Озанімод-Віста 0,23 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Озанимод-Виста (Ozanimod-Vista)

действующее вещество: озанимод; 1 капсула содержит 0,23 мг, 0,46 мг или 0,92 мг озанимода в виде озанимода гидрохлорида; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, натрия кроскармеллоза, магния стеарат. оболочка твёрдой желатиновой капсулы для дозировки 0,23 мг: желатин, титана диоксид, железа оксид чёрный (Е 172); оболочка твёрдой желатиновой капсулы для дозировки 0,46 мг: желатин, титана диоксид, железа оксид чёрный (Е 172), железа оксид жёлтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172); оболочка твёрдой желатиновой капсулы для дозировки 0,92 мг: желатин, титана диоксид, железа оксид жёлтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Капсулы твёрдые. Основные физико-химические свойства: капсулы по 0,23 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом и крышечкой светло-серого цвета, с радиальной чёрной надписью на крышечке «O7ZM L»; капсулы по 0,46 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом светло-серого цвета и крышечкой оранжевого цвета, с радиальной чёрной надписью на крышечке «O7ZM M»; капсулы по 0,92 мг: твёрдая желатиновая капсула размером № 4 с корпусом и крышечкой оранжевого цвета, с радиальной чёрной надписью на крышечке «O7ZM H»;

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P). Озанимод. Код АТХ L04AЕ02. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Озанимод является мощным модулятором рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P), который с высокой аффинностью связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата 1 и 5. Озанимод имеет минимальную активность или вообще не действует на S1P2, S1P3 и S1P4. In vitro озанимод и его основные активные метаболиты продемонстрировали схожую активность и селективность в отношении S1P1 и S1P5. Механизм, посредством которого озанимод оказывает терапевтический эффект при рассеянном склерозе и язвенном колите, неизвестен, но он может включать уменьшение миграции лимфоцитов в центральную нервную систему (ЦНС) и кишечник. Уменьшение количества лимфоцитов в периферическом кровообращении, вызванное озанимодом, имеет различное влияние на субпопуляции лейкоцитов с большим снижением количества клеток, участвующих в адаптивном иммунном ответе. Озанимод оказывает минимальное влияние на клетки, участвующие во врождённом иммунном ответе, что способствует иммунному надзору. Озанимод интенсивно метаболизируется в организме человека с образованием ряда циркулирующих активных метаболитов, среди которых два основных метаболита (CC112273 и CC1084037). У человека приблизительно 94 % общей экспозиции циркулирующих активных веществ представлено озанимодом (6 %) и двумя основными метаболитами CC112273 (73 %) и CC1084037 (15 %). Фармакокинетика. Озанимод экстенсивно метаболизируется в организме человека с образованием ряда циркулирующих активных метаболитов, включая два основных активных метаболита CC112273 и CC1084037 с активностью и селективностью в отношении S1P1 и S1P5, как у исходного препарата. Максимальная концентрация в плазме (C max) и площадь под кривой (AUC) для озанимода, CC112273 и CC1084037 увеличивались пропорционально в диапазоне доз озанимода от 0,46 мг до 0,92 мг (от 0,5 до 1 рекомендованной дозы). После многократного введения приблизительно 94 % циркулирующих активных веществ представлено озанимодом (6 %), CC112273 (73 %) и CC1084037 (15 %). При дозе 0,92 мг перорально один раз в сутки у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом среднее геометрическое [коэффициент вариации (CV%)] C max и AUC 0–24h в равновесном состоянии составляло 231,6 пг/мл (37,2 %) и 4223 пг·ч/мл (37,7 %) соответственно для озанимода и 6378 пг/мл (48,4 %) и 132861 пг·ч/мл (45,6 %) соответственно для CC112273. C max и AUC 0–24h для CC1084037 составляют приблизительно 20 % от таковых для CC112273. Факторы, влияющие на CC112273, применимы к CC1084037, поскольку они являются метаболитами, превращающимися друг в друга. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что не было существенных различий в этих фармакокинетических параметрах у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом или язвенным колитом. Абсорбция. T max озанимода составляет приблизительно 6–8 часов. T max для CC112273 составляет приблизительно 10 часов. Применение озанимода с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не повлияло на экспозицию озанимода (C max и AUC). Поэтому озанимод можно принимать независимо от приёма пищи. Распределение. Средний (CV%) видимый объём распределения озанимода (Vz/F) составлял 5590 л (27 %), что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание озанимода с белками плазмы человека составляет приблизительно 98,2 %. Связывание CC112273 и CC1084037 с белками плазмы человека составляет приблизительно 99,8 % и 99,3 % соответственно. Биотрансформация. Озанимод широко метаболизируется несколькими путями биотрансформации, включая альдегиддегидрогеназу и алкогольдегидрогеназу (ALDH/ADH), изоформы цитохрома P450 (CYP) 3A4 и 1A1, а также кишечную микрофлору, но ни одна ферментная система не доминирует в общем метаболизме. После повторных доз AUC двух основных активных метаболитов CC112273 и CC1084037 превышает AUC озанимода в 13 раза и 2,5 раза соответственно. Исследования in vitro показали, что моноаминоксидаза B (MAO-B) отвечает за образование CC112273 (через промежуточный второстепенный активный метаболит RP101075), тогда как CYP2C8 и оксидоредуктазы участвуют в метаболизме CC112273. CC1084037 образуется непосредственно из CC112273 и подвергается обратимому метаболизму до CC112273. Взаимопревращение между этими двумя активными метаболитами происходит с помощью