистой оболочки; часто – реакции в местах инъекций (локализованный отёк, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отёк кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отёк, недомогание. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Лабораторные показатели: часто – значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко* – повышение уровня креатинина крови. Описание некоторых побочных реакций. У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как указано выше. Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую системы. Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжёлая нейтропения (< 500 клеток/мм 3) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжёлая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропения, длившаяся более 7 дней, была зафиксирована у 41 % больных, а нейтропения, длившаяся 30–35 дней, – у 8 % пациентов. У всех наблюдавшихся пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, длившейся 7 дней и более, составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, отмечалась у пациентов в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода, которые привели к летальному исходу. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжёлая тромбоцитопения (< 50×10 9/л) – у 9 %. Лишь у 14 % больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10 9/л как минимум 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, отмечались менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) отмечалась у 61 % пациентов, а тяжёлая анемия (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы потребовалось 21 % пациентов. Побочные реакции при комбинированной химиотерапии. Паклитаксел с цисплатином. При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были больше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 площади поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, у 15 % – тяжёлые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 площади поверхности тела путём 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25 % пациентов, у 3 % – тяжёлые) в комбинации с цисплатином. У больных немелкоклеточным раком лёгких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжёлой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей. Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака лёгких (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов). У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путём трёх внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были больше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были меньше в группе, получавшей паклитаксел путём трёхчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином. При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 площади поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий через 24 часов после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 площади поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м 2), доксорубицином (50 мг/м 2) и циклофосфамидом (500 мг/м 2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2) и доксорубицином (50 мг/м 2) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов. Паклитаксел с трастузумабом. При химиотерапии первой линии паклитакселом путём трёхчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьёзных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой. Паклитаксел с доксорубицином. Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составила < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA у 10 % пациентов по сравнению с 0 %, сердечная недостаточность III–IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В единичных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию. Особые группы пациентов. Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию. Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши. За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми. Гепатобилиарные расстройства: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

30 месяцев. После вскрытия флакона перед разведением. Продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 8 часов при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения, после первого вскрытия раствор для инъекций может храниться не более 8 часов при температуре не выше 25 °C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несёт пользователь (медицинский персонал). После разведения После разведения раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 24 часов при хранении при температуре от 5 °С до 25 °С.

Хранить в оригинальной упаковке, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Замораживание не оказывает негативного влияния на препарат. В охлажденном лекарственном средстве могут образовываться преципитаты, которые вновь растворяются при достижении комнатной температуры при незначительном перемешивании или без него. Если раствор остается мутным или если содержит нерастворимый осадок, флакон следует выбросить. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Полиэтоксилированное касторовое масло, входящее в состав Паклитаксела-МБ, может вызвать вымывание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ. Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл в флаконе; по 1 или 10 флаконов в картонной упаковке; или по 25 флаконов в картонном лотке, покрытые толстой термоусадочной пленкой; по 16,7 мл в флаконе; по 1 или 5 флаконов в картонной упаковке; или по 16 флаконов в картонном лотке, покрытые толстой термоусадочной пленкой; по 25 мл в флаконе; по 1 или 4 флакона в картонной упаковке; по 50 мл в флаконе; по 1 или 4 флакона в картонной упаковке.

По рецепту

Байолиз Фарма Корпорейшн Biolyse Pharma Corporation

Твердотельный рассматриваемый текст уже содержит английский вариант. Перевод на русский:

59 Велланд Вейл Роуд, Ст. Кетаринс, Онтарио, Канада, L 2 S 3 Y 2 59 Welland Vale Road, St. Catharines, Ontario, Canada, L 2 S 3 Y 2 Заявитель. М.БАЙОТЕК ЛИМИТЕД M. BIOTECH LIMITED Местонахождение заявителя. Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгам TW20 9HY, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom