Паклітаксел Ебеве 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАКЛИТАКСЕЛ «ЭБЕВЕ» (PACLITAXEL «EBEWE»)

действующее вещество: паклитаксел; 1 мл концентрата содержит паклитаксела 6 мг; вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксиэтилированное, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны. Код АТХ L 01 C D 01.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м 2 и 175 мг/м 2 поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма – 11,6-24,0 л/ч·м 2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л/м 2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30 % (с 135 мг/м 2 до 175 мг/м 2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови Cmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC→∞ увеличились соответственно на 75 % и 81 %. После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовых внутривенных инфузий средний показатель Cmax у 19 больных саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой – 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609-9428 нг·ч/мл), клиренс – 20,6 л/ч·м 2 (диапазон 11-38 л/ч·м 2), объем распределения – 291 л/м 2 (диапазон 121-638 л/м 2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 ч (диапазон 12-33 ч). Внутрисубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не выявлено. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками. Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3’-п-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-п-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при 3-часовых инфузиях формально не изучалось. Фармакокинетические показатели у одного пациента, которому требовался гемодиализ и который получал лечение паклитакселом в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путем 3-часовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек. При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела непосредственно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина. Клинические характеристики.

· Рак яичников (химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространённой форме заболевания или при остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников в случае неэффективности стандартной терапии препаратами платины). · Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидами; первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом гиперэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, не являющихся кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или в случае неэффективности предыдущей терапии антрациклинами). · Распространённый немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии). · Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространённой саркомы Капоши в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальными антрациклинами).

Повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, особенно к полиэтоксилированному касторовому маслу. Паклитаксел противопоказан в период беременности и лактации. Нейтропения до начала лечения (исходное количество нейтрофилов < 1,5 ×10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов < 1 ×10 9 /л), тромбоцитопения (< 100 ×10 9 /л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени. Особые меры безопасности. Инструкции медицинскому персоналу. При работе с Паклитакселом «Эбеве», как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведенном помещении должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу (при этом возможны такие местные реакции, как покалывание, жжение и покраснение кожи) пораженный участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательно промывают большим количеством воды. Сообщалось об одышке, боли в груди, жжении в горле и тошноте при вдыхании распыленных растворов паклитаксела. При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем присутствует нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов. Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главной метаболической трансформацией у человека является CYP2C8-опосредованное превращение паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Сопутствующий прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничена, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, кетоконазола и других противогрибковых производных имидазола, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила, клопидогрела, циметидина, ритонавира, саквинавира, индинавира и нелфинавира) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4. Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеаз недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеаз.

Лечение паклитакселом следует проводить под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел следует вводить до цисплатина. Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мер), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, при этом не следует повторно вводить препарат. Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9/л (≥ 1,0×10 9/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9/л (≥ 75×10 9/л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Риск токсических эффектов (в том числе миелосупрессии III–IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем 3-часовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодняшний день недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. Пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не следует лечить паклитакселом. Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется наблюдать за жизненно важными функциями организма в течение первого часа введения паклитаксела. Во время введения паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом. Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, являющиеся кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследование, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса). Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Тяжелая нейротоксичность чаще возникала у пациентов, больных немелкоклеточным раком легких и раком яичников, которые прошли первую линию химиотерапии паклитакселом в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином, чем у пациентов, получавших отдельно паклитаксел или циклофосфамид с последующим введением цисплатина. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты. Препарат содержит полиэтоксилированное касторовое масло, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции. Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериального введения паклитаксела, поскольку эксперименты на животных выявили тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата. Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, в том числе у больных, не получавших сопутствующей антибиотикотерапии. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом. При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита. У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25 %. При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Информация о применении паклитаксела у беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и по меньшей мере 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом, и немедленно информировать врача, если беременность всё же наступила. Во время лечения паклитакселом грудное вскармливание следует прекратить. В случае необходимости провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