карбонилредуктаз, альдо-кеторедуктазы 1C1/1C2 и/или 3β- и 11β-гидроксистероиддегидрогеназы. Элиминация. Средний кажущийся клиренс озанимода при пероральном приёме составлял приблизительно 192 л/ч (37 %). Средний период полувыведения из плазмы (t1/2) озанимода составлял приблизительно 21 ч (15 %). Равновесное состояние для озанимода достигалось в течение 7 дней, при этом расчётный коэффициент накопления после повторного перорального приёма 0,92 мг один раз в сутки составлял приблизительно 2. На основе модели средний (CV%) эффективный период полувыведения (t1/2) CC112273 составлял приблизительно 11 дней (104 %) у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, со средним (CV%) временем до равновесного состояния приблизительно 45 дней (45 %) и коэффициентом накопления приблизительно 16 (101 %), что указывает на преобладание CC112273 над озанимодом. Уровни CC112273 и его прямого взаимопревращающегося метаболита CC1084037 в плазме снижались параллельно в конечной фазе, что давало сходный t1/2 для обоих метаболитов. Ожидается, что достижение равновесного состояния и коэффициент накопления для CC1084037 будут схожими с CC112273. После однократной пероральной дозы [14C]-озанимода в дозе 0,92 мг приблизительно 26 % и 37 % радиоактивности было выделено с мочой и фекалиями соответственно, где преобладали неактивные метаболиты. Концентрации озанимода, CC112273 и CC1084037 в моче были незначительными, что указывает на то, что почечный клиренс не является важным путём выведения озанимода, CC112273 и CC1084037. Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. Нарушение функции почек. В специальном исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек после однократной пероральной дозы озанимода 0,23 мг экспозиция (AUC last) для озанимода и CC112273 была приблизительно на 27 % выше и 23 % ниже соответственно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (N = 8) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (n = 8). Согласно данным этого исследования, нарушение функции почек не имело клинически значимого влияния на фармакокинетику озанимода или CC112273. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Нарушение функции печени. В исследованиях однократных и многократных доз у субъектов с хроническим заболеванием печени не было выявлено существенного влияния легкой или умеренной хронической печёночной недостаточности (класс А или В по классификации Чайлд — Пью) на фармакокинетику озанимода или основного метаболита CC112273 на 1 день, 5 день или 8 день применения. После повышения дозы во втором исследовании применение озанимода в дозе 0,92 мг привело к повышению среднего значения AUC 0–last несвязанного CC112273 и CC1084037 (измеряемого в течение 64 дней после введения дозы) у субъектов с лёгким или умеренным хроническим нарушением функции печени на 99,64–129,74 % по сравнению с таким показателем у здоровых контрольных субъектов. Пациентам с лёгким или умеренным хроническим нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлд — Пью) рекомендуется завершить 7-дневный режим повышения дозы, а затем принимать 0,92 мг один раз через день. Фармакокинетика озанимода не оценивалась у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. Применение пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью противопоказано (класс С по классификации Чайлд — Пью). Пациенты пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что равновесная экспозиция (AUC) CC112273 у пациентов старше 65 лет была приблизительно на 3–4 % больше, чем у пациентов в возрасте 45–65 лет, и на 27 % больше, чем у взрослых пациентов в возрасте до 45 лет. Существенной разницы в фармакокинетике у пациентов пожилого возраста не наблюдается.

Нет данных о применении озанимода детям или подросткам (в возрасте до 18 лет). Клинические характеристики Показания - Рассеянный склероз. Применять для лечения взрослых пациентов с активным рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РС), определяемым по клиническим признакам или результатам визуализирующих исследований. - Язвенный колит. Применять для лечения взрослых пациентов с умеренно тяжелым активным язвенным колитом (ЯК), у которых был неадекватный ответ, утрачен ответ или непереносимость обычной терапии или биологических препаратов. Противопоказания • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства. • Иммунодефицит, повышающий риск развития системных оппортунистических инфекций. • Противопоказано пациентам, которые в течение последних 6 месяцев перенесли инфаркт миокарда (ИМ), нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), декомпенсированную сердечную недостаточность, требующую госпитализации, или сердечную недостаточность III/IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. • Противопоказано пациентам с атриовентрикулярной (АВ) блокадой второй степени типа II или третьей степени, с синдромом слабости синусового узла в анамнезе, с наличием АВ блокады второй степени, если у пациента не работает кардиостимулятор. • Тяжелые активные инфекции, активные хронические инфекции, такие как гепатит и туберкулез. • Активные злокачественные опухоли. • Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлда — Пью). • Противопоказано беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Противоопухолевая, иммуномодулирующая или некортикостероидная иммуносупрессивная терапия Противоопухолевую, иммуномодулирующую или некортикостероидную иммуносупрессивную терапию не следует применять одновременно с озанимодом из-за риска дополнительного воздействия на иммунную систему. Вакцинация Во время лечения и в течение 3 месяцев после лечения озанимодом вакцинация может быть менее эффективной. Использование живых ослабленных вакцин может нести риск инфекций, поэтому его следует