Паклітаксел Аккорд 6 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАКЛИТАКСЕЛ АККОРД (PACLITAXEL ACCORD)

действующее вещество: паклитаксел; 1 мл концентрата содержит 6 мг паклитаксела; вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксиэтилированное, этанол безводный.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или слегка желтоватый раствор без видимых механических включений.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Таксаны. Код АТХ L01C D01.

Паклитаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Всасывание После внутривенного введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. Фармакокинетику паклитаксела изучали при внутривенном введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м 2 и 175 мг/м 2 поверхности тела соответственно. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составила 3,0–52,7 часа, а средний общий клиренс из организма – 11,6–24,0 л/ч×м 2. Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объём распределения паклитаксела составил 198–688 л/м 2, что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузиях продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении дозы на 30 % (с 135 мг/м 2 до 175 мг/м 2 поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови (С max) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC→∞) увеличились соответственно на 75 % и 81 %. Распределение После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий средний показатель C max у 19 больных саркомой Капоши составил 1530 нг/мл (диапазон 761–2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой – 5619 нг×ч/мл (диапазон 2609–9428 нг×ч/мл), клиренс – 20,6 л/ч×м 2 (диапазон 11–38 л/ч×м 2), объём распределения – 291 л/м 2 (диапазон 121–638 л/м 2), а период полувыведения в терминальной фазе – 23,7 часа (диапазон 12–33 часа). Внутрисубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не выявлено. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89–98 % паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Наличие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови. Метаболизм Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не изучен. С мочой в неизменённом виде выводится от 1,3 % до 12,6 % введённой дозы, что свидетельствует об интенсивном внепочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, в среднем 26 %, 2 % и 6 % радиоактивности было экскретировано с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3-п-гидроксипаклитаксела и 6α-3’-п-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8+CYP3A4. Влияние нарушений функции почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трёхчасовых инфузиях формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, которому требовался гемодиализ и который получал паклитаксел в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых инфузий, не отличались от показателей больных без нарушений функции почек. Выведение При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела сразу после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30 % выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина. Клинические характеристики.

