Пакліал 100 мг, лиофилизат

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАКЛИАЛЛ (PACLIALL)

действующее вещество: паклитаксел (в форме частиц, стабилизированных альбумином); 1 флакон содержит 100 мг паклитаксела; вспомогательное вещество: альбумин человека.

Лиофилизат для приготовления суспензии для инфузий. Основные физико-химические свойства: белая или почти белая лиофилизированная масса или порошок.

Антинеопластические средства. Таксаны. Паклитаксел. Код АТХ L01С D01.

Механизм действия. Паклитаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Он стимулирует сборку микротрубочек из димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризацию. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочковых сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звёзд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика паклитаксела была исследована в ходе клинических исследований 30-минутных и 180-минутных инфузий паклитаксела, стабилизированного альбумином, в дозах от 80 до 375 мг/м² 2. Показатели экспозиции паклитаксела (AUC) возрастали линейно от 2653 до 16736 нг×ч/мл в диапазоне доз от 80 до 300 мг/м² 2. В ходе исследований с участием пациентов с распространенными солидными опухолями параметры фармакокинетики паклитаксела после внутривенного 30-минутного введения стабилизированного альбумином паклитаксела в дозе 260 мг/м² 2 сравнивали с параметрами фармакокинетики после введения паклитаксела на основе растворителя в дозе 175 мг/м² 2 в течение 3 часов. Учитывая результаты некомпартментного фармакокинетического анализа, клиренс паклитаксела (43 %) и объем распределения (53 %) были выше у лекарственного средства на основе паклитаксела, стабилизированного альбумином, чем у паклитаксела на основе растворителя. Различий в конечном периоде полувыведения установлено не было. В ходе исследования многократного введения 12 пациентам паклитаксела, стабилизированного альбумином, в дозе 260 мг/м² 2 индивидуальная вариабельность системной экспозиции паклитаксела составляла 19 % (разница значений 3,21–27,7 %). Признаков кумуляции паклитаксела при проведении нескольких курсов терапии не отмечалось.

Распределение

После введения лекарственного средства Пакliал пациентам с солидными опухолями паклитаксел равномерно распределяется в клетках крови и плазме. Связывание с белками плазмы – 94 %. Связывание паклитаксела с белками плазмы оценивали методом ультрафильтрации в рамках сравнения у одного и того же пациента. Доля свободного паклитаксела была достоверно выше при применении паклитаксела, стабилизированного альбумином (6,2 %), чем при введении паклитаксела на основе растворителя (2,3 %). Это обеспечивало значительно более высокие значения экспозиции несвязанной фракции паклитаксела при введении паклитаксела, стабилизированного альбумином, чем паклитаксела на основе растворителя, даже при сопоставимых значениях общей экспозиции. Этот феномен, скорее всего, обусловлен отсутствием связывания паклитаксела с мицеллами Cremophor EL, что наблюдается при применении паклитаксела на основе растворителя. Согласно опубликованным данным in vitro по изучению связи паклитаксела (в концентрациях от 0,1 до 50 мкг/мл) с белками плазмы крови человека, присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияло на связывание паклитаксела с белками плазмы крови. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных общий объем распределения составляет примерно 1741 л, что указывает на интенсивное внесосудистое распределение и/или связывание паклитаксела с белками тканей.

Метаболизм и выведение

По опубликованным данным in vitro с использованием микросом печени и срезов тканей человека было показано, что паклитаксел преимущественно метаболизируется с образованием 6α-гидроксипаклитаксела, а также двух дополнительных метаболитов, присутствующих в меньшем количестве (3'-n-гидроксипаклитаксел и 6α-3'-n-дигидроксипаклитаксел). Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами системы цитохрома CYP2C8, CYP3A4 и совместно CYP2C8 и CYP3A4 соответственно. У пациентов с метастатическим раком молочной железы после внутривенного 30-минутного введения паклитаксела, стабилизированного альбумином, в дозе 260 мг/м² 2 средняя кумулятивная экскреция с мочой неизмененного паклитаксела соответствовала 4 % от общей введенной дозы, менее чем 1 % введенной дозы составляли метаболиты 6α-гидроксипаклитаксел и 3'-n-гидроксипаклитаксел, выводившиеся с мочой. Все это свидетельствует о значительном внепочечном клиренсе препарата. Паклитаксел преимущественно элиминируется путем печеночного метаболизма и экскреции с желчью. При введении лекарственного средства в терапевтической дозе от 80 до 300 мг/м² 2 средний плазменный клиренс паклитаксела варьирует от 13 до 30 л/ч/м² 2, а средний конечный период полувыведения колеблется от 13 до 27 часов.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику паклитаксела изучалось у пациентов с распространенными солидными опухолями. Результаты исследований продемонстрировали, что печеночная недостаточность легкой степени тяжести (общий билирубин > 1 до ≤ 1,5 × ВГН) не оказывала клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики паклитаксела. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин от > 1,5 до ≤ 3 × ВГН) и тяжелой печеночной недостаточностью (общий билирубин от > 3 до ≤ 5 × ВГН) отмечалось снижение максимальной скорости элиминации паклитаксела на 22–26 % и увеличение среднего значения AUC паклитаксела примерно на 20 %. Печеночная недостаточность не влияла на среднее значение C max паклитаксела. Кроме того, элиминация паклитаксела обратно пропорционально коррелировала с показателями общего билирубина и прямо пропорционально – с показателями концентрации альбумина в плазме крови. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование показало отсутствие корреляции между функцией печени (по данным исходной концентрации альбумина или общего билирубина) и нейтропенией с учетом экспозиции паклитаксела. Фармакокинетический анализ не проводили у пациентов с общим билирубином > 5 × ВГН и у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность легкой или средней степени (клиренс креатинина от ≥ 30 до < 90 мл/мин) не оказывала клинически значимого влияния на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C max) паклитаксела. Недостаточно данных фармакокинетического анализа по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, а по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

В популяционный анализ фармакокинетики паклитаксела были включены данные пациентов в возрасте от 24 до 85 лет. Результаты показали, что возраст пациента значительно не влияет на максимальную скорость элиминации и системную экспозицию (AUC и C max) паклитаксела. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных 125 пациентов с распространенными солидными опухолями показало, что пациенты в возрасте ≥ 65 лет могут быть в большей степени склонны к развитию нейтропении в течение первого цикла терапии, хотя возраст не влиял на экспозицию паклитаксела в плазме.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики паклитаксела показал, что пол, раса (монголоидная по сравнению с европеоидной) и тип солидных опухолей клинически значимо не влияют на системную экспозицию (AUC и C max) паклитаксела. Показатель AUC паклитаксела у пациентов с массой тела 50 кг примерно на 25 % ниже, чем у пациентов с массой тела 75 кг. Клиническая значимость этих фактов неизвестна.

Доклинические данные о безопасности

Канцерогенный потенциал паклитаксела не изучался. Однако по опубликованным данным паклитаксел является потенциально канцерогенным и генотоксичным агентом в клинических дозах, учитывая его фармакодинамический механизм действия. Было показано, что паклитаксел является кластогенным in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) и in vivo (микроядерный тест на мышах). Была показана генотоксичность паклитаксела in vivo (микроядерный тест на мышах), однако он не вызывал мутагенности. Паклитаксел в дозах, ниже терапевтических доз для человека, ассоциировался со сниженной фертильностью и токсическим влиянием на эмбрион у крыс. Результаты исследований на животных показали необратимое токсическое действие паклитаксела на мужские репродуктивные органы.