избегать во время лечения озанимодом и в течение 3 месяцев после него. Влияние ингибиторов моноаминооксидазы на озанимод Потенциал клинического взаимодействия с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) не изучался. Однако одновременное применение с ингибиторами МАО типа B может уменьшить экспозицию основных активных метаболитов и может привести к снижению клинического ответа. Одновременное применение ингибиторов МАО (например, селегилина, фенелзина) с озанимодом не рекомендуется. Влияние индукторов CYP2C8 на озанимод Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора CYP3A и P-gp и умеренного индуктора CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы озанимода 0,92 мг уменьшает экспозицию AUC основных активных метаболитов примерно на 60 % за счет индукции CYP2C8, что может привести к снижению клинического ответа. Не рекомендуется одновременное применение индукторов CYP2C8 (то есть рифампицина) с озанимодом. Влияние озанимода на лекарственные средства, замедляющие сердечный ритм или атриовентрикулярную проводимость (например, бета-блокаторы или блокаторы кальциевых каналов) У здоровых добровольцев применение однократной дозы озанимода 0,23 мг с пропранололом длительного действия в равновесном состоянии 80 мг 1 раз в сутки или дилтиаземом 240 мг 1 раз в сутки не приводило к каким-либо дополнительным клинически значимым изменениям ЧСС (частоты сердечных сокращений) и интервала PR на электрокардиограмме (ЭКГ) по сравнению с монотерапией пропранололом или дилтиаземом. Следует с осторожностью начинать лечение озанимодом у пациентов, получающих лечение бета-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов. Взаимодействие озанимода у пациентов, принимавших лекарственные средства против брадикардии и антиаритмические лекарственные средства (которые были связаны со случаями torsades de pointes у пациентов с брадикардией), не изучалось. Влияние ингибиторов CYP2C8 на озанимод Одновременное применение гемфиброзила (мощного ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы озанимода 0,46 мг повышало экспозицию (AUC) основных активных метаболитов примерно на 47–69 %. Следует осторожно применять озанимод вместе с мощными ингибиторами CYP2C8 (например, гемфиброзил, клопидогрел). Влияние ингибиторов белка резистентности рака молочной железы на озанимод Одновременное применение озанимода с циклоспорином, мощным ингибитором белка резистентности рака молочной железы, не влияло на экспозицию озанимода и его основных активных метаболитов (CC112273 и CC1084037). Особенности применения Брадиаритмия Начало лечения озанимодом Перед началом лечения озанимодом всем пациентам следует провести электрокардиограмму сердца (ЭКГ) для выявления возможных сердечных аномалий. Пациентам с определенными имеющимися заболеваниями рекомендуется проводить мониторинг функции сердца после первой дозы. В начале применения озанимода возможно временное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), поэтому следует придерживаться начальной схемы повышения дозы для достижения поддерживающей дозы (0,92 мг) на 8-й день приема. После применения начальной дозы озанимода 0,23 мг снижение ЧСС отмечалось на 4-м часу с наибольшим средним снижением на 5-м часу и возвращением к исходному уровню на 6-м часу. При длительном увеличении дозы не было клинически значимого снижения ЧСС. Частота сердечных сокращений ниже 40 ударов в минуту не наблюдалась. Если требуется, снижение ЧСС, вызванное озанимодом, можно устранить парентеральным введением соответствующих доз атропина или изопреналина. Следует с осторожностью начинать лечение озанимодом у пациентов, получающих лечение бета-блокаторами или блокаторами кальциевых каналов (например, дилтиазем и верапамил), из-за возможности дополнительного снижения ЧСС. Лечение бета-блокаторами и блокаторами кальциевых каналов можно начать у пациентов, получающих стабильные дозы озанимода. Одновременное применение озанимода пациентам, принимающим бета-блокаторы в сочетании с блокаторами кальциевых каналов, не изучалось. Мониторинг работы сердца у пациентов с определенными сердечными заболеваниями после первой дозы озанимода В связи с риском транзиторного снижения ЧСС в начале приема озанимода пациентам с ЧСС в покое < 55 ударов в минуту рекомендуется 6-часовой мониторинг признаков и симптомов симптоматической брадикардии, АВ-блокады второй степени типа I (Мобитц-1), развития инфаркта миокарда или сердечной недостаточности, имеющейся в анамнезе. В течение этого 6-часового периода пациентам следует ежечасно измерять пульс и артериальное давление. Рекомендуется провести ЭКГ до и в конце 6-часового мониторинга. Рекомендуется дополнительный мониторинг сердца у пациентов, если через 6 часов после введения дозы: • ЧСС менее 45 уд./мин; • ЧСС является самым низким значением после введения дозы, что свидетельствует о том, что максимальное снижение ЧСС еще не произошло; • на 6-часовой ЭКГ после введения дозы есть доказательства новой появления АВ-блокады второй степени или выше; • интервал QTc ≥ 500 мс. В этих случаях следует начать соответствующее лечение и продолжать наблюдение до исчезновения симптомов/проявлений. Если требуется медикаментозное лечение, мониторинг следует продолжать в течение ночи, а 6-часовой период мониторинга следует повторить после второй дозы озанимода. В нижеуказанных ситуациях следует получить консультацию кардиолога перед началом лечения озанимодом, чтобы решить, можно ли безопасно начинать такое лечение, и определить наиболее приемлемую стратегию мониторинга: • наличие в анамнезе пациента остановки сердца, цереброваскулярных заболеваний, неконтролируемой артериальной гипертензии или тяжелого нелеченого апноэ во сне, рецидивирующего обморока или симптоматической