Падцев 20 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ПАДЦЕВ (PADCEV)

действующее вещество: энфортумаба ведотин; 1 флакон содержит 20 мг или 30 мг энфортумаба ведотина; вспомогательные вещества: гистидин, гистидина гидрохлорида моногидрат, трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Противоопухолевые средства, прочие противоопухолевые средства, моноклональные антитела. Код АТХ L01F X13.

Механизм действия энфортумаба ведотина представляет собой конъюгированные антитела (ADC), направленные на нектин-4 – белок адгезии, расположенный на поверхности раковых клеток уротелия. Лекарственное средство состоит из полностью человеческих антител IgG1-каппа, конъюгированных с средством, разрушающим микротрубочки (MMAE), через малеимидокапроил, который расщепляется протеазой типа линкер валин-цитруллин. Доклинические данные свидетельствуют о том, что противоопухолевая активность энфортумаба ведотина обусловлена связыванием ADC с клетками, экспрессирующими нектин-4, с последующей интернализацией комплекса ADC-нектин-4 и высвобождением соединения MMAE через протеолитическое расщепление. Высвобождение MMAE нарушает сеть микротрубочек внутри клетки, впоследствии вызывая остановку клеточного цикла и апоптотическую гибель клеток. Соединение MMAE, высвобожденное из энфортумаба ведотина в целевые клетки, может диффундировать в соседние клетки с низким уровнем экспрессии нектина-4, что приводит к цитотоксической гибели клеток.

Электрофизиология сердца. При рекомендованной дозе 1,25 мг/кг энфортумаб ведотин не удлинял средний интервал QTc до какого-либо клинически значимого уровня (показано на основании данных ЭКГ в исследовании с участием пациентов с прогрессирующим уротелиальным раком).

Клиническая эффективность и безопасность. Метастатический уротелиальный рак EV-301. Эффективность лекарственного средства Падцев оценивали в клиническом исследовании EV-301, открытом, рандомизированном, фазы 3, многоцентровом исследовании, с участием 608 пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию на основе лекарственных средств, содержащих платину, и ингибитор программируемого рецептора гибели-1 (PD-1) или программируемого лиганда гибели-1 (PD-L1). Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ), а вторичными конечными точками – выживаемость без прогрессирования (ВБП) и частота объективного ответа (ЧОО) [ВБП и ЧОО оценивали исследователи с помощью пакета программ RECIST v1.1]. Пациенты были рандомизированы 1:1 для получения энфортумаба ведотина в дозе 1,25 мг/кг в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла или один из следующих видов химиотерапии по решению исследователя: доцетаксел 75 мг/м 2 (38 %), паклитаксел 175 мг/м 2 (36 %) или винфлунин 320 мг/м 2 (25 %) в день 1 21-дневного цикла. Пациенты исключались из исследования, если у них были выявлены активные метастазы в ЦНС, длительная сенсорная или моторная нейропатия ≥ 2 степени, наличие в анамнезе инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ВИЧ типа 1 или 2), активный гепатит B или C или определенный неконтролируемый диабет при HbA1c ≥ 8 % или HbA1c ≥ 7 % с сопутствующими симптомами диабета. Средний возраст пациентов составлял 68 лет (диапазон от 30 до 88 лет), 77 % были мужчинами, большинство пациентов были европеоидной (52 %) или монголоидной (33 %) расы. Все пациенты имели исходный статус по классификатору Восточной объединенной рабочей группы по онкологии на уровне 0 (40 %) или 1 (60 %). Девяносто пять процентов (95 %) пациентов имели метастатическое заболевание, а 5 % – местнораспространенное заболевание. Восемьдесят процентов пациентов имели висцеральные метастазы, включая 31 % больных с метастазами в печень. Семьдесят шесть процентов пациентов имели уротелиальную карциному/переходно-клеточный рак (TCC), подтвержденный гистологией, 14 % имели смешанную уротелиальную карциному и примерно 10 % имели другие гистологические варианты. Всего 76 (13 %) пациентов получали ≥ 3 линий предшествующей системной терапии. Пятьдесят два процента (314) пациентов ранее получали ингибитор PD-1, 47 % (284) ранее получали ингибитор PD-L1, а еще 1 % (9) пациентов получали как ингибиторы PD-1, так и ингибиторы PD-L1. Только 18 % (111) пациентов имели ответ на предшествующую терапию ингибитором PD-1 или ингибитором PD-L1. Шестьдесят три процента (383) пациентов ранее получали схемы терапии на основе цисплатина, 26 % (159) ранее получали схемы на основе карбоплатина, а еще 11 % (65) получали циклы терапии на основе как цисплатина, так и карбоплатина. В таблице 1 обобщены результаты оценки эффективности в клиническом исследовании EV-301 после медианы периода наблюдения 11,1 месяца (95 % ДИ: от 10,6 до 11,6).