Клинические характеристики.

Паклиал показан для лечения взрослых пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы, у которых комбинированная химиотерапия метастазов с применением антрациклина была неэффективной или у которых возник рецидив заболевания в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии. Паклиал в комбинации с гемцитабином показан в качестве препарата первой линии взрослым пациентам с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы. Паклиал в комбинации с карбоплатином показан в качестве препарата первой линии при лечении немелкоклеточного рака легких у взрослых пациентов, которые не являются кандидатами на потенциальное хирургическое оперативное вмешательство и/или на применение лучевой терапии.

- Повышенная чувствительность к действующему или вспомогательному веществу. - Кормление грудью. - Нейтропения (исходное количество нейтрофилов < 1500 клеток/мм 3). Особые меры предосторожности. Общие предостережения. Паклиал — цитотоксический лекарственный препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его восстановлении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контактов с кожей. Следует строго соблюдать соответствующие правила асептики при манипуляциях с лекарственным препаратом Паклиал. Лекарственный препарат Паклиал нельзя применять как препарат замены других лекарственных средств, содержащих паклитаксел, и он не может быть заменён другими лекарственными формами паклитаксела. Хранение восстановленной суспензии во флаконе. Восстановленную суспензию следует использовать сразу после разведения. В случае необходимости допускается хранение готовой суспензии во флаконе при температуре 2–8 °С не более 24 часов. Хранить в оригинальной упаковке, в защищённом от света месте. Процедура надлежащей утилизации. Остатки неиспользованного лекарственного препарата следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Учитывая это, при отсутствии данных фармакокинетических исследований взаимодействия следует с осторожностью применять лекарственный препарат Паклиал совместно с ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (кетоконазол и другие противогрибковые средства — производные имидазола, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), поскольку токсичность паклитаксела может возрастать вместе с увеличением экспозиции паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела и индукторов изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (в т. ч. рифампицина, карбамазепина, фенитоина, эфавиренца, невирапина) не рекомендуется из-за возможного снижения экспозиции паклитаксела. Паклитаксел и гемцитабин имеют различные пути метаболизма. Клиренс паклитаксела, в первую очередь, обусловлен метаболизмом, который катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 с последующей экскрецией с желчью. В то же время гемцитабин инактивируется цитидиндезаминазой с последующей экскрецией с мочой. Исследование фармакокинетического взаимодействия паклитаксела и гемцитабина у человека не проводили. Было проведено фармакокинетическое исследование взаимодействия паклитаксела и карбоплатина у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких. Не установлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между паклитакселом и карбоплатином. Лекарственный препарат Паклиал показан для монотерапии рака молочной железы или в комбинации с гемцитабином для лечения аденокарциномы поджелудочной железы, или в комбинации с карбоплатином для лечения немелкоклеточного рака лёгких. Лекарственный препарат Паклиал не следует комбинировать с другими противоопухолевыми лекарственными средствами.