брадикардии; • наличие у пациента значительного удлинения интервала QT (QTc более 500 мс) или других рисков удлинения QT, а также прием лекарственных средств, отличных от бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов, которые могут потенцировать брадикардию. Применение озанимода не изучали у пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства класса Ia (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), которые были связаны со случаями torsades de pointes у пациентов с брадикардией. Нарушение функции печени Сообщалось о повышении уровня аминотрансфераз, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и билирубина у пациентов, получавших озанимод. В постмаркетинговый период у пациентов, получавших озанимод, наблюдалось клинически значимое поражение печени. Признаки поражения печени, в том числе повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови и повышение уровня общего билирубина, возникали уже через десять дней после приема первой дозы. Тяжелое поражение печени может потребовать трансплантации печени. Уровни трансаминаз и билирубина должны быть в норме в течение последних 6 месяцев перед началом лечения озанимодом. При отсутствии клинических симптомов следует контролировать уровни печеночных трансаминаз и билирубина на 1, 3, 6, 9 и 12-м месяцах лечения и периодически после лечения. Если уровни печеночных трансаминаз превышают верхнюю границу нормы в 5 раз, следует проводить более частый контроль, в том числе уровней билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ). Когда уровни печеночных трансаминаз продолжают превышать верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз или по крайней мере в 3 раза и это сопровождается повышением уровня билирубина более чем в 2 раза выше ВГН, лечение озанимодом следует прервать и возобновить только после нормализации показателей печеночных трансаминаз (в том числе если выявлена альтернативная причина нарушения функции печени). Когда у пациента возникают симптомы, указывающие на нарушение функции печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия, желтуха или темная моча, следует проверить уровни печеночных ферментов и прекратить прием озанимода, если подтверждается значительное поражение печени. Возобновление терапии будет зависеть от того, установлена ли другая причина поражения печени, и от пользы для пациента от возобновления терапии по сравнению с риском рецидива дисфункции печени. Пациенты с имеющимся заболеванием печени имеют больший риск повышения уровней печеночных ферментов во время приема озанимода. Действие озанимода не изучалось у пациентов с уже имеющимся тяжелым поражением печени (класс С по классификации Чайлда — Пью), поэтому его не следует применять таким пациентам. Иммуносупрессивные эффекты Озанимод обладает иммуносупрессивным действием, которое повышает восприимчивость пациентов к инфицированию, включая оппортунистические инфекции, и увеличивает риск развития злокачественных новообразований, в том числе злокачественных новообразований кожи. Врачи должны тщательно наблюдать за пациентами, особенно за пациентами с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предшествующая иммуносупрессивная терапия. При подозрении на указанные осложнения врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае. Инфекции Озанимод вызывает среднее снижение количества лимфоцитов периферической крови примерно до 45 % от исходных значений из-за обратимой задержки лимфоцитов в лимфоидных тканях. Таким образом, озанимод может повысить восприимчивость к инфекциям. Перед началом лечения озанимодом следует провести общий анализ крови (ОАК) (не позднее чем за 6 месяцев до начала лечения или после прекращения предыдущей терапии РС или ЯК), включая количество лимфоцитов. Во время лечения также рекомендуется периодически делать ОАК. Если абсолютное количество лимфоцитов < 0,2 × 10 9/л, следует прекратить терапию озанимодом до тех пор, пока уровень лимфоцитов не достигнет > 0,5 × 10 9/л. После достижения уровня лимфоцитов > 0,5 × 10 9/л можно рассмотреть возобновление лечения озанимодом. Пациентам с любой активной инфекцией не следует начинать лечение озанимодом до тех пор, пока инфекция не будет излечена. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать своему врачу о возникновении любых симптомов инфекций. У пациентов с симптомами инфекции во время терапии озанимодом следует применять эффективные диагностические и терапевтические методы. Если у пациента развивается серьезная инфекция, следует рассмотреть прекращение повторного лечения озанимодом. Поскольку выведение озанимода после прекращения лечения может длиться до 3 месяцев, следует продолжать мониторинг инфекций в течение этого периода. Предшествующее и сопутствующее лечение противоопухолевыми, нестероидными иммуносупрессивными или иммуномодулирующими препаратами В клинических исследованиях РС и ЯК пациенты, получавшие озанимод, не должны были получать сопутствующую противоопухолевую, нестероидную иммуносупрессивную (например, азатиоприн и 6-меркаптопурин при ЯК) или иммуномодулирующую терапию, используемую для лечения РС и ЯК. Ожидается, что одновременное применение озанимода с любой из этих терапий увеличит риск иммуносупрессии, поэтому такого одновременного применения следует избегать. В клинических исследованиях ЯК сопутствующее применение кортикостероидов было разрешено и, как выяснилось, не влияло на безопасность или эффективность озанимода. Однако данные об одновременном применении озанимода и кортикостероидов все еще ограничены. При переходе с иммуносупрессивных лекарственных средств на озанимод следует учитывать период полувыведения и способ действия, чтобы избежать дополнительного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Лечение озанимодом обычно можно начинать сразу после прекращения приема интерферона (ИФ) или глатирамера. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это оппортунистическая вирусная инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема (ВДК), которая обычно возникает у пациентов с ослабленным иммунитетом и может привести к смерти или тяжелой инвалидности. Сообщалось о ПМЛ у пациентов, получавших озанимод. Инфекция ВДК, приводящая к ПМЛ, была связана с некоторыми факторами риска (например, политерапия иммунодепрессантами, тяжелый иммунодефицит). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, развиваются в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или неуклюжесть конечностей, нарушения зрения, изменения в мышлении, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменениям личности. Врачи должны быть внимательны к клиническим симптомам или результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), которые могут свидетельствовать о ПМЛ. Результаты МРТ могут выявить признаки ПМЛ до появления клинических симптомов. При подозрении на ПМЛ лечение озанимодом следует приостановить до исключения ПМЛ. В случае подтверждения ПМЛ лечение озанимодом необходимо прекратить. У пациентов с рассеянным склерозом, получавших модуляторы рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P) и у которых развилась ПМЛ, после отмены лечения озанимодом сообщалось о случаях развития воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС). ВСВИС может проявляться клиническим ухудшением состояния, которое иногда бывает быстрым, что может приводить к тяжелым неврологическим осложнениям или смерти, и часто сопровождается характерными изменениями на МРТ. Время до начала ВСВИС обычно составляет от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения терапии модулятором рецепторов S1P. Рекомендуется тщательно контролировать пациентов на предмет развития ВСВИС и обеспечить надлежащее лечение этого состояния в случае его возникновения. Вакцинация Нет клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации пациентов, принимающих озанимод. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин во время и в течение 3 месяцев после лечения озанимодом. Если требуется иммунизация живой ослабленной вакциной, ее следует вводить по крайней мере за 1 месяц до начала лечения озанимодом. Перед началом лечения озанимодом рекомендуется провести прививку против вируса ветряной оспы пациентам, которые не имеют документально подтвержденного иммунитета к этому вирусу. Новообразования кожи Половину новообразований, возникавших во время применения озанимода в контролируемых исследованиях РС 3 фазы, составляли немеланомные злокачественные новообразования кожи, причем базалиома была наиболее распространенным новообразованием кожи и наблюдалась с подобной частотой при применении озанимода (0,2 %, 3 пациентов) и ИФ β-1a (0,1 %, 1 пациент). Среди пациентов, получавших озанимод в контролируемых клинических исследованиях ЯК, у одного пациента (0,2 %) был выявлен плоскоклеточный рак кожи в индукционном периоде и у одного пациента (0,4 %) — базальноклеточный рак в период поддержки. У пациентов, получавших плацебо, новообразований кожи не наблюдалось. Поскольку существует потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих озанимод, следует предостеречь от пребывания под воздействием солнца без защиты. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с УФ-В-излучением или PUVA-фотохимиотерапию. Макулярный отек Отек макулы, с визуальными симптомами или без них, наблюдался при применении озанимода у пациентов с факторами риска или сопутствующими заболеваниями. Пациенты с увеитом или сахарным диабетом в анамнезе или основным/сопутствующим заболеванием сетчатки имеют повышенный риск макулярного отека. Рекомендуется, чтобы пациенты с сахарным диабетом, увеитом или заболеваниями сетчатки в анамнезе проходили офтальмологическое обследование перед началом лечения озанимодом и проходили контрольные обследования во время лечения. Пациентов, у которых наблюдаются визуальные симптомы макулярного отека, следует обследовать и прекратить лечение озанимодом при подтверждении макулярного отека. Решение о том, следует ли возобновлять лечение озанимодом после выздоровления, должно основываться на потенциальных пользе и рисках для каждого отдельного пациента. Синдром задней обратимой энцефалопатии Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ) характеризуется внезапным появлением сильной головной боли, спутанности сознания, судорог и потери зрения. Симптомы СЗОЭ обычно обратимы, но могут перерасти в ишемический инсульт или кровоизлияние в мозг. В контролируемых клинических исследованиях РС во время применения озанимода был зарегистрирован один случай СЗОЭ у пациента с синдромом Гийена — Барре. При возникновении подозрения на СЗОЭ лечение озанимодом следует прекратить. Артериальное давление В контролируемых клинических исследованиях РС и ЯК гипертензия чаще возникала у пациентов, получавших озанимод, чем у пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно (РС) или плацебо (ЯК), а также у пациентов, одновременно получавших озанимод и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина. Во время лечения озанимодом следует регулярно контролировать артериальное давление. Респираторные явления Озанимод следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми респираторными заболеваниями, легочным фиброзом и хронической обструктивной болезнью легких. Сопутствующие лекарственные средства Не рекомендуется одновременное применение озанимода с ингибиторами МАО или индуктором CYP2C8 (рифампицином). Женщины детородного возраста Из-за риска вреда плоду озанимод противопоказан беременным и женщинам