Таблица 1. Результаты эффективности в клиническом исследовании EV-301

Конечная точка | Падцев n = 301 | Химиотерапия n = 307 Общая выживаемость. Количество (%) пациентов с событиями | 134 (44,5) | 167 (54,4) Медиана в месяцах (95 % ДИ) | 12,9 (10,6, 15,2) | 9,0 (8,1, 10,7) Соотношение рисков (95 % ДИ) | 0,702 (0,556, 0,886) Односторонее значение p | 0,00142* Выживаемость без прогрессирования. Количество (%) пациентов с событиями | 201 (66,8) | 231 (75,2) Медиана в месяцах (95 % ДИ) | 5,6 (5,3, 5,8) | 3,7 (3,5, 3,9) Соотношение рисков (95 % ДИ) | 0,615 (0,505, 0,748) Односторонее значение p | <0,00001 ‡ Частота (процент) объективного ответа /ORR/ (CR + PR) † ORR (%) (95 % ДИ) | 40,6 (35,0, 46,5) | 17,9 (13,7, 22,8) 1-стороннее p-значение | <0,001 § Частота (процент) полного ответа (%) | 4.9 | 2.7 Частота (процент) частичного ответа (%) | 35.8 | 15.2 Длительность ответа для респондентов. Медиана в месяцах (95 % ДИ) | 7,4 (5,6, 9,5) | 8,1 (5,7, 9,6)

* Предварительно определенная граница эффективности равна 0,00679, односторонняя (с поправкой на наблюдаемые летальные исходы из 301). † Оценено исследователем с помощью пакета программ RECIST v1.1. ‡ Предварительно определенная граница эффективности равна 0,02189, 1-сторонняя (скорректирована по наблюдаемым событиям PFS1 из 432). § Предварительно определенная граница эффективности равна 0,025, 1-сторонняя (скорректирована на 100 % информативную долю).

Диаграмма 1. График общей выживаемости Каплана – Мейера Энфортумаба ведотин (+) Химиотерапия (×) Скорректированные данные N (группа риска) Энфортумаб ведотин Химиотерапия Длительность общей выживаемости (месяцы)

Распределение

Средний стационарный объём распределения энфортумаба ведотина для ADC составлял 12,8 л после введения дозы 1,25 мг/кг. Показатель связывания in vitro соединения MMAE с белками плазмы человека колебался от 68 % до 82 %. Маловероятно, что соединение MMAE вытеснит или будет вытеснено лекарственными средствами, которые значимо связываются с белками. Исследования in vitro показывают, что MMAE является субстратом P-гликопротеина. Биотрансформация Небольшая доля соединения MMAE высвобождается из энфортумаба ведотина и метаболизируется. Данные in vitro показывают, что метаболизм MMAE происходит главным образом путём окисления CYP3A4. Элиминация Средний клиренс ADC и неконъюгированного соединения MMAE у пациентов составлял 0,11 л/ч и 2,11 л/ч соответственно. Элиминация ADC показала наличие многоэкспоненциального снижения с периодом полувыведения 3,6 суток. Элиминация MMAE была ограничена скоростью высвобождения этого соединения из энфортумаба ведотина. Элиминация соединения MMAE показала наличие многоэкспоненциального снижения с периодом полувыведения 2,6 суток. Выведение Выведение MMAE происходит преимущественно с фекалиями и в меньшей степени с мочой. После однократной дозы другого препарата ADC, содержавшего соединение MMAE, приблизительно 24 % общего количества введённого соединения MMAE выявлялось в кале и моче в неизменённом виде в течение 1 недели. Большая часть выделенного соединения MMAE выводилась с фекалиями (72 %). Подобный профиль выведения ожидается для MMAE после применения энфортумаба ведотина. Фармакокинетические свойства препарата у пациентов различных групп Особые популяции Пациенты пожилого возраста Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что возраст [диапазон от 24 до 90 лет; 60 % (450/748) > 65 лет, 19 % (143/748) > 75 лет] практически не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику энфортумаба ведотина. Раса и пол пациента На основании популяционного фармакокинетического анализа раса [в исследованиях пациенты европеоидной расы составляли 69 % (519/748), монголоидной – 21 % (158/748), негроидной – 1 % (10/748), иной или неизвестной расы – 8 % (61/748)], а также пол пациента [73 % (544/748) составляли мужчины] не имеют клинически значимого влияния на показатели фармакокинетики энфортумаба ведотина. Нарушение функции почек Фармакокинетику ADC и неконъюгированного соединения MMAE оценивали после введения 1,25 мг/кг энфортумаба ведотина пациентам с легкими (КК > 60–90 мл/мин; n = 272), умеренными (КК 30–60 мл/мин; n = 315) и тяжёлыми (КК 15–< 30 мл/мин; n = 25) нарушениями функции почек. Не наблюдалось существенных различий в экспозиции (AUC) ADC или неконъюгированного соединения MMAE у пациентов с легкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Энфортумаба ведотин не оценивался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин). Нарушение функции печени На основании анализа популяционной фармакокинетики с использованием данных клинических исследований с участием пациентов с метастатическим UC (уротелиальным раком) не было выявлено существенных различий в экспозиции ADC, однако наблюдалось увеличение показателя AUC неконъюгированного соединения MMAE на 37 % у пациентов с легким поражением печени (общий билирубин от 1 до 1,5 × ВГН и показатель АСТ любой или общий билирубин < ВГН и АСТ > ВГН, n = 65) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Энфортумаба ведотин исследовался только с участием ограниченного количества пациентов с умеренным нарушением функции печени (n = 3) и не оценивался у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени. Влияние умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности (общий билирубин > 1,5 × ВГН и АСТ любой) или трансплантации печени на фармакокинетику ADC или неконъюгированного соединения MMAE неизвестно. Прогностическое фармакокинетическое моделирование на основе данных физиологии (PBPK) Ожидается, что одновременное применение энфортумаба ведотина с кетоконазолом (комбинированный P-gp и мощный ингибитор CYP3A) незначительно увеличивает экспозицию неконъюгированного соединения MMAE, показатели C max и AUC без изменения экспозиции ADC. Предполагается, что одновременное применение энфортумаба ведотина с рифампицином (комбинированный P-gp и мощный индуктор CYP3A) снижает показатели C max и AUC неконъюгированного соединения MMAE с умеренным эффектом без изменения экспозиции ADC. Полное влияние рифампицина на показатель C max соединения MMAE может быть недооценено в модели PBPK. Одновременное применение энфортумаба ведотина, по прогнозам, не влияет на воздействие мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A). Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что соединение MMAE ингибирует CYP3A4/5, но не ингибирует другие изоформы CYP450. Соединение MMAE не индуцирует основные ферменты CYP450 в гепатоцитах человека. Исследования in vitro Исследования in vitro свидетельствуют, что соединение MMAE является субстратом, а не ингибитором эфлюксного транспортера P-гликопротеина (P-gp). Исследования in vitro показали, что MMAE не является субстратом белка резистентности рака молочной железы (BCRP), белка 2, связанного с множественной резистентностью (MRP2), полипептида 1B1 или 1B3, транспортирующего органические анионы (OATP1B1 или OATP1B3), транспортера органических катионов 2 (OCT2) или переносчика органических анионов 1 или 3 (OAT1 или OAT3). Соединение MMAE не было определено как ингибитор насоса выведения желчных солей (BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 или OATP1B3 в клинически значимых концентрациях. Клинические характеристики.