Пакилал содержит паклитаксел в виде стабилизированных альбумином частиц, фармакологическое действие которого может существенно отличаться от других лекарственных средств на основе паклитаксела. Пакилал нельзя заменять другими препаратами паклитаксела или другими лекарственными средствами. Тяжелая миелосупрессия Тяжелая миелосупрессия (в первую очередь нейтропения) имеет дозозависимый характер и является основным фактором, ограничивающим дозу лекарственного средства Пакилал. По данным клинических исследований, нейтропения 3–4 степени возникала у 34 % пациентов с метастатическим раком молочной железы (МРМЖ), у 47 % пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) и у 38 % пациентов с раком поджелудочной железы. Следует тщательно контролировать проявления тяжелой нейтропении и тромбоцитопении посредством мониторинга показателей анализа крови пациента, в том числе перед введением дозы в день 1 (при МРМЖ) и дни 1, 8 и 15 (при НМРЛ и аденокарциноме поджелудочной железы). Терапию паклитакселом не следует назначать пациентам с исходным количеством нейтрофилов менее 1500 клеток/мм 3 (см. раздел «Противопоказания»). В случае развития тяжелой нейтропении (< 500 клеток/мм 3 в течение семи дней или более) во время курса терапии паклитакселом следует уменьшить дозу в последующих курсах для пациентов с МРМЖ или НМРЛ. Пациентам с МРМЖ следует возобновить терапию лекарственным средством Пакилал, с применением 21-дневных циклов, после восстановления количества нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм 3 и восстановления количества тромбоцитов до уровня > 100 000 клеток/мм 3. Пациентам с НМРЛ можно возобновить терапию в уменьшенных дозах (как при еженедельном цикле применения паклитаксела, так и при трехнедельном цикле применения карбоплатина) после восстановления показателей количества нейтрофилов до уровня > 1500 клеток/мм 3 и восстановления количества тромбоцитов до уровня > 100 000 клеток/мм 3 в день 1 или в случае, если количество нейтрофилов > 500 клеток/мм 3 и количество тромбоцитов > 100 000 клеток/мм 3 на 8 или 15 день цикла терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентам с аденокарциномой поджелудочной железы следует прекратить применение паклитаксела и гемцитабина, если количество нейтрофилов > 500 клеток/мм 3 или количество тромбоцитов > 50 000 клеток/мм 3. Следует отложить начало следующего цикла, если количество нейтрофилов > 1500 клеток/мм 3 или количество тромбоцитов > 100 000 клеток/мм 3 в день 1 цикла терапии. С учетом состояния пациента терапию с применением сниженных доз можно возобновить в соответствии с рекомендациями, изложенными в разделе «Способ применения и дозы». Гиперчувствительность Редко отмечались тяжелые реакции гиперчувствительности, в том числе очень редко – анафилактические реакции с летальным исходом. Поэтому в случае появления у пациента симптомов гиперчувствительности применение лекарственного средства Пакилал следует немедленно прекратить без последующего возобновления. Пациенту следует назначить симптоматическое лечение. Нейропатия При применении паклитаксела отмечались частые случаи развития сенсорной нейропатии, хотя ее тяжелые формы диагностируются нечасто. В случае сенсорной нейропатии I или II степени тяжести, как правило, не следует снижать дозу лекарственного средства. В случае возникновения характерных проявлений сенсорной невропатии III степени на фоне монотерапии лекарственным средством Пакилал следует приостановить лечение до снижения выраженности симптомов до I–II степени тяжести и уменьшить дозу лекарственного средства Пакилал для всех последующих курсов применения. В случае развития сенсорной нейропатии III степени тяжести и выше на фоне применения комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином следует отложить введение паклитаксела, при этом продолжая применение гемцитабина в неизмененной дозе. После уменьшения тяжести проявлений периферической нейропатии до исходного состояния или до I степени следует вновь начинать применение лекарственного средства Пакилал в сниженной дозе. При комбинированном применении паклитаксела с карбоплатином в случае развития периферической нейропатии III степени или выше следует приостановить терапию, пока проявления не снизятся до исходного состояния или I степени. Дальнейшее применение комбинированной терапии следует проводить с соответствующим снижением доз лекарственных средств. Сепсис Случаи развития сепсиса отмечались у 5 % пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином, независимо от наличия у них проявлений нейтропении. Основными факторами риска развития сепсиса следует считать осложнения рака поджелудочной железы, в первую очередь, обструкцию желчевыводящих путей и наличие миллиарного стента. В случае повышения температуры тела у пациента (независимо от количества нейтрофилов) следует начать применение антибиотиков широкого спектра действия. При развитии фебрильной нейтропении следует отложить введение лекарственного средства Пакилал и гемцитабина до нормализации температуры тела и восстановления абсолютного количества нейтрофилов до ≥ 1500 клеток/мм 3, после чего следует возобновить лечение обоими лекарственными средствами в сниженных дозах. Пневмонит Случаи пневмонита наблюдались у 1 %, получавших монотерапию паклитакселом, и у 4 % пациентов, получавших комбинированную терапию паклитакселом и гемцитабином. Следует тщательно мониторировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционного происхождения и подтверждения диагноза пневмонита следует отменить терапию лекарственными средствами Пакилал и гемцитабин (без последующего возобновления применения) и незамедлительно начать проведение соответствующего лечения и принятие поддерживающих мер. Гепатотоксичность Учитывая, что у пациентов с нарушениями функций печени повышается риск токсических проявлений паклитаксела, следует с осторожностью применять Пакилал таким пациентам. В связи с более высоким риском проявлений токсичности, особенно миелосупрессии, у пациентов с нарушением функции печени следует постоянно контролировать результаты анализа крови. Лекарственное средство Пакилал не следует применять пациентам, у которых концентрация билирубина > 5 × ВГН или аспартатаминотрансферазы (АСТ) > 10 × ВГН. Кроме того, Пакилал не следует применять пациентам с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы при наличии у них средней или тяжелой степени печеночной недостаточности (общий билирубин > 1,5 × ВГН или АСТ ≤ 10 × ВГН). Кардиотоксичность У пациентов, получавших Пакилал, были отмечены единичные случаи развития застойной сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции. В то же время в анамнезе у большинства пациентов были отмечены заболевания сердца или прием кардиотоксичных лекарственных средств (таких как антрациклины). Таким образом, пациенты, получающие терапию паклитакселом, должны быть объектом постоянного наблюдения врача по контролю за состоянием сердца. Метастазы в ЦНС Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Пакилал пациентам с метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) не оценены. Как правило, метастазы в ЦНС плохо контролируются системной химиотерапией. Пациенты пожилого возраста (от 75 лет) У пациентов в возрасте от 75 лет не отмечалось преимуществ применения комбинированной терапии паклитакселом и гемцитабином по сравнению с монотерапией гемцитабином. При применении комбинации паклитаксела и гемцитабина пациентам в возрасте от 75 лет отмечалось повышение частоты серьезных побочных реакций, а также побочных реакций, являвшихся причиной досрочного прекращения терапии, в т. ч. гематологической токсичности, периферической невропатии, снижения аппетита и дегидратации. Пациенты в возрасте от 75 лет с аденокарциномой поджелудочной железы должны находиться под тщательным наблюдением врача для надлежащей оценки последствий применения комбинированной терапии лекарственным средством Пакилал и гемцитабином. Следует уделять особое внимание общему состоянию таких пациентов, сопутствующим заболеваниям и учитывать повышенный риск инфекций. Вирусные инфекции Пакилал содержит в своем составе альбумин человека, который производится из крови человека. Считается, что, несмотря на эффективные меры безопасности при отборе доноров и строгий контроль процессов производства альбумина, все же существует некоторый риск передачи вирусных инфекций. Теоретически существует чрезвычайно малая вероятность передачи болезни Крейтцфельдта — Якоба при применении препаратов с содержанием альбумина человека. Однако на данный момент нет никаких сообщений о передаче болезни Крейтцфельдта — Якоба и других вирусных заболеваний вследствие применения лекарственных средств с содержанием альбумина человека. Эмбриофетальная токсичность Исходя из механизма действия лекарственного средства и данных, полученных в исследованиях на животных, считается, что применение паклитаксела во время беременности может нанести существенный вред плоду. Сообщалось, что во время исследований репродуктивной токсичности у животных беременным крысам вводился паклитаксел (в форме частиц, стабилизированных альбумином) в дозах, которые ниже максимальной рекомендованной дозы для человека, рассчитанной по площади поверхности тела. Применение сниженных доз паклитаксела вызывало у беременных самок крыс эмбриофетальную токсичность, в том числе внутриутробную смертность, увеличение резорбции, уменьшение количества живых плодов и пороки развития потомства. Следует информировать женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске для плода при применении паклитаксела. Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии паклитакселом и в течение по меньшей мере шести месяцев после введения последней дозы паклитаксела. Учитывая опубликованные результаты исследований на животных относительно генетической и репродуктивной токсичности, пациентам мужского пола репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции и избегать зачатия во время терапии паклитакселом и в течение по меньшей мере трех месяцев после введения последней дозы паклитаксела. Прочее В связи с ограниченностью данных не было выявлено явных преимуществ применения комбинированной терапии лекарственным средством Пакилал и гемцитабином по повышению продолжительности общей выживаемости у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с нормальными уровнями СА 19-9 до начала терапии. Не следует применять эрлотиниб вместе с комбинацией Пакилал и гемцитабин.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжные средства контрацепции во время применения и в течение не менее 6 месяцев после окончания терапии лекарственным средством Паклиал. Мужчинам, получающим терапию лекарственным средством Паклиал, следует пользоваться надёжными средствами контрацепции во время прохождения терапии лекарственным средством Паклиал и в течение 3 месяцев после её окончания.

Беременность

Имеются очень ограниченные данные о применении паклитаксела беременными. Считается, что применение паклитаксела во время беременности вызывает тяжёлые врождённые дефекты. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Паклиал не следует применять беременным и женщинам, не использующим надёжные методы контрацепции, за исключением случаев, когда применение паклитаксела обусловлено клиническим состоянием женщины.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли паклитаксел в грудное молоко человека. Учитывая возможность возникновения серьёзных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, применение лекарственного средства Паклиал противопоказано женщинам, кормящим грудью. Следует прекратить грудное вскармливание на время терапии паклитакселом и не возобновлять его не менее двух недель после введения последней дозы паклитаксела.

Фертильность

Паклитаксел вызывал бесплодие у самцов крыс. Пациентам мужского пола перед началом терапии лекарственным средством Паклиал следует проконсультироваться с врачом относительно консервации спермы, учитывая риск необратимого бесплодия.

Паклитаксел оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. В то же время паклитаксел может вызывать побочные реакции, в частности утомляемость (очень часто) и головокружение (часто), которые могут влиять на способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, если они ощущают утомляемость и головокружение.

