Паклітаксел фарес 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Паклитаксел ФаРес (Paclitaxel PhaRes)

действующее вещество: paclitaxel; 1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела; вспомогательные вещества: кислота лимонная безводная, макроголглицерол рицинолеат, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: желтоватый, слегка вязкий раствор, свободный от видимых частиц.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действующим на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует микротрубочки вследствие подавления деполимеризации, что вызывает подавление нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек, важного для клеточных функций на этапах митоза и интерфазы клеточного цикла. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Концентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения снижается в соответствии с двухфазной кинетикой. Фармакокинетика паклитаксела определялась после инфузии препарата в дозах 135 и 175 мг/м 2 в течение 3 и 24 часов соответственно. Средний период полувыведения терминальной фазы составляет от 3 до 52,7 часа, а средние значения общего клиренса варьировали от 11,6 до 24 л/ч/м 2; общий клиренс имеет тенденцию к снижению при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме крови. Средний объём распределения в равновесном состоянии варьировал от 198 до 688 л/м 2, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание с тканями. В ходе трёхчасовых инфузий фармакокинетика паклитаксела с повышением дозы становится нелинейной. При увеличении дозы препарата на 30 % (от 135 до 175 мг/м 2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (С max) повышалась, а площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась соответственно на 75 и 81 %. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий средний показатель C max у 19 больных саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон: 761–2860 нг/мл), средняя AUC – 5619 нг·ч/мл (диапазон: 2609–9428 нг·ч/мл), клиренс – 20,6 л/ч·м 2 (диапазон: 11–38 л/ч·м 2), объём распределения – 291 л/м 2 (диапазон: 121–638 л/м 2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 часа (диапазон: 12–33 часа). Колебания уровня системной экспозиции паклитаксела для каждого пациента были минимальны. При многократных курсах лечения кумуляции паклитаксела не наблюдается. Исследования in vitro показывают, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови. Метаболизм паклитаксела у человека окончательно не изучен. Среднее общее выделение неизменённого препарата с мочой составляет от 1,3 до 12,6 % от введённой дозы, что указывает на интенсивный внепочечный клиренс. Основными продуктами метаболизма являются гидроксилированные метаболиты. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-п-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-п-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек или печени на метаболизм паклитаксела в организме после трёхчасовой инфузии не исследовалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, которому требовался гемодиализ и который получал паклитаксел в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушений функции почек. При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина. Клинические характеристики.

· Рак яичников: – препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см; – препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной. · Рак молочной железы: – адъювантное лечение пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; – первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; – монотерапия метастатического рака молочной железы у пациентов, которым не планируется проведение стандартной терапии антрациклинами, или в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами). · Распространённый немелкоклеточный рак лёгких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии). · Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (терапия второй линии распространённой саркомы Капоши в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

– Повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, особенно к полиэтоксилированному касторовому маслу; – нейтропения до начала лечения (количество нейтрофилов < 1,5 ×10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов < 1,0 ×10 9 /л); – серьезные, неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши; – тяжелые нарушения функции печени; – период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры безопасности. Инструкции для медицинского персонала. При работе с Паклитакселом ФаРес, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности использовать защитную одежду (халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки). Если это все же произошло, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможны покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть большим количеством воды. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота. При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем имеется нерастворенный осадок, препарат применять нельзя, такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов. Утилизация. Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые контактировали с паклитакселом, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксичных веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичников паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении интервала между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что основной метаболической трансформацией у людей является опосредованное CYP2C8 превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Параллельный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, efavirenz, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Лечение Паклитакселом ФаРес необходимо проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны реакции гиперчувствительности, должно быть в наличии соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином Паклитаксел ФаРес следует вводить перед цисплатином. Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, при этом не следует повторно вводить препарат. Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Пациентам не следует повторно назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 ´ 10 9/л (≥ 1,0×10 9/л – в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов — ≥ 100 ´ 10 9/л (≥ 75×10 9/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у пациентов с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозирования для пациентов с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом. Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости во время лечения указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом. Если паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Пациентам, которым планируется такая комбинированная терапия, перед началом лечения необходимо проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследований свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса). Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется уменьшить на 20 % (у больных саркомой Капоши – на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, прошедших первую линию химиотерапии паклитакселом в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему (ЦНС), а также другие возможные эффекты. Паклитаксел содержит полиэтоксилированное касторовое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции. Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата. Псевдомембранозный колит. Редко при лечении паклитакселом сообщали о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не получали антибиотики. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоро после лечения паклитакселом. Тяжелый мукозит. У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25 %. Интерстициальный пневмонит. При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита. При применении паклитаксела в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и в течение по меньшей мере 6 месяцев после завершения лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность всё же наступила. Во время лечения паклитакселом грудное вскармливание следует прекратить. При необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел ФаРес содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