Падцев в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с местно распространённым или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию на основе препаратов, содержащих платину, и ингибитор программируемого рецептора гибели-1 или ингибитор программируемого лиганда гибели-1.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственного средства.

Официальных исследований взаимодействия энфортумаба ведотина с другими лекарственными средствами не проводилось. Одновременное применение энфортумаба ведотина и лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4 (субстраты), практически не имеет клинически значимого риска индукции фармакокинетических взаимодействий. Влияние других лекарственных средств на действие энфортумаба ведотина Ингибиторы, субстраты или индукторы CYP3A4 На основании физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) ожидается, что одновременное применение энфортумаба ведотина с кетоконазолом (комбинированный P-gp и мощный ингибитор CYP3A) незначительно увеличивает экспозицию неконъюгированного соединения MMAE, показатели C max и AUC без изменения экспозиции ADC. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном лечении ингибиторами CYP3A4. Пациенты, одновременно получающие мощные ингибиторы CYP3A4 (например, боцепревир, кларитромицин, кобицистат, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол), должны находиться под более тщательным наблюдением на предмет появления признаков токсичности. Не предполагается, что неконъюгированное соединение MMAE изменяет показатели AUC сопутствующих лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A4 (например, мидазолама). Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой [Hypericum perforatum]) могут уменьшить экспозицию неконъюгированного соединения MMAE с умеренным эффектом.