Рак яичников (химиотерапия первой линии при распространённой форме заболевания или остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии в комбинации с цисплатином; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины). Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после лечения антрациклинами и циклофосфамидом; первичная химиотерапия местнораспространённого или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом при выявленной иммуногистохимическим методом сверхэкспрессии онкопротеина HER-2 (3+) или же при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же при неэффективности предыдущей терапии антрациклинами). Распространённый немелкоклеточный рак лёгких (НМРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином при невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии). Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространённой саркомы Капоши при неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, особенно к полиоксилированному касторовому маслу. Нейтропения до начала лечения (количество нейтрофилов < 1,5 ×10 9 /л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов < 1,0 ×10 9 /л). Серьезные, неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши. Тяжелые нарушения функции печени. Период беременности или кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Особые меры безопасности. Инструкции медицинскому персоналу. При работе с паклитакселом, как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься персонал, имеющий опыт работы с соответствующими препаратами, в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). Следует избегать попадания растворов паклитакселя на кожу и слизистые оболочки. Если это все же произошло, пораженные участки кожи нужно промыть водой с мылом. В этих местах возможны покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитакселя возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота. Беременным женщинам не следует работать с цитотоксическими препаратами. При хранении закрытых флаконов в холодильнике или в замороженном состоянии возможно выпадение осадка, который растворяется после незначительного встряхивания или без него при нагревании до комнатной температуры. Это не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или при обнаружении нерастворенного осадка такие флаконы подлежат утилизации. Инструкции по безопасности при приготовлении раствора для инфузий паклитакселя 1. Следует пользоваться защитной камерой и носить защитные перчатки и защитный халат. При отсутствии защитной камеры необходимо пользоваться защитной маской и очками. 2. Беременные женщины или женщины, которые могут забеременеть, не должны работать с этим препаратом. 3. Открытые контейнеры, такие как флаконы для инъекций и флаконы для инфузий, а также использованные канюли, шприцы, катетеры, пробирки и остатки цитостатиков следует рассматривать как опасные отходы и утилизировать в соответствии с местными правилами обращения с опасными отходами. 4. В случае утечки лекарственного средства необходимо соблюдать приведенные ниже инструкции: - всегда нужно быть одетым в защитную одежду; - разбитое стекло следует собрать и поместить в контейнер для опасных отходов; - загрязненную поверхность следует тщательно промыть большим количеством холодной воды; - промытую поверхность нужно тщательно протереть, а материалы, использованные для протирания, утилизировать как опасные отходы. 5. В случае попадания паклитакселя на кожу этот участок следует промыть большим количеством проточной воды, а затем вымыть с мылом. В случае попадания паклитакселя на слизистые оболочки следует тщательно промыть участок водой. При появлении любых неприятных ощущений нужно обратиться к врачу. 6. В случае попадания паклитакселя в глаза нужно тщательно промыть их большим количеством холодной воды и немедленно обратиться к офтальмологу. Не рекомендуется использовать дозаторы или иглы типа Chemo, так как они могут повредить резиновую пробку флакона, что приведет к потере стерильности. Утилизация. Неиспользованный раствор, инструменты и материалы, контактировавшие с паклитакселем, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается примерно на 20 %. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином. Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Таким образом, в связи с отсутствием исследований взаимодействия следует с осторожностью одновременно применять паклитаксел с препаратами, известными как ингибиторы CYP2C8 и CYP3A4 (например, кетоконазол или другие противогрибковые препараты имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрел, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), из-за возможности увеличения токсичности паклитаксела за счет повышения дозировки. Одновременное применение паклитаксела с препаратами, известными как индукторы CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, efavirenz, невирапин), не рекомендуется в связи с возможностью снижения эффективности из-за уменьшения экспозиции паклитаксела. Клинические исследования продемонстрировали, что метаболизм паклитаксела, опосредованный CYP2C8, до 6α-гидроксипаклитаксела, является основным путем метаболизма у человека. Одновременное применение кетоконазола, известного мощного ингибитора CYP3A4, не подавляет выведение паклитаксела у пациентов. Таким образом, оба лекарственных средства можно применять вместе без коррекции дозировки. Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию ингибиторами протеазы. Вакцинация живой вакциной пациента, принимающего паклитаксел, может привести к тяжелой инфекции. У пациентов ответ антител на вакцины может быть снижен. Поэтому следует избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами во время лечения. Рекомендуется с осторожностью применять живые вирусные вакцины после прекращения химиотерапии и проводить вакцинацию не раньше, чем через 3 месяца после последней дозы химиотерапии. В период после химиотерапии следует избегать использования живых вакцин и обратиться за индивидуальной консультацией к специалисту. При одновременном применении живых вакцин существует повышенный риск развития летального системного заболевания, связанного с вакцинацией. Живые вакцины не рекомендуются пациентам с иммуносупрессией. Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела. Для применения паклитаксела с другими лекарственными средствами, такими как цисплатин, доксорубицин или трастузумаб, следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Лечение паклитакселом должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование. Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата, рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии на предмет признаков возможной инфильтрации. Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами Н2-рецепторов. При комбинированном применении вместе с цисплатином паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. Тяжелые реакции гиперчувствительности, которые характеризуются одышкой, артериальной гипотензией (требующей соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротическим отеком и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1 % больных, применявших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, при этом не следует повторно вводить препарат. Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9 /л (≥ 1,0×10 9 /л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9 /л (≥ 75×10 9 /л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Тяжелые нарушения проводимости сердца во время лечения паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначать соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Во время введения паклитаксела отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, обычно они являются бессимптомными и не требуют применения терапевтических мероприятий. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первый час введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с НМРЛ, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был зафиксирован один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом. Если паклитаксел применять в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее исследование ЭКГ и ЭхоКГ, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. Принимая решение о частоте контроля функции желудочков, необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м2 поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомном, необходимо тщательно взвесить потенциальную пользу от продолжения лечения и риск повреждения сердца, иногда необратимого. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1–2 курса). Для получения более подробной информации см. инструкции по медицинскому применению доксорубицина и трастузумаба. Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20 % (в случае саркомы Капоши – на 25 %). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. У пациентов с НМРЛ или раком яичников, получавших лечение первой линии, при применении паклитаксела в виде трехчасовой инфузии в комбинации с цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась чаще по сравнению с применением отдельно паклитаксела и циклофосфамида с последующим применением цисплатина. Псевдомембранозный колит. Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечились антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом. Риск токсического эффекта (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсического эффекта у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с нарушениями функции печени средней степени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. До настоящего времени недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует. При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита. У больных с саркомой Капоши тяжелое воспаление слизистых оболочек наблюдается редко. В случае тяжелой реакции дозу паклитаксела снижают на 25 %. При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств. Препарат нельзя замораживать, так как при этом в нем может образовываться осадок. Такой осадок обычно растворяется при нагревании флакона до комнатной температуры (25 °C). Если же раствор в ранее замороженном флаконе остается мутным или в нем имеется нерастворимый осадок, препарат нельзя применять, такой флакон следует уничтожить. Замораживание не сокращает срок годности лекарственного средства Паклитаксел Аккорд. Следует избегать внутриартериального введения паклитаксела, так как в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдались тяжелые тканевые реакции. Поскольку паклитаксел проявляет тератогенные, эмбриотоксические и мутагенные свойства, пациентам репродуктивного возраста и/или их партнерам следует пользоваться средствами контрацепции не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Этанол. Этот лекарственный препарат содержит 391 мг/мл этанола безводного, то есть количество этого лекарственного средства (в максимальной дозе 220 мг/м2) эквивалентно 646 мл пива или 258 мл вина. Доза 220 мг/м2 этого лекарственного средства, принятая взрослым человеком весом 70 кг, приведет к воздействию 368,66 мг/кг этанола, что может вызвать повышение концентрации алкоголя в крови (BAC) примерно на 61,44 мг/100 мл. Для сравнения, для взрослого человека, выпивающего бокал вина или 500 мл пива, концентрация алкоголя в крови составляет около 50 мг/100 мл. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими, например, пропиленгликоль или этанол, может привести к накоплению этанола и вызвать побочные эффекты. Поскольку это лекарственное средство обычно принимают медленно в течение 3-24 часов, действие алкоголя может быть уменьшено. Вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует быть осторожным при применении беременным и кормящим грудью женщинам, детям и пациентам с заболеваниями печени и больным эпилепсией. Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может влиять на действие других препаратов. Количество алкоголя в этом лекарственном средстве может влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Препарат содержит масло касторовое полиэтоксилированное, которое может вызывать тяжелые аллергические реакции.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у женщин и мужчин Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение шести месяцев после него. Пациентам мужского пола, получающим паклитаксел, не рекомендуется иметь детей во время лечения и в течение шести месяцев после него. Беременность Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Паклитаксел может оказывать вредное воздействие на плод во время беременности. Паклитаксел генотоксичен, а в исследованиях на животных показал репродуктивную токсичность. Паклитаксел не следует использовать во время беременности и женщинам репродуктивного возраста без применения эффективной контрацепции, если только клиническое состояние женщины не требует применения паклитаксела. Период грудного вскармливания Паклитаксел или его метаболиты проникают в молоко крыс. Паклитаксел также выделяется в человеческое молоко. Из-за возможности возникновения серьёзных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, паклитаксел противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»). Матерям следует воздержаться от грудного вскармливания не менее чем от 6 до 10 дней после терапии паклитакселом. Фертильность Было выявлено влияние паклитаксела на снижение фертильности у крыс. При необходимости следует провести криоконсервацию спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом из-за возможного развития бесплодия.