детородного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины детородного возраста должны быть проинформированы о риске для плода, иметь отрицательный тест на беременность и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Возобновление активности заболевания РС после прекращения приема озанимода Редко сообщалось о тяжелом обострении заболевания, в том числе о рецидиве заболевания, после прекращения приема другого модулятора рецептора S1P. В долгосрочном расширенном исследовании озанимода после окончательного прекращения приема были зарегистрированы клинические рецидивы у 3,3 % пациентов, ни у одного из которых не было серьезного обострения заболевания или серьезного влияния на инвалидность. Следует наблюдать за пациентами с целью выявления возобновления активности заболевания после прекращения приема озанимода и при необходимости начинать соответствующее лечение. После прекращения приема озанимода при ПМЛ рекомендуется наблюдать за пациентами на предмет развития ВСВИС. Содержание натрия 1 капсула лекарственного средства Озанимод-Виста содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, то есть лекарственное средство практически не содержит натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины детородного возраста / контрацепция у женщин Озанимод противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют эффективные средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому перед началом лечения женщинам репродуктивного возраста необходимо получить отрицательный результат теста на беременность и проконсультироваться о риске для плода. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения озанимодом и в течение 3 месяцев после прекращения лечения. В инструктивных материалах для медицинских работников также указаны соответствующие меры, которые следует выполнить перед назначением озанимода пациенткам и во время их лечения. После прекращения терапии озанимодом при планировании беременности следует учитывать возможное возобновление активности заболевания (см. раздел «Особенности применения»). Беременность Данные о применении озанимода беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая потерю плода и аномалии развития, в том числе пороки развития кровеносных сосудов, генерализованный отек (анасарка) и неправильное расположение яичек и позвонков. Известно, что сфингозин-1-фосфат участвует в формировании сосудов во время эмбриогенеза. Следовательно, озанимод противопоказан во время беременности. Прием озанимода следует прекратить за 3 месяца до планирования беременности. Если во время лечения женщина забеременела, прием лекарственного средства Озанимод-Виста необходимо прекратить. Пациентке следует предоставить медицинскую консультацию о риске вредного воздействия на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование. Грудное вскармливание Озанимод/метаболиты выделяются с молоком животных во время лактации. Женщинам следует прекратить грудное вскармливание из-за возможности развития серьезных побочных реакций на озанимод/метаболиты у младенцев. Фертильность Нет данных о фертильности у людей. В исследованиях на животных не наблюдалось негативного влияния на фертильность.

Озанимод не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способ применения и дозы Применение лекарственного средства Озанимод-Виста следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза или язвенного колита. Дозирование Рекомендуемая доза составляет 0,92 мг озанимода один раз в сутки. В начале лечения применяется режим повышения дозы озанимода с 1-го до 7-го дня, как показано ниже в таблице 1. После 7-дневного повышения дозы однократная суточная доза составляет 0,92 мг, начиная с 8-го дня. Таблица 1. Режим повышения дозы 1–4 дни 0,23 мг один раз в сутки 5–7 дни 0,46 мг один раз в сутки 8 день и далее 0,92 мг один раз в сутки Повторное начало терапии после прерывания лечения В случае прерывания лечения рекомендуется режим повышения дозы, описанный в таблице 1 выше, если продолжительность перерыва составляет: · 1 день или больше в течение первых 14 дней лечения; · более 7 дней подряд между 15 и 28 днями лечения; · более 14 дней подряд после 28 дня лечения. Если продолжительность перерыва в лечении меньше, чем указано выше, лечение следует продолжить со следующей дозой по плану. Особые популяции Пациенты в возрасте от 55 лет и пациенты пожилого возраста Имеются ограниченные данные о пациентах с РС в возрасте > 55 лет и пациентах с ЯК в возрасте ≥ 65 лет. Для пациентов в возрасте старше 55 лет коррекция дозы не требуется. Следует с осторожностью назначать озанимод пациентам с рассеянным склерозом в возрасте старше 55 лет и пациентам с ЯК в возрасте старше 65 лет, учитывая, что имеющиеся данные ограничены и потенциальный риск побочных реакций в этой популяции повышен, особенно при длительном лечении. Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Нарушение функции печени Пациентам с легким или умеренным хроническим нарушением функции печени (класс А или В по классификации Чайлд — Пью) рекомендуется 7-дневный режим повышения дозы, а затем 0,92 мг озанимода один раз в сутки. Действие озанимода не оценивали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд — Пью), поэтому этой категории пациентов нельзя применять озанимод. Способ применения Для перорального применения. Лекарственное средство Озанимод-Виста можно принимать независимо от приема пищи. Дети Безопасность и эффективность озанимода для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет. Передозировка При передозировке озанимода следует наблюдать за признаками и симптомами брадикардии у пациента, в том числе может потребоваться наблюдение в течение ночи. Необходимо регулярно измерять ЧСС и артериальное давление, а также проводить ЭКГ. Снижение частоты