Документирование терапии Для улучшения отслеживания биологических лекарственных средств название и номер серии вводимого пациенту лекарственного средства следует четко записывать. Кожные реакции Кожные реакции, связанные с энфортумаба ведотином, обусловлены связыванием энфортумаба ведотина с нектином-4, экспрессируемым в коже. Лихорадка или гриппоподобные симптомы могут быть первым признаком серьезной кожной реакции, поэтому за состоянием пациентов следует наблюдать, если возникают указанные расстройства. Сообщалось о кожных реакциях легкой и средней степени тяжести, преимущественно макулопапулезной сыпи (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получавших энфортумаба ведотин, также наблюдались тяжелые кожные побочные реакции, включая SJS и ТЕN, с летальными исходами, преимущественно в течение первого цикла лечения. В клинических исследованиях среднее время до возникновения тяжелых кожных реакций составило 0,6 месяца (диапазон от 0,1 до 6,4). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, начиная с первого цикла и на протяжении всего курса лечения, для выявления кожных реакций. Для кожных реакций легкой и средней степени тяжести можно рассмотреть соответствующее лечение, например применение местных кортикостероидов и антигистаминных препаратов. При подозрении на SJS или ТЕN или в случае появления буллезных поражений следует немедленно прекратить терапию и направить пациента в отделение специализированной помощи; гистологическое подтверждение, включая рассмотрение результатов нескольких биопсий, имеет решающее значение для раннего распознавания указанных осложнений, поскольку диагностика и оказание помощи могут улучшить прогноз. Следует навсегда прекратить прием лекарственного средства Падцев в случае подтвержденного диагноза SJS или TEN 4-й степени или повторных тяжелых кожных реакций. При расстройствах со стороны кожи 2-й степени, 2-й степени с лихорадкой или при кожных реакциях 3-й степени лечение следует приостановить до достижения ≤ 1 степени и рассмотреть вопрос о направлении в отделение специализированной медицинской помощи. Лечение следует возобновить с тем же уровнем дозы или рассмотреть возможность уменьшения дозы на один уровень (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пневмонит/ИЗЛ У пациентов, получавших лечение энфортумаба ведотином, наблюдался тяжелый, угрожающий жизни или летальный пневмонит/ИЗЛ (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо следить за состоянием пациентов на предмет возникновения признаков и симптомов, указывающих на пневмонит/ИЗЛ, таких как гипоксия, кашель, одышка или интерстициальные инфильтраты при рентгенологических исследованиях. Кортикостероиды следует назначать при событиях ≥ 2 степени (например, начальная доза 1–2 мг/кг/день преднизона или эквивалент с последующим снижением). Применение препарата Падцев следует приостановить при пневмоните/ИЗЛ 2-й степени или рассмотреть возможность уменьшения дозы. При пневмоните/ИЗЛ ≥ 3 степени прием препарата Падцев следует прекратить окончательно (см. раздел «Способ применения и дозы»). Гипергликемия Гипергликемия и диабетический кетоацидоз (ДКА), включая летальные случаи, возникали у пациентов (с сахарным диабетом или без него), получавших энфортумаба ведотин (см. раздел «Побочные реакции»). Гипергликемия чаще возникала у пациентов с имеющейся гипергликемией или высоким индексом массы тела (≥ 30 кг/м 2). Пациенты с исходным уровнем HbA1c ≥ 8 % были исключены из клинических исследований. Уровень глюкозы в крови следует контролировать перед введением дозы и периодически в течение курса лечения по клиническим показаниям у пациентов с сахарным диабетом или гипергликемией, а также у тех, кто относится к группе риска развития указанных расстройств. Если уровень глюкозы в крови повышен > 13,9 ммоль/л (> 250 мг/дл), прием препарата Падцев следует прекратить, пока уровень глюкозы в крови не достигнет ≤ 13,9 ммоль/л (≤ 250 мг/дл), а также провести соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Периферическая нейропатия При применении энфортумаба ведотина наблюдалась периферическая нейропатия, преимущественно периферическая сенсорная нейропатия, включая реакции ≥ 3 степени (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов появления или ухудшения уже имеющейся периферической нейропатии, поскольку таким пациентам может потребоваться отсрочка терапии, снижение дозы или прекращение лечения энфортумаба ведотином (см. табл. 2). Терапию препаратом Падцев следует окончательно прекратить при периферической нейропатии ≥ 3 степени (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нарушения зрения У пациентов, получавших энфортумаба ведотин, наблюдались нарушения зрения, преимущественно сухость глаз (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо внимательно наблюдать за пациентами на предмет нарушений со стороны глаз. Следует рассмотреть возможность использования увлажняющих средств («искусственных слез») для профилактики сухости глаз и направления на офтальмологическое обследование, если симптомы со стороны глаз не исчезают или ухудшаются. Экстравазация в месте инфузии Поражения кожи и мягких тканей после введения энфортумаба ведотина наблюдались при возникновении экстравазации (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо обеспечить надлежащий венозный доступ перед началом введения препарата Падцев и тщательное наблюдение за возможной экстравазацией в месте инфузии во время введения. Если происходит экстравазация, необходимо прекратить инфузию и следить за состоянием пациента на предмет возникновения возможных побочных реакций. Эмбриофетальная токсичность и необходимость контрацепции Беременных женщин следует проинформировать о потенциальном риске для плода (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью. Фертильность»). Женщинам репродуктивного возраста следует порекомендовать провести тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения энфортумаба ведотином; следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 12 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам, получающим лечение энфортумаба ведотином, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения и в течение 9 месяцев после последней дозы лекарственного средства Падцев. Применение в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется проводить тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение как минимум 12 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам, получающим лечение энфортумаба ведотином, рекомендуется воздерживаться от зачатия ребенка во время лечения и в течение 9 месяцев после последней дозы лекарственного средства Падцев. Беременность Падцев может навредить плоду при введении беременным женщинам, что было установлено на основании результатов исследований на животных. Исследования эмбриофетального развития на самках крыс показали, что внутривенное введение энфортумаба ведотина приводило к уменьшению количества жизнеспособных плодов, уменьшению размера плаценты и увеличению ранней резорбции. Падцев не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли энфортумаба ведотин с грудным молоком. Нельзя исключить риск для детей, которых кормят грудью. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Падцев и как минимум в течение 6 месяцев после приема последней дозы. Фертильность У крыс повторное введение доз энфортумаба ведотина приводит к токсическому воздействию на яички и может изменить фертильность самцов. Было показано, что соединение MMAE обладает анеугенными свойствами. Поэтому мужчинам, планирующим получать лечение этим лекарственным средством, перед лечением рекомендуется замораживать и хранить образцы спермы. Нет достоверных данных о влиянии лекарственного средства Падцев на фертильность человека.