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Следует учитывать, что препарат содержит этанол (см. раздел «Особенности применения»), а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

До начала лечения всем пациентам следует проводить премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например по следующей схеме: Препарат Доза Время приёма Дексаметазон 20 мг перорально или внутривенно (8‑20 мг для пациентов с саркомой Капоши). При пероральном приёме: приблизительно за 12 и за 6 часов до введения паклитаксела. При внутривенном введении: за 30–60 минут до введения паклитаксела. Дифенгидрамин (или эквивалентный антигистаминный препарат) 50 мг внутривенно За 30–60 минут до введения паклитаксела. Циметидин или ранитидин 300 мг внутривенно 50 мг внутривенно За 30–60 минут до введения паклитаксела. Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм. Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуются два варианта дозы паклитаксела: - паклитаксел в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела вводить путём внутривенной инфузии продолжительностью 3 часа, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела; - паклитаксел в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела вводить в виде 24-часовой внутривенной инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг/м 2 поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Обычно назначают не более 4 курсов с интервалами 3 недели. Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначать после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Обычно назначают 4 курса с интервалами 3 недели. Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела – 220 мг/м 2 поверхности тела при введении путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий с трёхнедельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились. Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия распространённого немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг/м² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения – 3 недели. Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий. Интервалы между курсами лечения – 2 недели. Последующие дозы паклитаксела следует определять индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10 9/л (≥ 1,0×10 9/л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов – до уровня ≥ 100×10 9/л (≥ 75×10 9/л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых отмечалась тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов < 0,5×10 9/л в течение 7 суток и более) или тяжёлая периферическая нейропатия, последующие дозы необходимо уменьшать на 20 % (в случае саркомы Капоши – на 25 %). Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с нарушениями функции печени тяжёлой степени не следует назначать паклитаксел. Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных о коррекции дозирования для больных с нарушениями функции почек. Приготовление раствора для внутривенных инфузий. Паклитаксел следует разводить перед инфузией, соблюдая асептические методы. В качестве растворителей можно использовать следующие инфузионные растворы: - 0,9% раствор хлорида натрия, - 5% раствор глюкозы, - смесь 5% раствора глюкозы и 0,9% раствора хлорида натрия, - 5% раствор глюкозы и раствор Рингера. Для получения конечной концентрации паклитаксела от 0,3 до 1,2 мг/мл следует добавить достаточное количество растворителя. Химическая и физическая стабильность раствора в процессе использования была продемонстрирована при температуре 5°C и 25°C в течение 7 суток при разведении 5% глюкозой и в течение 14 суток при разведении 0,9% раствором хлорида натрия. С микробиологической точки зрения препарат необходимо использовать немедленно. В случае, если препарат не был использован немедленно, продолжительность и условия хранения до применения являются исключительной ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре от 2°C до 8°C, за исключением случаев, когда разведение проводилось в надлежащим образом контролируемых и валидированных асептических условиях. После разведения раствор следует использовать только один раз. При приготовлении раствор может иметь определённую мутность, обусловленную вспомогательным веществом, входящим в состав препарата. Эта мутность не устраняется при фильтрации. Паклитаксел следует вводить через системы, оснащённые микропористой фильтрующей мембраной диаметром пор ≤ 0,22 мкм. В исследованиях симулированной инфузии с использованием фильтрованных трубок значительной потери активности не наблюдалось. Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе введения (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не выяснены, вероятно, это явление обусловлено пересыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных встряхиваний, вибраций и взбалтывания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекратить инфузию. Чтобы минимизировать вымывание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разведённый раствор для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (стеклянных флаконах, полипропиленовых, полиолефиновых мешках), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из ПВХ, это не вызывает значительного вымывания ДЭГФ.

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек. Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Если не указано иное, приведённые ниже результаты основаны на совокупных данных о безопасности для 812 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом в клинических исследованиях. Поскольку группа пациентов с саркомой Капоши имеет значительные особенности, в конце этого раздела представлен специальный подраздел, описывающий клиническое исследование с участием 107 пациентов с саркомой Капоши. Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, раком молочной железы и НМРЛ существенно не различаются. Возраст пациентов не оказывал значительного влияния ни на один из выявленных видов токсичности препарата.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Наиболее распространённым побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение функции костного мозга. Тяжёлая нейтропения (< 500/мм 3) наблюдалась у 28 % пациентов, но не сопровождалась случаями лихорадки. Только у 1 % пациентов зафиксирована тяжёлая нейтропения в течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11 % пациентов. У 3 % пациентов количество тромбоцитов снижалось до < 50000/мм 3 не менее 1 раз в ходе исследования. Анемия наблюдалась у 64 % пациентов, в том числе тяжёлая (Hb < 5 ммоль/л) – у 6 % пациентов. Частота и тяжесть анемии зависят от исходного уровня гемоглобина.

Нейротоксичность (преимущественно периферическая нейропатия) возникает, вероятно, чаще и в более тяжёлой форме на фоне трёхчасовой инфузии паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 (у 85 % случаев – нейротоксичность, у 15 % случаев – тяжёлая), чем при инфузии паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 в течение 24 часов (у 25 % случаев – периферическая нейропатия, у 3 % – тяжёлая) в комбинации с цисплатином. Выявлено очевидное возрастание частоты тяжёлой нейротоксичности у пациентов с НМРЛ и карциномой яичников при лечении инфузией паклитаксела в течение 3 часов с последующим введением цисплатина. Периферическая нейропатия может развиться после первого курса лечения и усиливаться после последующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предшествующей терапии не является противопоказанием к лечению паклитакселом. Кроме того, было показано, что периферическая нейропатия может сохраняться в течение более чем 6 месяцев после отмены паклитаксела.