До начала лечения паклитакселом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов по следующей схеме: Препарат Доза Время приема Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг – для пациентов с саркомой Капоши) При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном применении: за 30-60 минут до введения паклитаксела. Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела. Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела. Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм. Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с продолжительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела: – паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела следует вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели; – паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трех внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидами. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трех внутривенных инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели. Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела – 220 мг/м2 поверхности тела, вводить путем трехчасовых внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели. При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трехчасовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо. Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трех внутривенных инфузий. Интервал между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путем трех внутривенных инфузий, затем применять цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервал между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Рекомендуемая доза препарата составляет 100 мг/м2 поверхности тела путем трех внутривенных инфузий через каждые 2 недели. Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных о дозировании для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени противопоказано назначать паклитаксел. Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек. Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациента. Повторные введения возможны только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9/л (≥ 1,0×10 9/л – в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9/л (≥ 75×10 9/л – в случае саркомы Капоши). Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов было ниже 0,5×109/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, последующие дозы следует уменьшать на 20 % (для больных саркомой Капоши – на 25 %). Приготовление раствора для внутривенных инфузий. Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел Фарес необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9 % раствором хлорида натрия, 5 % раствором глюкозы, 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе хлорида натрия или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл. При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность в течение 28 суток при температуре 25 °C. Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела ФаРес 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 51 часа при хранении при температуре не выше 25 °C и 14 суток – при хранении при температуре 2–8 °C. Охлажденное средство может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении в помещении (при комнатной температуре 25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет устранить мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор < 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света. Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено пересыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию. Чтобы минимизировать вымывание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведенные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (стеклянных бутылках, полипропиленовых, полиолефиновых мешках), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного вымывания ДЭГФ.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения данной категории пациентов.