Падцев практически не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Терапия лекарственным средством Падцев должна начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии. До начала лечения следует обеспечить надлежащий венозный доступ (см. раздел «Особенности применения»).

Дозирование Рекомендуемая доза энфортумаба ведотина составляет 1,25 мг/кг (до максимума 125 мг для пациентов с массой тела ≥ 100 кг) в виде внутривенных инфузий в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или появления неприемлемой токсичности.

Таблица 2. Рекомендуемое снижение дозы при появлении побочных реакций Уровень дозы | Начальная доза 1,25 мг/кг (до 125 мг) | Первое снижение дозы 1,0 мг/кг (до 100 мг) | Второе снижение дозы 0,75 мг/кг (до 75 мг) | Третье снижение дозы 0,5 мг/кг (до 50 мг) Коррекция дозы

Таблица 3. Прерывание курса, снижение дозы и прекращение терапии у пациентов с местно распространенным или метастатическим уротелиальным раком Нежелательные реакции | Серьезность* | Коррекция дозы* Реакции со стороны кожи Подозреваемый синдром Стивенса – Джонсона (SJS) или токсический эпидермальный некролиз (TEN) либо буллезные поражения | Немедленная отмена препарата, обеспечение специализированной помощи и ухода | Подтвержденный SJS или TEN; 4 степень или повторно 3 степень | Прекратить применение препарата навсегда. Расстройства 2 степени, 2 степени с лихорадкой, 3 степени | • Приостановить терапию до уровня ≤ 1 • Следует рассмотреть возможность направления больного в отделение специализированной помощи • Возобновить терапию с тем же уровнем дозы или рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень (см. таблицу 2) Гипергликемия | Уровень глюкозы в крови > 13,9 ммоль/л (> 250 мг/дл) | • Приостановить до нормализации уровня глюкозы (улучшения) до ≤ 13,9 ммоль/л (≤ 250 мг/дл) • Возобновить лечение при том же уровне дозы Пневмонит / Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ) | Степень 2 | • Приостановить до уровня ≤ 1, затем возобновить в той же дозе или рассмотреть возможность снижения дозы на один уровень дозы (см. таблицу 2) Степень ≥ 3 | Прекратить применение препарата навсегда Периферическая невропатия | Степень 2 | • Приостановить терапию до уровня ≤ 1 • При первом возникновении следует возобновить лечение с тем же уровнем дозы • При повторении – приостановить терапию до уровня ≤ 1, затем возобновить лечение, снизив дозу на один уровень (см. таблицу 2) Степень ≥ 3 | Прекратить применение препарата навсегда

* Токсичность классифицировалась в соответствии с Общими терминологическими критериями Национального института рака для побочных явлений, версия 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), где 1 степень – легкая, 2 – умеренная, 3 – серьезная, а 4 – угрожающая для жизни.

Особые популяции Пожилые пациенты Коррекция дозы для этих пациентов (≥ 65 лет) не требуется (см. раздел «Фармакокинетические свойства препарата у пациентов различных групп. Особые популяции»).

Нарушение функции почек Пациентам с легким [клиренс креатинина (КК) > 60–90 мл/мл], умеренным (КК 30–60 мл/мин) или тяжелым (КК 15–< 30 мл/мин) нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Энфортумаба ведотин не оценивался у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК < 15 мл/мин) (см. раздел «Фармакокинетические свойства препарата у пациентов различных групп. Особые популяции»).

Нарушение функции печени Пациентам с легким нарушением функции печени (общий билирубин от 1 до 1,5 × верхней границы нормы (ВГН) и уровень АСТ любой или общий билирубин ≤ ВГН и АСТ > ВГН) коррекция дозы не требуется. Энфортумаба ведотин оценивали только в ограниченной популяции пациентов с умеренным нарушением функции печени и не оценивали у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Фармакокинетические свойства препарата у пациентов различных групп. Особые популяции»).