Артралгия или миалгия наблюдались у 60 % пациентов, при этом у 13 % больных в тяжёлой форме. Тяжёлые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства; ангионевротический отёк, нарушение функции дыхания, требующие применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1 % пациентов). 34 % пациентов (17 % всех циклов терапии) имели незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и высыпания, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции – в местах инъекций может наблюдаться локальный отёк, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Есть единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предшествующей экстравазации паклитаксела после последующих введений препарата. До сих пор не существует специфического лечения реакций транссудации. В некоторых случаях развитие реакции в месте инъекции наблюдалось либо во время длительной инфузии препарата, либо спустя 7–10 дней.

Побочные эффекты паклитаксела со стороны желудочно-кишечного тракта были слабыми или умеренными. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозит, редко – непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит. Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у 5 %, 4 % и < 1 % пациентов. Также поступали сообщения о некрозе печени и печёночной энцефалопатии у пациентов, получавших паклитаксел. Были отдельные сообщения о случаях синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС), часто в сочетании с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Алопеция наблюдалась у 87 % пациентов, получавших паклитаксел, её начало было внезапным. Значительное выпадение волос (≥ 50 %) ожидает большинство пациентов, которые подвергаются облысению.

Далее приведён перечень побочных реакций независимо от их тяжести, связываемых с монотерапией паклитакселом, который вводился путём трёхчасовых инфузий пациентам с метастатическим заболеванием (812 пациентов, леченных в ходе клинических исследований), и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом надзоре применения паклитаксела. Последние могут быть характерны для паклитаксела независимо от схемы лечения. По частоте изложенные далее побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частота не может быть установлена на основе имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции (преимущественно мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), в единичных случаях – с летальным исходом; нечасто – септический шок; редко * – пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения; редко * – фебрильная нейтропения; очень редко * – острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром; частота неизвестна – синдром диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови.

Со стороны иммунной системы: очень часто – слабые реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и высыпания); нечасто – серьёзные реакции гиперчувствительности, требующие проведения терапевтических мероприятий (в том числе артериальная гипотензия, ангионевротический отёк, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, абдоминальная боль, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко * – анафилактические реакции; очень редко * – анафилактический шок; частота неизвестна * – бронхоспазм.

Метаболические нарушения: очень редко * – анорексия; частота неизвестна * – синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко * – состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто – нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия); редко * – моторная нейропатия (проявляющаяся умеренно выраженной слабостью дистальных мышц); очень редко – вегетативная нейропатия (приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения: очень редко * – поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцающая скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных; частота неизвестна * – макулярный отёк, фотопсия, плавающие помутнения в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко * – ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечной системы: часто – брадикардия; нечасто – кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда; редко – сердечная недостаточность; очень редко * – фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: очень часто – артериальная гипотензия; нечасто – артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко * – шок; частота неизвестна * – флебит.

Со стороны дыхательной системы: редко * – одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз лёгких, эмболия лёгочной артерии, дыхательная недостаточность; очень редко * – кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек; редко * – обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко * – мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко * – некроз печени, печёночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция; часто – транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи; редко * – зуд, сыпь, эритема; очень редко * – синдром Стивенса–Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациенты, получающие паклитаксел, должны носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты рук и ног от солнца); частота неизвестна * – склеродермия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны опорно-двигательной системы: очень часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна * – системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – дизурия; редко – почечная недостаточность.

Общие расстройства и местные реакции: часто – реакции в месте инъекции (включая локализованный отёк, боль, эритему, индурацию; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи); редко * – астения, повышение температуры тела, дегидратация, отёк, недомогание.

Лабораторные показатели: часто – значительное повышение уровня АСТ (СГОТ) и щелочной фосфатазы; нечасто – значительное повышение уровня билирубина; редко * – повышение уровня креатинина крови.