Пакliал следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача-онколога и в отделениях, специализирующихся на применении цитотоксических лекарственных средств. Данный лекарственный препарат не может применяться как препарат замены других лекарственных средств, содержащих паклитаксел, и не может быть заменён другими лекарственными формами паклитаксела. Дозирование Рак молочной железы Лекарственный препарат Пакliал рекомендуется применять в дозе 260 мг/м 2 поверхности тела путём 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Изменение дозирования при терапии рака молочной железы Пациентам, у которых в течение применения лекарственного препарата Пакliал развивается тяжёлая нейтропения (количество нейтрофилов менее 500/мм 3 в течение одной недели или дольше) или тяжёлая сенсорная невропатия, следует уменьшить дозу паклитаксела до 220 мг/м 2 поверхности тела при проведении всех последующих курсов терапии. При повторном развитии тяжёлой формы нейтропении или тяжёлой сенсорной невропатии следует уменьшить дозу до 180 мг/м 2. Лекарственный препарат Пакliал не следует применять, пока количество нейтрофилов не восстановится до уровня > 1500/мм 3. Пациентам с III степенью сенсорной невропатии следует прекратить терапию паклитакселом, пока проявления невропатии не снизятся до I или II степени, с последующим снижением дозы паклитаксела для всех последующих курсов терапии. Аденокарцинома поджелудочной железы Лекарственный препарат Пакliал в комбинации с гемцитабином следует применять в дозе 125 мг/м 2 путём 30-минутной внутривенной инфузии в 1, на 8 и 15 день каждого 28-дневного цикла. Рекомендованная доза гемцитабина составляет 1000 мг/м 2, которую следует вводить путём 30-минутной внутривенной инфузии сразу после завершения введения паклитаксела в 1, на 8 и 15 день каждого 28-дневного цикла. Изменение дозы при лечении аденокарциномы поджелудочной железы. Таблица 1 Снижение доз лекарственных средств у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы Доза Доза паклитаксела (мг/м 2) Доза гемцитабина (мг/м 2) Полная доза 125 1000 Первое снижение дозы 100 800 Второе снижение 75 600 Если необходимо дополнительное снижение дозы Прекратить применение Прекратить применение Таблица 2 Изменение дозы при нейтропении и/или тромбоцитопении в начале или в течение цикла у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. День цикла Абсолютное количество нейтрофилов (клеток/мм 3) Количество тромбоцитов (клеток/мм 3) Доза паклитаксела Доза гемцитабина День 1 < 1500 ИЛИ < 100 000 Отложить применение до восстановления показателя День 8 ≥ 500, но < 1000 ИЛИ ≥ 50 000, но < 75 000 Снизить дозу на один уровень < 500 ИЛИ < 50 000 Приостановить применение День 15: если дозы, назначенные для применения на день 8, не были изменены: День 15 ≥ 500, но < 1000 ИЛИ ≥ 50 000, но < 75 000 Следует ввести лекарственные средства в дозе дня 8, а затем ввести факторы роста лейкоцитов ИЛИ Снизить дозу на 1 уровень от дозы дня 8 < 500 ИЛИ < 50 000 Приостановить применение День 15: если дозы, назначенные для применения на день 8, были снижены: День 15 ≥ 1000 И ≥ 75 000 Вновь применяются дозы дня 1, а затем вводят фактор роста лейкоцитов ИЛИ Применить дозы дня 8 ≥ 500, но < 1000 ИЛИ ≥ 50 000, но < 75 000 Следует ввести лекарственные средства в дозе дня 8, а затем ввести факторы роста лейкоцитов ИЛИ Снизить дозу на 1 уровень от дозы дня 8 < 500 ИЛИ < 50 000 Приостановить применение День 15: если применение дозы для дня 8 было приостановлено: День 15 ≥ 1000 ИЛИ ≥ 75 000 Вновь применяются дозы для дня 1, а затем ввести фактор роста лейкоцитов ИЛИ Снизить на один уровень дозы для дня 1 ≥ 500, но < 1000 ИЛИ ≥ 50 000, но < 75 000 Снизить дозу лекарственных средств на один уровень, а затем ввести фактор роста лейкоцитов ИЛИ Снизить на два уровня дозы лекарственных средств для дня 1 < 500 ИЛИ < 50 000 Приостановить применение Таблица 3 Изменение дозы лекарственных средств при развитии других нежелательных лекарственных реакций у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы Описание нежелательной лекарственной реакции Доза паклитаксела Доза гемцитабина Фебрильная нейтропения III или IV степени Приостановить применение лекарственных средств до исчезновения лихорадки и восстановления количества нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм 3; возобновить терапию с следующего более низкого уровня доз a Периферическая нейропатия III или IV степени Приостановить применение лекарственного средства до уменьшения проявлений невропатии до степени ≤ I; возобновить терапию с следующего более низкого уровня доз a Применять лекарственное средство в такой же дозе Проявления токсичности со стороны кожи и подкожных тканей II или III степени Снизить дозу лекарственных средств до следующего более низкого уровня доз a; прекратить терапию, если проявления нежелательных лекарственных реакций сохраняются Проявления токсичности со стороны желудочно-кишечного тракта: мукозит или диарея III степени Приостановить применение лекарственных средств до улучшения состояния до ≤ I степени; возобновить терапию с следующего более низкого уровня доз a a См. таблицу 1. Немелкоклеточный рак лёгких. Лекарственный препарат Пакliал рекомендуется применять в дозе 100 мг/м 2 путём 30-минутной внутривенной инфузии в 1, на 8 и 15 день 21-дневного цикла. Карбоплатин в дозе AUC = 6 мг/мин/мл применяется только в 1 день 21-дневного цикла сразу после окончания введения паклитаксела. Изменение дозы при лечении немелкоклеточного рака лёгких Пакliал не следует применять в день 1 цикла, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до уровня ≥ 1500 клеток/мм 3 и количество тромбоцитов не восстановится до уровня ≥ 100 000 клеток/мм 3. Для применения каждой последующей дозы паклитаксела в рамках еженедельного цикла следует убедиться, что у пациента показатели абсолютного количества нейтрофилов ≥ 500 клеток/мм 3, а количество тромбоцитов не менее 50 000 клеток/мм 3. В противном случае следует прекратить применение паклитаксела, пока уровни нейтрофилов и тромбоцитов не восстановятся до минимально допустимых уровней. После восстановления уровней нейтрофилов и тромбоцитов следует возобновить