До начала лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов, например, по следующей схеме: Препарат Доза Время приёма Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8-20 мг перорально в случае саркомы Капоши) При пероральном применении: примерно за 6 и 12 часов до введения паклитаксела. При внутривенном введении: за 30-60 минут до введения паклитаксела. Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно За 30-60 минут до введения паклитаксела Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм. Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В соответствии с продолжительностью инфузии рекомендуются две дозы паклитаксела: – паклитаксел в дозе 175 мг/м2 поверхности тела вводить путём внутривенного вливания продолжительностью 3 часа, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела; – паклитаксел в дозе 135 мг/м2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно следует назначать не более 4 курсов с интервалами 3 недели. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курса с интервалами между ними 3 недели. Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендованная доза паклитаксела – 220 мг/м2 поверхности тела при введении путём 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий с интервалами между курсами 3 недели. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущие дозы хорошо переносились. Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия распространённого немелкоклеточного рака лёгких (НМРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путём 3-часовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 2 недели. Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени лёгкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек. Последующие дозы паклитаксела следует определять индивидуально, в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после повышения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9/л (≥ 1,0×10 9/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов до уровня ≥ 100×10 9/л (≥ 75×10 9/л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых отмечалась тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10 9/л в течение 7 суток и более) или тяжёлая периферическая нейропатия, последующие дозы уменьшают на 20 % (на 25 % в случае саркомы Капоши). Приготовление раствора для внутривенных инфузий. Концентрат для раствора для инфузий нужно разводить в асептических условиях 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, или 5 % раствором глюкозы в 0,9 % растворе натрия хлорида, или 5 % раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг/мл. При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 °C. Растворы для инфузий, приготовленные путём разведения Паклитаксела «Эбеве» 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны в течение 51 часа при хранении при температуре не выше 25 °C и 14 суток при хранении при температуре 2-8 °C. Охлаждённое средство может выпадать в осадок, но может восстанавливаться при нахождении при комнатной температуре (25 °C). Следует утилизировать флакон, если раствор мутный или если осадок повторно не растворяется. Замораживание не влияет на срок годности. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, за продолжительностью и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях. Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом растворителя. Фильтрование не устраняет эту мутность. Раствор для инфузии необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается. Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света. Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено пересыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию. Чтобы минимизировать выщелачивание диэтилгексилфталата (DEHP) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведённые растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (стеклянных флаконах, мешках из полипропилена, полиолефина), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения данной категории пациентов.