Способ применения Падцев предназначен для внутривенного применения. Рекомендуемую дозу следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 минут. Энфортумаба ведотин нельзя вводить в виде внутривенной или болюсной инъекции.

• Соблюдайте процедуры надлежащего обращения с противоопухолевыми (цитостатическими) лекарственными средствами и их утилизации.
• Используйте соответствующую асептическую технику для восстановления (растворения) и приготовления дозированных растворов.
• Рассчитайте рекомендуемую дозу на основе массы тела пациента, чтобы определить количество необходимых флаконов, с учетом дозированных форм (20 мг или 30 мг).
• Растворите содержимое каждого флакона, как указано ниже, направляя струю стерильной воды для инъекций вдоль стенок флакона, а не непосредственно на лиофилизированный порошок, если возможно:
• Медленно покрутите каждый флакон, пока содержимое полностью не растворится. Дайте восстановленному препарату отстояться не менее 1 минуту, пока пузырьки не исчезнут. Не встряхивайте флакон.
• Визуально проверьте раствор на наличие твердых частиц и изменение цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-желтым и не содержать видимых частиц. Утилизируйте любые флаконы с препаратом, содержащие видимые частицы или изменившие цвет.

• Отберите рассчитанную дозу восстановленного раствора из флакона(-ов) и переместите в инфузионный пакет.
• Разведите энфортумаба ведотин раствором декстрозы 50 мг/мл (5 %), натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) или раствором Рингера лактата для инъекций. Инфузионный мешок (флакон) должен содержать достаточный объем растворителя для достижения номинальной конечной концентрации (от 0,3 мг/мл до 4 мг/мл энфортумаба ведотина). Разведенный дозированный раствор энфортумаба ведотина совместим с пакетами для внутривенных инфузий из поливинилхлорида (ПВХ), этилвинилацетата, полиолефина, такого как полипропилен (PP), или с 4 флаконами для внутривенных инфузий из полиэтилена (PE), модифицированного полиэтилентерефталата гликоля, а также с инфузионными наборами из ПВХ с пластификатором (бис(2-этилгексил) фталат (DEHP) или трис(2-этилгексил) тримеллитат (TOTM)), PE и с фильтрующими мембранами (размер пор 0,2–1,2 мкм) из полиэфирсульфона, поливинилидена дифторида или на основе смешанных эфиров целлюлозы.
• Перемешайте разведенный раствор, осторожно переворачивая. Не встряхивайте пакет!
• Перед использованием визуально проверьте инфузионный мешок (флакон) на наличие твердых частиц или изменение цвета. Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или светло-желтым и не содержать видимых частиц. Не используйте пакет (флакон) для инфузий, если в нем есть твердые частицы или наблюдается изменение цвета.
• Утилизируйте любую неиспользованную часть, оставшуюся в однодозовых флаконах.

• Введите инфузионный раствор в течение 30 минут через внутривенную инфузионную систему. Запрещено вводить как инъекцию внутривенно или болюсно. Не наблюдалось несовместимости разведенного раствора с закрытыми инфузионными системами из акрилонитрил-бутадиенстирола (ABS), акрила, активированного угля, этиленпропилендиенового мономера, метакрилатного ABS, поликарбоната, полиизопрена, полиоксиметилена, полипропилена (PP), силикона, нержавеющей стали, термопластичного эластомера для восстановленного раствора.
• Не вводите другие лекарственные средства через ту же инфузионную линию.
• Рекомендуется использовать во время введения онлайн-фильтры или шприцевые фильтры (размер пор 0,2–1,2 мкм; рекомендованные материалы: полиэфирсульфон, поливинилидена дифторид, смешанные эфиры целлюлозы).

Утилизация Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Нет данных о применении энфортумаба ведотина детям по показаниям местнораспространённый или метастатический уротелиальный рак.

Антидота при передозировке энфортумаба ведотина нет. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления побочных реакций, а также назначать поддерживающую терапию, учитывая периоды полувыведения, составляющие 3,6 дня (ADC) и 2,6 дня (MMAE).