применение паклитаксела в дозах для следующей недели в соответствии с критериями, изложенными в таблице 4. Таблица 4 Уменьшение дозы при проявлениях гематологической токсичности у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких Проявления гематологической токсичности Частота проявлений Доза паклитаксела (мг/м 2) 1 Доза карбоплатина (AUC мг/мин/мл) 1 Снижение уровня нейтрофилов до < 500/мм 3, сопровождающееся повышением температуры тела > 38 °C ИЛИ Задержка в проведении следующего цикла применения из-за проявлений хронической нейтропении (уровень нейтрофилов < 1500/мм 3) 2 ИЛИ Количество нейтрофилов удерживается на уровне < 500/мм 3 в течение более чем 1 недели Первый 75 4,5 Второй 50 3,0 Третий Прекратить применение Уровень тромбоцитов в течение более чем 1 недели составляет < 50 000/мм 3 Первый 75 4,5 Второй Прекратить применение 1 В первый день 21-дневного цикла следует уменьшить дозу паклитаксела и карбоплатина одновременно. На день 8 или день 15 21-дневного цикла следует уменьшить дозу паклитаксела; следует уменьшить дозу карбоплатина в следующем цикле. 2 Максимально 7 дней после планового дозирования для дня 1 следующего цикла. При наличии проявлений токсичности, а именно: проявлений токсичности со стороны кожи II или III степени, диареи III степени, мукозитов III степени – следует приостановить терапию до уменьшения проявлений токсичности до I степени. Затем следует возобновить терапию с применением доз, описанных в таблице 5. При наличии проявлений периферической невропатии III степени или больше следует воздержаться от терапии паклитакселом и карбоплатином до уменьшения проявлений до I степени или меньше. Терапию можно возобновить в дозировках, рекомендованных для следующего более низкого уровня режима дозирования в следующем цикле, как приведено в таблице 5. Для любых других проявлений негематологической токсичности III или IV степени следует приостановить применение комбинированной терапии до уменьшения проявлений до ≤ II степени, а затем возобновить терапию в соответствии с рекомендациями, изложенными в таблице 5. Таблица 5 Рекомендации по уменьшению дозы при проявлениях негематологической токсичности у пациентов с немелкоклеточным раком лёгких Проявления негематологической токсичности Частота проявлений Доза паклитаксела (мг/м 2) 1 Доза карбоплатина (AUC мг/мин/мл) 1 Проявления токсичности со стороны кожи и подкожных тканей II или III степени, диарея III степени, мукозиты III степени, периферическая нейропатия степени III и выше. Любые другие проявления токсичности III степени или проявления негематологической токсичности IV степени Первый 75 4,5 Второй 50 3,0 Третий Прекратить применение Проявления токсичности со стороны кожи, диарея или мукозиты IV степени Первый Прекратить применение 1 В первый день 21-дневного цикла следует уменьшить дозу паклитаксела и карбоплатина одновременно. На 8-й день или 15-й день 21-дневного цикла следует уменьшить дозу паклитаксела; следует уменьшить дозу карбоплатина в следующем цикле. Особые группы пациентов Пациенты с нарушениями функции печени Пациентам с нарушениями функции печени лёгкой степени (общий билирубин от > 1 до ≤ 1,5 × ВГН и АСТ ≤ 10 × ВГН) не требуется корректировать дозирование в зависимости от показаний. Следует применять те же дозы, что и пациентам с нормальной функцией печени (ВГН — верхняя граница нормы). Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени средней или тяжёлой степени приведены в таблице 6. Таблица 6 Рекомендации по начальной дозе лекарственного препарата Пакliал для пациентов с имеющимися нарушениями функции печени средней или тяжёлой степени Степень тяжести нарушения функции печени Показатели АСТ Показатели общего билирубина Рекомендованная доза паклитаксела * МРМЖ НМРЛ Аденокарцинома поджелудочной железы Средняя < 10 × ВГН и от > 1,5 до ≤ 3 × ВГН 200 мг/м 2 ** 80 мг/м 2 ** н/д Тяжёлая < 10 × ВГН и от > 3 до ≤ 5 × ВГН 200 мг/м 2 ** 80 мг/м 2 ** н/д > 10 × ВГН или > 5 × ВГН н/д н/д н/д АСТ — аспартатаминотрансфераза. МРМЖ — метастатический рак молочной железы. НМРЛ — немелкоклеточный рак лёгких. ВГН — верхняя граница нормы. н/д — применение не рекомендовано, данные ограничены. * Рекомендации по дозированию для первого курса терапии. Необходимость дальнейшей коррекции дозы в последующих курсах должна определяться в зависимости от индивидуальной переносимости терапии пациентом. ** Если пациент хорошо переносит уменьшенную дозу паклитаксела в течение двух циклов терапии, следует рассмотреть возможность повышения дозы до 260 мг/м 2 для пациентов с метастатическим раком молочной железы или до 100 мг/м 2 для пациентов с немелкоклеточным раком лёгких в последующих курсах терапии с применением лекарственного препарата Пакliал. Недостаточно данных о режиме дозирования для пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, у которых имеются нарушения функции печени средней или тяжёлой степени. Поэтому нельзя дать конкретные рекомендации по применению таким пациентам. Недостаточно данных для разработки конкретных рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с концентрацией общего билирубина > 5 × ВГН или АСТ > 10 × ВГН независимо от показаний. Пациенты с нарушением функции почек Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина от ≥ 30 до < 90 мл/мин) не требуется изменять начальную рекомендованную терапевтическую дозу. Недостаточно данных для разработки рекомендаций по режиму дозирования для пациентов с тяжёлой или терминальной (клиренс креатинина < 30 мл/мин) стадиями почечной недостаточности. Пациенты пожилого возраста Отсутствуют дополнительные предостережения относительно уменьшения рекомендованной дозировки лекарственного препарата пациентам в возрасте от 65 лет, кроме предостережений, касающихся всех пациентов. В рандомизированном исследовании монотерапии паклитакселом рака молочной железы участвовали 229 пациентов, 13 % из которых были в возрасте не менее 65 лет, а менее 2 % – в возрасте от 75 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет, получавших паклитаксел, не было отмечено значительно более частых проявлений токсичности, чем это наблюдается обычно. В то же время последующий анализ данных 981 