* Как сообщалось в постмаркетинговом надзоре.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел в составе адъювантной терапии с применением АЦ, чаще наблюдались такие симптомы, как выраженная нейросенсорная токсичность, реакции гиперчувствительности, артралгия/миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота/рвота и диарея, чем у пациентов, леченных только по схеме АЦ, хотя частота этих побочных реакций была сопоставима с таковой при применении только паклитаксела.

Побочные эффекты при комбинированной химиотерапии

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 85 % пациентов, у 15 % – тяжёлые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м 2 поверхности тела путём 24-часовых внутривенных инфузий (нейротоксические эффекты были отмечены у 25 % пациентов, у 3 % – тяжёлые). У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путём трёхчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии/миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путём трёхчасовых внутривенных инфузий в сочетании с цисплатином, по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии/миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг/м 2 поверхности тела путём трёхчасовых внутривенных инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м 2 поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг/м 2), доксорубицином (50 мг/м 2) и циклофосфамидом (500 мг/м 2) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг/м 2) и доксорубицином (50 мг/м 2) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Частично это можно объяснить применением кортикостероидов.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путём трёхчасовых внутривенных инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже нежелательных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность (8 % по сравнению с 1 %), инфекция (46 % по сравнению с 27 %), озноб (42 % по сравнению с 4 %), лихорадка (47 % по сравнению с 23 %), кашель (42 % по сравнению с 22 %), высыпания (39 % по сравнению с 18 %), артралгия (37 % по сравнению с 21 %), тахикардия (12 % по сравнению с 4 %), диарея (45 % по сравнению с 30 %), артериальная гипертензия (11 % по сравнению с 3 %), носовые кровотечения (18 % по сравнению с 4 %), угри (11 % по сравнению с 3 %), простой герпес (12 % по сравнению с 3 %), случайная травма (13 % по сравнению с 3 %), бессонница (25 % по сравнению с 13 %), ринит (22 % по сравнению с 5 %), синусит (21 % по сравнению с 7 %), реакции в местах инъекций (7 % по сравнению с 1 %). Расхождения в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьёзных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20 %) наблюдались у 15 % больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10 % больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла < 1 % как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC.

При комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYHA у 10 % пациентов по сравнению с 0 %, сердечная недостаточность III–IV функционального класса у 2 % пациентов по сравнению с 1 %). В единичных случаях эти нарушения имели летальный исход. Во всех случаях, кроме упомянутых единичных случаев с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию. У пациентов, получавших одновременно лучевую терапию, наблюдался радиационный пневмонит.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть нежелательных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми. Угнетение функции костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наибольшим проявлением гематологической токсичности была нейтропения. В ходе первого курса терапии тяжёлая нейтропения (< 0,5×10 9 /л) наблюдалась у 20 % пациентов. За весь период лечения тяжёлая нейтропения была отмечена у 39 % пациентов. Продолжительность нейтропении составила более 7 суток у 41 % больных и 30–35 суток – у 8 % больных. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Частота нейтропении 4-й степени тяжести продолжительностью более 7 суток составила 22 %.

Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у 14 % пациентов в ходе 1,3 % курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом зафиксированы три септических эпизода (2,8 %), которые привели к летальному исходу.

Тромбоцитопения наблюдалась у 50 % пациентов, а тяжёлая тромбоцитопения (< 50×10 9 /л) – у 9 %. Лишь у 14 % больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75×10 9 /л не менее 1 раз в процессе лечения. Эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, были отмечены менее чем у 3 % пациентов, но они были локализованными.

Анемия (Hb < 11 г/дл) наблюдалась у 61 % пациентов, а тяжёлая анемия (Hb < 8 г/дл) – у 10 %. Трансфузий эритроцитарной массы потребовалось 21 % пациентов. Повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ было отмечено соответственно у 28 %, 43 % и 44 % пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Значительное повышение указанных показателей наблюдалось в 1 % случаев.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Полиэтоксилированное касторовое масло, входящее в состав лекарственного средства Паклитаксел Аккорд, может вызвать вымывание диэтилгексилфталата (ДЭГФ) из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ). Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности воздействия и концентрации касторового масла. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ. Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

По 5 мл (30 мг), по 16,7 мл (100 мг), по 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о. о. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o. o. Magazyn Importera.

ул. Лутомерская 50, Пабяница, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства, вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.