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении энфортумаба ведотина были алопеция (48,8 %), утомляемость (46,8 %), снижение аппетита (44,9 %), периферическая сенсорная нейропатия (38,7 %), диарея (37,6 %), тошнота (36 %), зуд (33,4 %), дисгевзия (29,9 %), анемия (26,5 %), снижение массы тела (23,4 %), макулопапулёзная сыпь (22,9 %), сухость кожи (21,6 %), рвота (18,4 %), повышение показателя аспартатаминотрансферазы (15,3 %), гипергликемия (13,1 %), сухость глаз (12,8 %), повышение показателя аланинаминотрансферазы (12,1 %) и сыпь (10,4 %). Наиболее частыми серьёзными нежелательными реакциями были диарея (2 %) и гипергликемия (2 %). Девять процентов пациентов окончательно прекратили приём энфортумаба ведотина из-за нежелательных реакций; наиболее частой нежелательной реакцией ( > 2 %), приведшей к прекращению курса терапии, была периферическая сенсорная нейропатия (4 %). Нежелательные реакции, приведшие к прекращению приёма препарата, наблюдались у 44 % пациентов; наиболее частыми нежелательными реакциями ( > 2 %), приведшими к прекращению курса терапии, были периферическая сенсорная нейропатия (15 %), утомляемость (7 %), макулопапулёзная сыпь (4 %), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (4 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (4 %), анемия (3 %), диарея (3 %) и гипергликемия (3 %). Тридцать процентов пациентов потребовали снижения дозы из-за нежелательной реакции; наиболее частыми нежелательными реакциями ( > 2 %), приведшими к снижению дозы, были периферическая сенсорная нейропатия (10 %), утомляемость (5 %), макулопапулёзная сыпь (4 %) и снижение аппетита (2 %).

Сводка нежелательных реакций в таблице

Безопасность применения энфортумаба ведотина (в виде монотерапии) оценивалась в клинических исследованиях с участием 680 пациентов с местнораспространённым или метастатическим уротелиальным раком, которые получали 1,25 мг/кг в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла (см. таблицу 4). Пациенты получали энфортумаба ведотин в течение цикла терапии, средняя продолжительность которого составляла 4,7 месяца (диапазон от 0,3 до 34,8 месяца). Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, в этом разделе классифицированы по показателям частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто ( ≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто ( ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой подгруппе частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьёзности. Таблица 4. Нежелательные реакции Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы Очень часто Анемия Частота неизвестна 1 Нейтропения, фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов Нарушения обмена веществ и питания Очень часто Гипергликемия, снижение аппетита Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия Часто Периферическая нейропатия, периферическая моторная нейропатия, периферическая сенсомоторная нейропатия, парестезия, гипестезия, нарушение походки, мышечная слабость Нечасто Демиелинизирующая полинейропатия, полиневропатия, нейротоксичность, моторная дисфункция, дизестезия, атрофия мышц, невралгия, паралич малоберцового нерва, потеря чувствительности, ощущение жжения кожи, ощущение жжения Нарушения со стороны органов зрения Очень часто Сухость глаз Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения Часто Пневмонит Нечасто Интерстициальное заболевание лёгких Желудочно-кишечные нарушения Очень часто Диарея, рвота, тошнота Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Очень часто Алопеция, зуд, сыпь, макулопапулёзная сыпь, сухость кожи Часто Лекарственная сыпь, отслоение кожи, конъюнктивит, буллёзный дерматит, пузыри, стоматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, экзема, эритема, эритематозная сыпь, макулярная сыпь, папулёзная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь Нечасто Генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигоид, пятнисто-везикулярная сыпь, дерматит, аллергический дерматит, контактный дерматит, опрелости, раздражение кожи, стазический дерматит, кровоизлияния в виде пузырей Частота неизвестна 1 Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, эпидермальный некроз, симметричная интертриginозная и сгибательная экзантема, связанная с приёмом лекарственного средства Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость Часто Экстравазация в месте инфузии Лабораторные и инструментальные данные Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, снижение массы тела 1 На основе данных глобального постмаркетингового опыта.

Описание отдельных нежелательных реакций

Иммуногенность

Всего 590 пациентов прошли тестирование на иммуногенность к энфортумаба ведотину (1,25 мг/кг); было подтверждено, что 15 пациентов имели положительный результат на исходном уровне на антитела к лекарственному средству (ADA), а среди пациентов, которые были отрицательными на исходном уровне (N = 575), всего 16 (2,8 %) были положительными после исходного уровня (13 временно и 3 стойко). Из-за ограниченного количества пациентов с антителами к действующему веществу лекарственного средства Падцев невозможно сделать выводы о потенциальном влиянии иммуногенности на эффективность, безопасность применения и/или фармакокинетику препарата.

Реакции со стороны кожи

В клинических исследованиях кожные реакции наблюдались у 55 % (375) из 680 пациентов, получавших энфортумаба ведотин в дозе 1,25 мг/кг. Тяжёлые кожные реакции (3 или 4 степени) наблюдались у 13 % (85) пациентов, большинство нежелательных реакций составляли макулопапулёзная сыпь, эритематозная сыпь, высыпания или сыпи, связанные с приёмом препарата. Среднее время до возникновения тяжёлых кожных реакций составило 0,62 месяца (диапазон от 0,1 до 6,4 месяца). Серьёзные кожные реакции наблюдались у 3,8 % (26) пациентов. В клиническом исследовании EV-201 (N = 214) у 75 % из всех пациентов, у которых возникли кожные нежелательные реакции, наблюдалось полное исчезновение их симптомов, а у 14 % — частичное улучшение (см. раздел «Особенности применения»).