пациента (из которых 15 % были в возрасте от 65 лет и 2 % – от 75 лет), получавших паклитаксел как монотерапию метастатического рака молочной железы, показал более высокую частоту возникновения носовых кровотечений, диареи, обезвоживания, утомляемости и периферических отёков у пациентов в возрасте от 65 лет. В рамках проведения рандомизированного исследования с участием 421 пациентов с диагностированной аденокарциномой поджелудочной железы, получавших комбинированную терапию паклитакселом с гемцитабином, 41 % пациентов были в возрасте от 65 лет и 10 % – в возрасте от 75 лет. Было отмечено, что у пациентов в возрасте от 75 лет выше частота возникновения серьёзных побочных реакций и побочных реакций, делавших невозможным продолжение лечения. Пациенты с диагностированной аденокарциномой поджелудочной железы в возрасте от 75 лет должны пройти тщательное обследование перед назначением соответствующего лечения. В рамках проведения рандомизированного исследования с участием 514 пациентов с диагностированным немелкоклеточным раком лёгких, получавших комбинированную терапию паклитакселом с карбоплатином, 31 % участников были в возрасте от 65 лет и 3,5 % – в возрасте от 75 лет. Было отмечено, что случаи миелосупрессии, периферической невропатии и артралгии проявлялись более часто у пациентов в возрасте от 65 лет по сравнению с более молодыми пациентами. Опыт применения комбинированной терапии паклитакселом и карбоплатином пациентам в возрасте старше 75 лет ограничен. Фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование с использованием данных, полученных от 125 пациентов с диагностированными солидными опухолями, показывает, что у пациентов в возрасте от 65 лет выше риск развития нейтропении в течение первого цикла лечения. Применение детям Безопасность и эффективность применения лекарственного препарата Пакliал детям и подросткам в возрасте до 17 лет не исследованы. Отсутствуют данные о применении паклитаксела для лечения рака молочной железы или аденокарциномы поджелудочной железы, или немелкоклеточного рака лёгких у детей в возрасте от 0 до 17 лет. Способ применения Восстановленную суспензию лекарственного препарата Пакliал вводят внутривенно, используя инфузионную систему со встроенным фильтром с диаметром пор 15 мкм. После введения рекомендуется промыть систему раствором натрия хлорида 0,9 % для обеспечения введения всей необходимой дозы. С соблюдением требований асептики следует приготовить суспензию для инфузии следующим образом: 1. Снять с флакона защитный колпачок и протереть пробку спиртовым раствором. 2. С помощью стерильного шприца медленно (в течение не менее 1 минуты) ввести 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида во флакон с лекарственным препаратом Пакliал. Иглу шприца следует направить таким образом, чтобы раствор стекал по стенке флакона. 3. Для предотвращения пенообразования следует избегать попадания раствора непосредственно на лиофилизат. 4. После того как весь раствор натрия хлорида будет введён во флакон, следует оставить его не менее чем на 5 минут для равномерного растворения лиофилизата в растворе. 5. Следует добиться полного и равномерного растворения лиофилизата в введённом растворе натрия хлорида, осторожно вращая и (или) переворачивая флакон. Результатом должно быть образование однородной суспензии. Не допускать образования пены. 6. В случае образования пены или агломератов нерастворённого лиофилизата следует оставить флакон не менее чем на 15 минут до полного оседания пены. При необходимости следует повторить вышеуказанную процедуру до полного исчезновения агломератов лиофилизата. 7. Готовый к применению лекарственный препарат представляет собой однородную полупрозрачную суспензию белого или белого с желтоватым оттенком цвета без видимых механических включений. Допускается некоторое осаждение восстановленной суспензии. При наличии осадка непосредственно перед введением лекарственного препарата следует вновь добиться однородной суспензии, осторожно поворачивая флакон. Перед введением следует осмотреть суспензию на наличие в ней каких-либо видимых механических частиц. При наличии таких частиц нельзя вводить восстановленную суспензию. 8. Один миллилитр полученной суспензии содержит 5 мг стабилизированного альбумином паклитаксела. Суспензия готова к применению и не требует дополнительного разведения. Общий объём суспензии для инфузии рассчитывают следующим образом: объём инфузии (мл) = общая доза (мг) / 5 (мг/мл). 9. Готовую к применению суспензию в необходимом объёме, соответствующем рассчитанной дозе, следует перенести в пустой инфузионный пакет из ПВХ (или не содержащий ПВХ). Использование изделий медицинского назначения (шприцы, пакеты для инфузий) для восстановления или введения лекарственного препарата Пакliал, при производстве которых используется в качестве смазки силиконовое масло, может приводить к образованию белковых «нитей». Поэтому для устранения возможности попадания таких белковых «нитей» в кровоток инфузию лекарственного препарата Пакliал следует проводить с использованием инфузионной системы со встроенным фильтром с размером пор 15 мкм. Такой фильтр удаляет указанные частицы, не изменяя при этом физические и химические свойства восстановленной суспензии. Использование фильтра с размером пор менее 15 мкм может приводить к его засорению и блокированию. Ввиду потенциальной возможности попадания лекарственного препарата в околососудистые ткани следует тщательно контролировать процесс введения восстановленной суспензии для своевременного выявления и устранения возможных симптомов экстравазации в месте введения. Ограничение продолжительности (30 минут) введения лекарственного препарата в соответствии с рекомендациями уменьшает риск развития нежелательных реакций в месте введения инфузии.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Паклиал детям в возрасте до 17 лет не изучены. Отсутствуют данные о применении паклитаксела для лечения рака молочной железы или аденокарциномы поджелудочной железы, или немелкоклеточного рака легких у детей в возрасте от 0 до 17 лет. Имеющихся на сегодня данных недостаточно, чтобы установить рекомендации по дозированию для детей.