Симптомы: основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, приведённые ниже результаты основаны на совокупных данных о безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши. Если не указано иное, частота и тяжесть зарегистрированных нежелательных явлений в целом были одинаковыми у пациентов, получавших паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака легкого. Возраст пациентов существенно не влиял ни на один из выявленных видов токсичности препарата. Тяжёлые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отёк, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Наиболее распространённым побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга: тяжёлая нейтропения (< 500/мм 3) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1 % пациентов имели тяжёлую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до <50000/мм 3 по меньшей мере один раз во время исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжёлая (Hb < 5 ммоль/л) – у 6 % пациентов (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина). Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжёлой форме – у 13 % пациентов. Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов. Облысение наблюдалось у 8 7 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос (≥ 50 %) ожидает большинство пациентов, у которых развивается облысение. Местные реакции: в местах инъекций может наблюдаться локальный отёк, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации до настоящего времени неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции наблюдалось сразу после длительной инфузии или развивалось с задержкой на 7–10 дней. Побочные реакции при монотерапии паклитакселом. Ниже приведён перечень побочных реакций, возникавших у пациентов при монотерапии паклитакселом путём трёхчасовых инфузий при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленных при постмаркетинговом наблюдении*. Последние можно отнести к паклитакселу независимо от схемы лечения. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мер (в том числе артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок. Со стороны метаболизма: очень редко – анорексия, частота неизвестна* – синдром лизиса опухоли. Со стороны психики: очень редко* – спутанность сознания. Со стороны нервной системы: очень часто – онемение, покалывание или слабость в руках и ногах (все симптомы периферической нейропатии) *1, парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжёлая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, извращение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки («grand mal»), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия. Кроме того, было показано, что периферические нейропатии могут сохраняться через 6 месяцев после прекращения приёма паклитаксела. Со стороны органов зрения: нечасто – сухость глаз; снижение зрения; дефект поля зрения; очень редко* – поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна* – макулярный отёк; фотопсия; плавающие помутнения в стекловидном теле. Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, головокружение (вертиго). Со стороны сердца: часто – брадикардия, тахикардия, учащённое сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; частота неизвестна* – флебит. Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; частота неизвестна* – флебит. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, эмболия лёгочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, лёгочная гипертензия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* – непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* – некроз печени, печёночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; сухость кожи; акне; нечасто – изменение цвета ногтей; редко* – зуд; высыпания; эритема; отёк; очень редко* – синдром Стивенса-Джонсона; эпидермальный некролиз; мультиформная эритема; эксфолиативный дерматит; крапивница; онихолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца); фолликулит; частота неизвестна* – склеродермия; частота неизвестна – палмарно-плантарная эритродизестезия (покраснение и отёк ладоней или подошв ног, что может вызвать шелушение кожи) *2. Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна* – системная красная волчанка. Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – реакции в местах инъекций (локализованный отёк, боль, эритема, индурация, слабость, обесцвечивание и отёк кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отёк, недомогание. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Лабораторные показатели: часто – значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко* – повышение уровня креатинина крови. Описание некоторых побочных реакций. У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантного лечения после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом (AC), по сравнению с пациентками, получавшими только AC, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было указано выше. Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую системы. Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжёлая нейтропения (< 500 клеток/мм 3) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжёлая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропению, продолжавшуюся более 7 дней, зафиксировали у 41 % больных, а нейтропению, продолжавшуюся 30–35 дней, – у 8 % пациентов. У всех наблюдаемых пациентов гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, продолжавшейся 7 дней и более, составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у пациентов во время 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода, приведших к летальному исходу. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжёлая тромбоцитопения (< 50×10 9/л) – у 9 %. Лишь у 14 % больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10 9/л по меньшей мере 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) отмечена у 61 % пациентов, а тяжёлая анемия (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы потребовалось 21 % пациентов. Побочные реакции при комбинированной химиотерапии. Паклитаксел с цисплатином. При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были больше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 85 % пациентов, у 15 % – тяжёлые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путём 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 25 % пациентов, у 3 % – тяжёлые) в комбинации с цисплатином. У больных немелкоклеточным раком лёгкого и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, увеличивалась частота возникновения случаев тяжёлой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей. Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичника (паклитаксел + цисплатин; более 1050 пациенток); двух исследований III фазы лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одного исследования комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин; 267 пациенток), другого исследования комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований III фазы лечения поздних стадий немелкоклеточного рака лёгкого (паклитаксел + цисплатин; более 360 пациентов). У больных раком яичника, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путём трёх внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были больше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были меньше в группе, получавшей паклитаксел путём трёх внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином. При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м 2), доксорубицином (50 мг/м 2) и циклофосфамидом (500 мг/м 2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2) и доксорубицином (50 мг/м 2) были меньше, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов. Паклитаксел с трастузумабом. При химиотерапии первой линии паклитакселом путём трёхчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Различия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьёзных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой. Паклитаксел с доксорубицином. Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA у 10 % пациентов по сравнению с 0 %, сердечная недостаточность III–IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В единичных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию. Особые группы пациентов. Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, одновременно проходивших лучевую терапию. Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши. За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и у больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми. Гепатобилиарные расстройства: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев. *1 Может сохраняться более 6 месяцев после прекращения применения паклитаксела. *2 Как сообщается в постмаркетинговом наблюдении за паклитакселом.

3 лет. После разведения. Растворы для инфузий физически и химически стабильны при температуре не выше 25 °C в течение 7 суток при приготовлении путем разведения 5 % раствором глюкозы и в течение 14 суток при приготовлении путем разведения 0,9 % раствором натрия хлорида. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света и недоступном для детей месте. Несовместимость. Макроголглицерол рицинолеат, входящий в состав Паклитаксела ФаРес, может вызвать вымывание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ. Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл или 16,7 мл, или 25 мл, или 50 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Пфаффенриедер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.