Пневмонит/ИЗЛ

В клинических исследованиях пневмонит возник у 15 (2,2 %), а ИЗЛ — у 2 (0,3 %) из 680 пациентов, получавших энфортумаба ведотин в дозе 1,25 мг/кг. Менее 1 % пациентов перенесли тяжёлый (3–4 степени) пневмонит или ИЗЛ. Пневмонит или ИЗЛ привели к прекращению применения энфортумаба ведотина у 0,1 % и 0,3 % пациентов соответственно. Летальных случаев от ИЗЛ и пневмонита не было. Среднее время до возникновения пневмонита или ИЗЛ любой степени составило 3,6 месяца (диапазон от 0,8 до 6,0 месяца), а средняя продолжительность — 1,4 месяца (диапазон от 0,2 до 27,5 месяца). Из 17 пациентов, перенёсших пневмонит или ИЗЛ, у 6 (35,3 %) симптомы исчезли.

Гипергликемия

В клинических исследованиях гипергликемия (уровень глюкозы в крови > 13,9 ммоль/л) наблюдалась у 14 % (98) из 680 пациентов, получавших энфортумаба ведотин (1,25 мг/кг). Серьёзные нежелательные реакции, описанные как гипергликемия, возникали у 2,2 % пациентов, у 7 % пациентов развилась тяжёлая (3–4 степени) гипергликемия, а у 0,3 % пациентов были летальные исходы (по одному в результате гипергликемии и диабетического кетоацидоза как нежелательных реакций). Частота гипергликемии 3–4 степени постоянно возрастала у пациентов с более высоким индексом массы тела и у пациентов с более высоким исходным уровнем гемоглобина A1C (HbA1c). Среднее время до возникновения гипергликемии составило 0,6 месяца (диапазон от 0,1 до 20,3). В клиническом исследовании EV-201 (N = 214) на момент последней оценки у 61 % пациентов наступило полное выздоровление (от последствий нежелательных реакций), а у 19 % пациентов наблюдалось частичное улучшение (см. раздел «Особенности применения»).

Периферическая нейропатия

В клинических исследованиях периферическая нейропатия возникала у 52 % (352) из 680 пациентов, получавших энфортумаба ведотин (1,25 мг/кг). Четыре процента пациентов перенесли тяжёлую (3–4 степени) периферическую нейропатию, включая сенсорные и моторные события. Среднее время до появления нарушений ≥ 2 степени составило 4,6 месяца (диапазон от 0,1 до 15,8). В клиническом исследовании EV-201 (N = 214) на момент последней оценки у 19 % пациентов наступило полное выздоровление (от последствий нежелательных реакций), а у 39 % пациентов наблюдалось частичное улучшение (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны органов зрения

В клинических исследованиях 30 % пациентов испытывали сухость глаз во время лечения энфортумабом ведотином (1,25 мг/кг). Лечение было прервано у 1,3 % пациентов, а у 0,1 % пациентов окончательно прекратили терапию из-за сухости глаз. Серьёзная (3 степени) сухость глаз наблюдалась только у 3 пациентов (0,4 %). Среднее время до появления сухости глаз составило 1,7 месяца (диапазон от 0 до 19,1 месяца) (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщения о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Это даёт возможность контролировать соотношение польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинских и фармацевтических работников, а также пациентов или их законных представителей просят сообщать обо всех случаях подозреваемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Невскрытые флаконы (в упаковке) 4 года. Восстановленный (разведённый) раствор во флаконе С микробиологической точки зрения, после восстановления во флаконе(-ах) раствор следует немедленно ввести в инфузионный пакет (инфузионный флакон). Если лекарственное средство не использовали немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения восстановленного препарата во флаконе перед использованием несёт пользователь; обычно срок хранения не должен превышать 24 часов при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Разведённый раствор в инфузионном пакете (готовый к введению) С микробиологической точки зрения, после разведения препарата и введения в инфузионный пакет (инфузионный флакон) разведённый раствор в пакете следует немедленно ввести пациенту. Если лекарственное средство не использовали немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения разведённого раствора для введения перед использованием несёт пользователь; обычно срок хранения не должен превышать 16 часов (включая время инфузии) при хранении раствора в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Неоткрытые флаконы (в упаковке) Хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 ºC). Не замораживать! Условия хранения после растворения и разведения лекарственного средства см. в разделе «Срок годности». Несовместимость. При отсутствии исследований совместимости данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

20 мг или 30 мг порошка для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий во флаконе. По 1 флакону в картонной пачке.

По рецепту

Астеллас Айрленд Ко. Лтд, Ирландия / Astellas Ireland Co. Ltd, Ireland. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Киллорглин, Ко. Керри, V93 FC86, Ирландия / Killorglin, Co. Kerry, V93 FC86, Ireland. Заявитель. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды / Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands. Местонахождение заявителя. Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.