Специфического антидота паклитаксела неизвестно. В случае передозировки лекарственным средством Паклиаль применяют симптоматическое лечение и тщательный мониторинг состояния пациента. Лечение должно быть направлено на основные прогнозируемые осложнения: миелосупрессию, мукозит и периферическую нейропатию.

Наиболее частыми и наиболее клинически значимыми побочными реакциями, развивавшимися на фоне применения паклитаксела, были нейтропения, периферическая нейропатия, артралгия/миалгия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. По частоте возникновения на фоне применения лекарственного средства Паклиал побочные реакции приведены ниже в таблице 7 (применение лекарственного средства Паклиал в виде монотерапии), в таблице 8 (Паклиал в комбинации с гемцитабином) и в таблице 10 (Паклиал в комбинации с карбоплатином). Частота была определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000). Побочные реакции в каждой группе приводятся в порядке уменьшения серьезности проявлений. Рак молочной железы (Паклиал применяется в виде монотерапии) Перечень побочных реакций в виде таблицы В таблице 7 приведен перечень побочных реакций, ассоциирующихся с применением пациентам паклитаксела в ходе исследований, когда паклитаксел применялся в виде монотерапии в различных дозах и при различных показаниях (N = 789). Таблица 7 Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в виде монотерапии Инфекции и инвазии Часто: инфекции, инфекции мочевыводящих путей, фолликулиты, инфекции верхних дыхательных путей, кандидоз, синуситы. Нечасто: кандидоз полости рта, назофарингит, флегмона, герпес простой, вирусные инфекции, пневмония, инфекции, связанные с катетером, грибковые инфекции, опоясывающий герпес, инфекционные осложнения в месте введения инъекции, сепсис 2, нейтропенический сепсис 2. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Нечасто: метастатическая боль, некроз опухоли. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение функции костного мозга. Часто: фебрильная нейтропения. Редко: панцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто 1: реакции гиперчувствительности. Редко: тяжелые реакции гиперчувствительности. Нарушения обмена веществ и питания Очень часто: анорексия. Часто: обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия. Нечасто: гипофосфатемия, задержка жидкости, гипоальбуминемия, полидипсия, гипергликемия, гипокальциемия, гипогликемия, гипонатриемия. Нарушения психики Часто: бессонница, депрессия, чувство тревоги. Нечасто: беспокойство. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: периферическая нейропатия, нейропатия, гипестезия, парестезия. Часто: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, дисгевзия, головокружение, периферическая моторная нейропатия, атаксия, сенсорные нарушения, повышенная сонливость. Нечасто: полиневропатия, снижение рефлексов, дискинезия, невралгия, потеря чувствительности, обморок, постуральное головокружение, нейропатическая боль, тремор. Нарушения со стороны органа зрения Часто: повышенное слезотечение, нечеткость зрения, синдром «сухого глаза», сухой кератоконъюнктивит, мадароз. Нечасто: раздражение глаза, боль в глазах, нарушения зрения, снижение остроты зрения, конъюнктивит, нарушения зрительного восприятия, зуд в ушах, кератит. Редко: кистозный макулярный отек 2. Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта Часто: вертиго. Нечасто: боль в ушах, шум в ушах. Нарушения со стороны сердца Часто: тахикардия, аритмия, суправентрикулярная тахикардия. Редко: брадикардия, остановка сердца, дисфункция левого желудочка, застойная сердечная недостаточность, атриовентрикулярная блокада 2. Нарушения со стороны сосудов Часто: приливы, гипертензия, лимфатические отеки. Нечасто: гипотензия, похолодание конечностей, ортостатическая гипотензия. Редко: тромбозы. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: интерстициальный пневмонит 3, одышка, носовое кровотечение, фарингolaringеальная боль, кашель, ринит, ринорея. Нечасто: кашель с отделением мокроты, одышка при физических нагрузках, отек слизистой оболочки придаточных пазух носа, ослабленное дыхание, плевральный выпот, аллергический ринит, охриплость, стридорозное дыхание, сухость и заложенность носа, тромбоэмболия легочной артерии, легочная эмболия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит. Часто: боль в животе, диспепсия, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гипестезия слизистой оболочки полости рта. Нечасто: дисфагия, метеоризм, глоссалгия, сухость во рту, ощущение боли в деснах, диарея, эзофагит, боль внизу живота, язвенный стоматит, болевые ощущения во рту, ректальное кровотечение. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто: гепатомегалия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция, кожная сыпь. Часто: повреждение ногтей, зуд, сухость кожи, эритема, пигментация или изменение цвета ногтевых пластин, гиперпигментация кожи, отслоение ногтей, изменения ногтей. Нечасто: болезненность ногтевого ложа, крапивница, болевые ощущения в кожных покровах, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации кожи, зудящие высыпания, заболевания кожи, повышенное потоотделение, онихомадез (полная потеря ногтя), эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, дерматит, ночная потливость, макулопапулезная сыпь, витилиго, гипотрихоз, ощущение дискомфорта в ногтях, генерализованный зуд, поражение кожи, отек лица. Очень редко: синдром Стивенса – Джонсона 2, токсический эпидермальный некролиз 2. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто: артралгия, миалгия. Часто: боль в конечностях, боль в костях, боль в спине, мышечные судороги, боль в дистальных отделах конечностей. Нечасто: боль в грудной клетке, мышечная слабость, боль в шее, боль в паху, мышечный спазм, костно-мышечная боль, боль в боку, дискомфорт в конечностях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Нечасто: дизурия, полакиурия, гематурия, ноктурия, полиурия, недержание мочи. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Нечасто: боль в молочной железе. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: утомляемость, астения, повышение температуры. Часто: периферический отек, воспаление слизистой оболочки, боль, озноб, отек, слабость, снижение работоспособности, боль в груди, гриппоподобный синдром, недомогание, вялость, гипернепирексия. Нечасто: ощущение дискомфорта в груди, нарушение походки, отечность, реакции в месте введения. Редко: экстравазация. Лабораторные показатели и данные Часто: снижение массы тела, повышение уровней АЛТ и АСТ, снижение гематокрита, снижение числа эритроцитов, повышение температуры тела, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы крови. Нечасто: повышенное артериальное давление, повышение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы крови, повышение уровня креатинина, гипергликемия, гиперфосфатемия, гипокалиемия, повышенный билирубин. Травмы, отравления и осложнения манипуляций Нечасто: ушиб. Редко: анамнестический радиационный феномен, радиационный пневмонит. 1 Частота реакций гиперчувствительности определена на основе одного, безусловно связанного с применением паклитаксела, случая в популяции из 789 пациентов. 2 Согласно постмаркетинговым исследованиям лекарственных средств на основе стабилизированного альбумином паклитаксела. 3 Частота случаев пневмонита рассчитана на основании обобщенных данных 1310 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях и получавших стабилизированный альбумином паклитаксел в виде монотерапии для лечения рака молочной железы и по другим показаниям. Описание отдельных побочных реакций Нижеперечисленные побочные реакции являются наиболее частыми и клинически значимыми. Информация о них была получена от 229 пациентов с диагностированным метастатическим раком молочной железы, получавших стабилизированный альбумином паклитаксел в дозе 260 мг/м 2 один раз в три недели в ходе ключевого клинического исследования III фазы. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения была наиболее важным проявлением гематологической токсичности (отмечалась у 79 % пациентов). Нейтропения была быстропроходящей и дозозависимой. О лейкопении сообщалось у 71 % пациентов. Фебрильная нейтропения отмечалась у четырех пациентов, получавших терапию паклитакселом. Анемия (показатель гемоглобина < 100 г/л) была отмечена у 46 % пациентов и имела тяжелую степень (показатель гемоглобина < 8 г/л) в трех случаях. Лимфопения была отмечена у 45 % пациентов. Нарушения со стороны нервной системы В целом частота и степень тяжести проявлений нейротоксичности у пациентов, получавших паклитаксел, были дозозависимыми. Периферическая нейропатия (в большинстве случаев – сенсорная нейропатия 1-й или 2-й степени) отмечалась у 68 % пациентов, получавших терапию паклитакселом. Из них 10 % имели степень 3 и ни одного случая степени 4 не было отмечено. Нарушения со стороны ЖКТ Случаи тошноты и диареи отмечались у 29 % и 25 % пациентов соответственно. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Случаи алопеции отмечались более чем у 80 % пациентов, получавших терапию паклитакселом. Большинство случаев алопеции отмечались менее чем через месяц после начала применения паклитаксела. Выраженное выпадение волос ≥ 50 % является ожидаемым проявлением для большинства пациентов с алопецией. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Артралгия отмечалась у 32 % пациентов, получавших терапию паклитакселом, и у 6 % случаев имела тяжелое течение. Миалгия была отмечена у 24 % пациентов (у 7 % – тяжелой степени). Симптомы обычно были временными, как правило, возникали через 3 дня после начала терапии паклитакселом и исчезали в течение недели. Общие расстройства и проявления в месте введения Астения/утомление были отмечены у 40 % пациентов. Аденокарцинома поджелудочной железы (паклитаксел применяется в комбинации с гемцитабином) Таблица 8 Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в комбинации с гемцитабином (N = 421) Инфекции и инвазии Часто: сепсис, пневмония, кандидоз слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Часто: панцитопения. Нечасто: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Нарушения обмена веществ и питания Очень часто: обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия. Нарушения психики Очень часто: бессонница, депрессия. Часто: тревожность. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль, головокружение. Нечасто: паралич лицевого нерва. Нарушения со стороны органа зрения Часто: повышенное слезотечение. Нечасто: кистозный макулярный отек. Нарушения со стороны сердца Часто: застойная сердечная недостаточность, тахикардия. Нарушения со стороны сосудов Часто: гипотензия, гипертензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка, носовое кровотечение, кашель. Часто: пневмонит, заложенность носа. Нечасто: сухость глотки, сухость носовой полости. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, боль в эпигастральной области. Часто: стоматит, обструкция кишечника, колит, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: холангит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: алопеция, высыпание. Часто: зуд, сухость кожи, поражение ногтей, приливы. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто: боль в конечностях, артралгия, миалгия. Часто: мышечная слабость, боль в костях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Часто: острая почечная недостаточность. Нечасто: гемолитико-уремический синдром. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: ощущение усталости, периферический отек, повышение температуры тела, астения, озноб. Часто: реакции в месте введения. Лабораторные показатели и данные Очень часто: снижение массы тела, повышение уровней АЛТ. Часто: повышение уровней АСТ, повышение билирубина крови, повышение концентрации креатинина в крови. Описание отдельных побочных реакций Ниже приведены наиболее распространенные и наиболее значимые побочные реакции, возникавшие у 421 пациента с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, получавших комбинированную терапию паклитакселом (дозирование 125 мг/м 2) и гемцитабином (дозирование 1000 мг/м 2) в 1, на 8 и 15 день каждого 28-дневного цикла в ходе III фазы клинического исследования. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы В таблице 9 приведены частота и степень тяжести гематологических лабораторных отклонений у пациентов, получавших терапию паклитакселом в комбинации с гемцитабином, и у пациентов, получавших терапию только гемцитабином. Таблица 9 Гематологические лабораторные отклонения у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы (по данным различных клинических исследований) Гематологические лабораторные отклонения Паклитаксел (125 мг/м 2)/ гемцитабин Гемцитабин Степень 1–4 (%) Степень 3–4 (%) Степень 1–4 (%) Степень 3–4 (%) Анемия a,b 97 13 96 12 Нейтропения a,b 73 38 58 27 Тромбоцитопения b,c 74 13 70 9 a Данные 405 пациентов были оценены в группе, получавшей комбинированную терапию паклитакселом/гемцитабином. b Данные 388 пациентов были оценены в группе, получавшей терапию гемцитабином. c Данные 404 пациентов были оценены в группе, получавшей комбинированную терапию паклитакселом/гемцитабином. Периферическая нейропатия У пациентов, которым применяли паклитаксел в составе комбинированной терапии с гемцитабином, среднее время до первого возникновения периферической нейропатии 3 степени составляло 140 дней. Среднее время до улучшения состояния пациента до по меньшей мере 1 степени тяжести составляло 21 день, а среднее время до улучшения состояния пациента от периферической нейропатии степени 3 до степени 0 или 1 составляло 29 дней. 44 % пациентов (31 из 79 человек), лечение которых было прервано из-за периферической нейропатии, смогли возобновить применение паклитаксела в сниженной дозе. Ни у одного из пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином, не было периферической нейропатии 4 степени. Сепсис Сообщалось о случаях сепсиса с частотой 5 % у пациентов с нейтропенией или без нее, получавших паклитаксел в комбинации с гемцитабином во время проведения исследования с участием пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. Осложнения, вызванные основным заболеванием рака поджелудочной железы, особенно желчная обструкция или наличие билиарного стента, были идентифицированы как значительные факторы, способствующие развитию сепсиса. Если у пациента наблюдается повышение температуры тела (независимо от числа нейтрофилов), следует начать применение антибиотиков широкого спектра действия. В случае фебрильной нейтропении следует прекратить терапию паклитакселом и гемцитабином до исчезновения лихорадки и достижения показателя абсолютного числа нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3. После нормализации указанных показателей можно возобновить терапию паклитакселом и гемцитабином в сниженных дозах. Пневмониты О развитии пневмонитов сообщалось в 4 % случаев применения паклитаксела с гемцитабином. Из 17 случаев пневмонита, зарегистрированных у пациентов, получавших комбинированную терапию паклитакселом с гемцитабином, 2 случаев имели летальный исход. Следует тщательно мониторировать состояние пациента для своевременного выявления признаков и симптомов пневмонита. После исключения инфекционной этиологии и диагностирования пневмонита следует прекратить терапию паклитакселом с гемцитабином и незамедлительно начать проведение соответствующего лечения и принятие поддерживающих мер. Немелкоклеточный рак легких (Паклиал применяется в комбинации с карбоплатином) Перечень побочных реакций в виде таблиц В таблице 10 приводится перечень побочных реакций, ассоциированных с применением паклитаксела в комбинации с карбоплатином. Таблица 10 Побочные реакции, о которых сообщалось при применении паклитаксела в комбинации с карбоплатином (N = 514) Инфекции и инвазии Часто: пневмония, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей. Нечасто: сепсис, кандидоз полости рта. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения. Часто: фебрильная нейтропения, лимфопения. Нечасто: панцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто: повышенная чувствительность к лекарственным средствам, гиперчувствительность. Нарушения обмена веществ и питания Очень часто: снижение аппетита. Часто: обезвоживание. Нарушения психики Часто: бессонница. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: периферическая нейропатия. Часто: дисгевзия, головная боль, головокружение. Нарушения со стороны органа зрения Часто: нечеткость зрения. Нарушения со стороны сосудов Часто: гипотензия, гипертензия. Нечасто: приливы. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: одышка. Часто: кровохарканье, носовое кровотечение, кашель. Нечасто: пневмонит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто: диарея, рвота, тошнота, запор. Часто: стоматит, диспепсия, боль в животе, дисфагия. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: гипербилирубинемия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто: высыпание, алопеция. Часто: зуд, поражение ногтей. Нечасто: шелушение кожи, аллергический дерматит, крапивница. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Очень часто: артралгия, миалгия. Часто: боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто: утомляемость, астения, периферический отек. Часто: пирексия, боль в груди. Нечасто: воспаление слизистых оболочек, экстравазация в месте введения, воспаление в месте введения, высыпание на месте введения инфузии. Лабораторные показатели и данные Часто: повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение щелочной фосфатазы крови, снижение массы тела. У пациентов с немелкоклеточным раком легких, которым применяли паклитаксел в составе комбинированной терапии с карбоплатином, среднее время до первого возникновения периферической нейропатии 3 степени составляло 121 день. Среднее время до улучшения состояния пациента от степени 3 периферической нейропатии, связанной с применением комбинированной терапии, до степени 1 составляло 38 дней. Ни у одного из пациентов, получавших паклитаксел в комбинации с карбоплатином, не было периферической нейропатии 4 степени. Об анемии и тромбоцитопении чаще сообщалось в группе паклитаксела (стабилизированного альбумином), чем в группе, получавшей паклитаксел на основе растворителя (54 % против 28 % и 45 % против 27 % соответственно). Токсичность вследствие применения таксанов, о которой сообщали пациенты, оценивали с помощью 4 критериев опросника «Функциональная оценка терапии рака (FACT) – таксаны». Анализ повторных измерений 3 из 4 критериев (периферическая нейропатия, боль в руках/ногах и слух) показал, что лучшие результаты наблюдались в группе паклитаксела и карбоплатина (p ≤ 0,002). Для другого критерия (отек) различий в группах лечения не было. Постмаркетинговый опыт применения При постмаркетинговом наблюдении за побочными реакциями при применении паклитаксела сообщалось о случаях паралича черепных нервов, пареза голосовых связок и редко – о тяжелых реакциях гиперчувствительности. Также редко были случаи снижения остроты зрения вследствие кистозного макулярного отека во время применения паклитаксела. Следует отменить Паклиал в случае диагностированного кистозного макулярного отека. У некоторых пациентов, предварительно получавших терапию капецитабином, отмечались случаи палмарно-плантарной эритродизестезии в период продолжающегося наблюдения за применением паклитаксела. В связи с тем, что сообщения о подобных осложнениях поступали спонтанно при клиническом применении, невозможно установить их фактическую частоту и причинно-следственную связь.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте. Восстановленная суспензия может храниться в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 ° С не более 24 часов. Несовместимость. Не следует смешивать этот лекарственный препарат с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Лиофилизированный порошок во флаконах, закрытых резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с компонентом flip-off. По 1 флакону в картонной коробке.

За рецептом

Панацея Биотек Фарма Лтд. / Panacea Biotec Pharma Ltd. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Малпур, Бадди, Техсил Наланагарх, Округ Солан, Химачал-Прадеш, 173 205, Индия / Malpur, Baddi, Tehsil Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, 173 205, India.