сердечных сокращений, вызванное озанимодом, можно устранить парентеральным введением атропина или изопреналина. Побочные реакции Наиболее распространенными побочными реакциями были назофарингит (12,3 %), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (5 %) и повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) (5,4 %). Начало приема озанимода может привести к временной брадикардии, которая обычно проходит к концу первой недели. Другие серьезные побочные реакции включают серьезные оппортунистические инфекции (о возникновении ПМЛ сообщалось у пациентов, получавших озанимод), макулярный отек, гипертензию и редкие случаи клинически значимого поражения печени. Наиболее распространенные побочные реакции у пациентов с РС, приводившие к прекращению применения озанимода, были связаны с повышением уровня печеночных ферментов (1,1 %). У пациентов с ЯК частота повышения уровня печеночных ферментов, приведшего к прекращению лечения озанимодом, в ходе клинических контролируемых исследований составила 0,4 %. Общий профиль безопасности был сходным у пациентов с рассеянным склерозом и язвенным колитом. Перечень побочных реакций Побочные реакции, выявленные у пациентов с РС и ЯК, получавших озанимод в клинических исследованиях и в постмаркетинговый период, в том числе на основании спонтанных сообщений, представлены ниже по частоте и системам органов. В каждой группе по системам органов и частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Частота побочных реакций определяется по следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных). Таблица 2. Зарегистрированные побочные реакции Системы органов Частота Побочные реакции Инфекции и инвазии Очень часто Назофарингит Часто Фарингит, вирусная инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей *, опоясывающий герпес, простой герпес Редко Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия Кровь и лимфатическая система Очень часто Лимфопения Печень и желчевыводящие пути Часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня билирубина в крови Редко Травма печени **** Иммунная система Нечасто Гиперчувствительность (в том числе сыпь и крапивница *) Нервная система Часто Головная боль Органы зрения Нечасто Макулярный отек** Сердце Часто Брадикардия * Сосуды Часто Артериальная гипертензия * †, ортостатическая гипотензия Общие нарушения и состояния в месте введения Часто Периферический отек Лабораторные исследования Часто Отклонения от нормы показателей теста легочной функции *** * Одна из этих побочных реакций была зарегистрирована как серьезная. † Включает гипертензию, эссенциальную гипертензию и повышение артериального давления. ** У пациентов с факторами риска. *** Включая снижение легочной функции, отклонения результатов спирометрии, снижение форсированной жизненной емкости, снижение диффузионной способности оксида углерода, уменьшение объема форсированного выдоха. **** Побочные реакции, зарегистрированные на основании постмаркетинговых отчетов. Описание отдельных побочных реакций Повышенный уровень печеночных ферментов В клинических исследованиях с участием пациентов с РС повышение уровня АЛТ в 5 или более раз от верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 1,6 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 1,3 % пациентов, получавших ИФ. Повышение выше ВГН в 3 раза или более наблюдалось у 5,5 % пациентов, получавших озанимод, и 3,1 % пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно. Среднее время до повышения выше ВГН в 3 раза составило 6 месяцев. Большинство (79 %) пациентов продолжили лечение озанимодом с возвратом к < 3-кратному превышению ВГН в течение приблизительно 2–4 недель. Применение озанимода прекращали из-за подтвержденного повышения уровня печеночных ферментов более чем в 5 раз от ВГН. В целом частота прекращения лечения из-за повышения уровня печеночных ферментов составила 1,1 % пациентов с РС, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и 0,8 % пациентов, получавших ИФ β-1а внутримышечно. В клинических исследованиях с участием пациентов с ЯК в индукционном периоде повышение уровня АЛТ в 5 и более раз от ВГН наблюдалось у 0,9 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо, а в поддерживающем периоде повышение наблюдалось у 0,9 % пациентов и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В индукционном периоде повышение АЛТ в 3 раза или более от верхней границы нормы наблюдалось у 2,6 % пациентов с ЯК, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,5 % пациентов, получавших плацебо, а в поддерживающем периоде повышение наблюдалось у 2,3 % и не наблюдалось у пациентов, получавших плацебо. В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с ЯК большинство (96 %) пациентов с уровнем АЛТ, превышавшим ВГН в 3 раза и более, продолжили лечение озанимодом с возвратом к уровню, превышавшему ВГН менее чем в 3 раза, в течение приблизительно 2–4 недель. В целом частота прекращения лечения из-за повышения уровня печеночных ферментов в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ЯК, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, составила 0,4 %. В группе плацебо прекращения лечения не отмечалось. В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелом поражении печени (см. раздел «Особенности применения»). Брадиаритмия После первоначальной дозы озанимода 0,23 мг наибольшее среднее снижение частоты сердечных сокращений в положении сидя/лежа на спине произошло на 5-м часу первого дня (снижение на 1,2 уд./мин у пациентов с РС и на 0,7 уд./мин у пациентов с ЯК), с возвратом к исходному уровню на 6-м часу. После продолжения повышения дозы не было клинически значимого снижения ЧСС. В клинических исследованиях брадикардия была зарегистрирована у 0,5 % пациентов с