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, приведённые ниже результаты основаны на совокупных данных по безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, которых лечили монотерапией паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши. Если не указано иное, частота и тяжесть зафиксированных нежелательных явлений в целом были одинаковыми у пациентов, которые получали паклитаксел для лечения рака яичников, молочной железы или немелкоклеточного рака лёгких. Возраст пациентов не оказывал существенного влияния ни на один из выявленных видов токсического действия препарата. Тяжёлые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (такие как артериальная гипотензия, требующая лечения, ангионевротический отёк, нарушения функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом. Наиболее распространённым побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжёлая нейтропения (< 500/мм 3 ) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только 1 % пациентов имели тяжёлую нейтропению в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000/мм 3 , по меньшей мере один раз в ходе исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжёлая (Hb < 5 ммоль/л) у 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии зависят от исходных уровней гемоглобина. Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, в тяжёлой форме – у 13 % пациентов. Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови, часто в сочетании с сепсисом или дисфункцией нескольких органов. Облысение наблюдалось у 8 7 % пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥ 50 % ожидает большинство пациентов, у которых развивается облысение. Местные реакции – в местах инъекций может наблюдаться локальный отёк, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Были сообщения о случаях шелушения кожи, иногда связанных с экстравазацией. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Специфическое лечение реакций экстравазации в настоящее время неизвестно. В некоторых случаях начало реакции в месте инъекции имело место сразу после длительной инфузии или возникало с задержкой на 7-10 дней. Ниже приведены побочные реакции, наблюдавшиеся при монотерапии паклитакселом посредством 3-часовой инфузии при лечении метастатических форм рака (812 пациентов, проходивших лечение в клинических исследованиях), а также выявленные при постмаркетинговом наблюдении*. По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить по имеющимся данным). Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко* – пневмония, перитонит, сепсис. Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, склонность к кровотечениям; редко* – фебрильная нейтропения; очень редко* – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; неизвестно – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови. Со стороны иммунной системы: очень часто – незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто – реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие применения терапевтических мер (в том числе артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко* – анафилактические реакции; очень редко* – анафилактический шок. Метаболические расстройства: очень редко – анорексия; неизвестно* – синдром лизиса опухоли. Психические расстройства: очень редко* – состояние спутанности сознания. Со стороны нервной системы: очень часто – нейропатия # (преимущественно периферическая нейропатия), парестезия, сонливость; часто – депрессия, тяжёлая нейропатия # (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушения походки, гипестезия, извращение вкуса; редко* – моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко* – вегетативная нейропатия # (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические приступы (« grand mal »), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия. # Может сохраняться после 6 месяцев отмены паклитаксела. Со стороны органов зрения: нечасто – сухость глаз, снижение зрения, дефект поля зрения; очень редко* – поражение зрительного нерва и/или нарушения зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, превышающие рекомендованные; неизвестно* – макулярный отёк, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле. Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко* – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго. Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обморок; нечасто – застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, аритмия, экстрасистолия; редко – сердечная недостаточность; очень редко* – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия; неизвестно* – флебит. Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; часто – вазодилатация (приливы); нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко* – шок; неизвестно* – флебит. Со стороны дыхательной системы: часто – носовое кровотечение; редко* – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, эмболия лёгочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко* – кашель, лёгочная гипертензия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе; часто – сухость во рту, язвы во рту, мелена, диспепсия; редко* – непроходимость кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит; очень редко* – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко* – некроз печени, печёночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи, акне; нечасто – изменения цвета ногтей; редко* – зуд, высыпания, эритема, отёк; очень редко* – синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онхолизис (пациентам, получающим паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно* – склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии. Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия; неизвестно* – системная красная волчанка. Общие расстройства и местные реакции: часто – реакции в местах инъекций (локализованный отёк, боль, эритема, индурация, слабость, потеря цвета и отёк кожи, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи); редко* – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отёк, недомогание. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. Лабораторные показатели: часто – значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровней АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко* – повышение уровня креатинина крови. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность. Описание некоторых побочных реакций. У пациенток с раком молочной железы, получавших паклитаксел в качестве адъювантного лечения после АС, по сравнению с пациентками, получавшими только АС, чаще наблюдались признаки нейросенсорной токсичности, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея. Однако частота этих явлений соответствовала частоте при применении монотерапии паклитакселом, как было указано выше. Токсическое действие на кровеносную и лимфатическую системы. Миелосупрессия является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В течение первого цикла лечения тяжёлая нейтропения (< 500 клеток/мм 3 ) наблюдалась у 20 % пациентов. В течение всего периода терапии тяжёлая нейтропения наблюдалась у 39 % пациентов. Нейтропению, продолжавшуюся более 7 дней, зафиксировали у 41 % больных, а нейтропению, продолжавшуюся 30-35 дней, – у 8 % пациентов. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота возникновения нейтропении класса 4, продолжавшейся 7 дней и более, составила 22 %. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов, в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу. Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов и была тяжёлой (< 50000 клеток/мм 3 ) в 9 % случаев. У 14 % пациентов количество тромбоцитов снизилось до < 75000 клеток/мм 3 по меньшей мере один раз в ходе лечения. Сообщения о случаях кровотечения, связанного с паклитакселом, поступали от < 3 % пациентов, и они были локализованы. Анемия (Hb < 11 г/дл) отмечена у 61 % пациентов и была тяжёлой (Hb < 8 г/дл) в 10 % случаев. 21 % пациентов нуждались в трансфузиях эритроцитарной массы. Комбинированная химиотерапия. Паклитаксел с цисплатином. При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела посредством 3-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 85 % пациентов, у 15 % – тяжёлые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела посредством 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты отмечены у 25 % пациентов, у 3 % – тяжёлые) в комбинации с цисплатином. У больных немелкоклеточным раком лёгких и у больных раком яичников, получавших паклитаксел в течение 3 часов с последующим введением цисплатина, возрастала частота возникновения случаев тяжёлой нейротоксичности. Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием к лечению паклитакселом. У пациентов, получавших паклитаксел и цисплатин, повышен риск развития почечной недостаточности по сравнению с пациентами, получавшими только цисплатин при лечении гинекологических опухолей. Ниже изложены результаты двух крупных исследований химиотерапии первой линии рака яичников (паклитаксел + цисплатин: более 1050 пациенток); двух исследований фазы III лечения первой линии метастатического рака молочной железы: одно исследование комбинации с доксорубицином (паклитаксел + доксорубицин: 267 пациенток), другое исследование комбинации с трастузумабом (плановый анализ подпопуляции паклитаксел + трастузумаб: 188 пациенток) и двух исследований фазы III лечения поздних стадий немелкоклеточного рака лёгких (паклитаксел + цисплатин: более 360 пациентов). У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом посредством 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел посредством 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, чем в группе, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином. При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, пропасницы и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела посредством 3-часовых внутривенных инфузий через 24 часов после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела, по сравнению с таковыми при стандартной терапии 5-фторурацилом (500 мг/м 2 ), доксорубицином (50 мг/м 2 ) и циклофосфамидом (500 мг/м 2 ) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2 ) и доксорубицином (50 мг/м 2 ) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это может объясняться применением кортикостероидов. Паклитаксел с трастузумабом. При химиотерапии первой линии паклитакселом посредством 3-часовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота перечисленных ниже нежелательных явлений (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекции (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), пропасница (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайные травмы (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Расхождения в частоте некоторых нежелательных явлений могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьёзных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой. Паклитаксел с доксорубицином. Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA: 10 % против 0 %, иногда сердечная недостаточность III-IV функционального класса: 2 % против 1 %). В единичных случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, за исключением упомянутых единичных случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию. Особые группы пациентов Радиационный пневмонит был зарегистрирован у пациентов, проходивших одновременно лучевую терапию. Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши. За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных явлений у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми. Гепатобилиарные расстройства: возможно повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

3 лет.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. Полиэтоксилированное касторовое масло, входящее в состав Паклитаксела «Эбеве», может вызвать вымывание диэтилгексилфталата (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от длительности воздействия и концентрации касторового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ. Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Флакон из бесцветного стекла, укупоренный пробкой из галобутилового каучука с фторполимерным покрытием и алюминиевым обжимным колпачком; по 5 мл (30 мг) или 16,7 мл (100 мг), или 25 мл (150 мг), или 35 мл (210 мг), или 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах-ам-Аттерзее, Австрия.