РС, получавших озанимод, по сравнению с 0 % пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно, в день начала лечения (день 1). После 1-го дня лечения частота брадикардии составила 0,8 % в группе применения озанимода против 0,7 % в группе применения ИФ β-1a внутримышечно. У пациентов с брадикардией её симптомов не возникало. ЧСС ниже 40 ударов в минуту не наблюдалось. В клинических исследованиях среди пациентов с РС атриовентрикулярная блокада первой степени была зарегистрирована у 0,6 % (5/882) пациентов, получавших озанимод, против 0,2 % (2/885) пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно. Атриовентрикулярная блокада первой степени была зарегистрирована при применении озанимода в 1 день с частотой 0,2 % и с частотой 0,3 %, начиная со второго дня. В клинических исследованиях среди пациентов с ЯК в индукционном периоде брадикардия была зарегистрирована в день начала лечения (день 1) у 0,2 % пациентов, получавших озанимод. В группе плацебо случаев брадикардии не зафиксировано. После 1-го дня применения брадикардия была зарегистрирована у 0,2 % пациентов, получавших озанимод. В поддерживающем периоде брадикардии не регистрировалось. Повышение артериального давления В клинических исследованиях у пациентов с РС, получавших озанимод, наблюдалось среднее увеличение примерно на 1–2 мм рт. ст. систолического давления и примерно на 1 мм рт. ст. диастолического давления по сравнению с пациентами, получавшими ИФ β-1a внутримышечно. Повышение систолического давления впервые было выявлено примерно через 3 месяца после начала лечения и оставалось стабильным на протяжении всего периода лечения. Связанные с артериальной гипертензией нарушения (артериальная гипертензия, эссенциальная гипертензия и повышение артериального давления) были зарегистрированы как побочные реакции у 4,5 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 2,3 % пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно. В клинических исследованиях в индукционном периоде у пациентов с ЯК, получавших озанимод, наблюдалось среднее повышение систолического давления на 1,4 мм рт. ст. по сравнению с пациентами группы плацебо (3,7 против 2,3 мм рт. ст.) и диастолического давления на 1,7 мм рт. ст. по сравнению с пациентами группы плацебо (2,3 против 0,6 мм рт. ст.). В поддерживающем периоде пациенты, получавшие озанимод, имели среднее повышение систолического давления на 3,6 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо (5,1 против 1,5 мм рт. ст.) и диастолического давления на 1,4 мм рт. ст. по сравнению с группой плацебо (2,2 против 0,8 мм рт. ст.). Артериальная гипертензия возникала как побочная реакция у 1,2 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг. У пациентов, получавших плацебо в индукционном периоде, побочные реакции не наблюдались. В поддерживающем периоде гипертензия была зарегистрирована у 2,2 % пациентов в каждой группе лечения. Сообщалось о гипертоническом кризе у двух пациентов, получавших озанимод, и у одного пациента, получавшего плацебо. Пациенты из группы озанимода выздоровели без прерывания лечения. Снижение количества лимфоцитов В клинических исследованиях у 3,3 % пациентов с РС и у 3 % пациентов с ЯК количество лимфоцитов было меньше 0,2 × 10 9/л, хотя в целом во время лечения озанимодом эти значения превышали 0,2 × 10 9/л. Инфекции В клинических исследованиях у пациентов с РС общая частота инфекций (35 %) при применении озанимода 0,92 мг была сходной с таковой при применении ИФ β-1a внутримышечно. Общая частота серьезных инфекций была сходной при применении озанимода (1 %) и ИФ β-1a внутримышечно (0,8 %). В клинических исследованиях среди пациентов с ЯК в индукционном периоде общая частота инфекций и частота серьезных инфекций у пациентов, получавших озанимод или плацебо, были сходными (9,9 % против 10,7 % и 0,8 % против 0,4 % соответственно). В период поддержки общая частота инфекций у пациентов, получавших озанимод, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо (23 % против 12 %), а частота серьезных инфекций была сходной (0,9 % против 1,8 %). Озанимод повышает риск герпетических инфекций, инфекций верхних дыхательных путей и инфекций мочевыводящих путей. Герпетические инфекции В клинических исследованиях среди пациентов с РС опоясывающий герпес был зарегистрирован как побочная реакция у 0,6 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,2 % пациентов, получавших ИФ β-1a внутримышечно. В клинических исследованиях с участием пациентов с ЯК сообщалось об опоясывающем герпесе у 0,4 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, а в группе плацебо в индукционном периоде случаев опоясывающего герпеса не было. В поддерживающий период опоясывающий герпес был зарегистрирован у 2,2 % пациентов, получавших озанимод в дозе 0,92 мг, и у 0,4 % пациентов, получавших плацебо. Ни один случай не был серьезным или распространенным. Дыхательная система Во время лечения озанимодом наблюдалось незначительное дозозависимое снижение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости (ФЖЕЛ). На 3-м и 12-м месяцах лечения в клинических исследованиях среди пациентов с РС средние изменения ОФВ1 (ФЖЕЛ) в группе озанимода 0,92 мг составили –0,07 л и –0,1 л (–0,05 л и –0,065 л) соответственно, с меньшими изменениями от исходного уровня в группе ИФ β-1a (ОФВ1: –0,01 л и –0,04 л, ФЖЕЛ: 0,00 л и –0,02 л). Так же небольшое среднее снижение показателей легочной функции наблюдалось при применении озанимода по сравнению с плацебо (ОФВ1 и ФЖЕЛ) в ходе клинических исследований у пациентов с ЯК в периоде индукции. Дальнейшего снижения при длительном лечении озанимодом в период поддержки не наблюдалось, и эти небольшие изменения показателей легочной функции были обратимыми у пациентов, повторно рандомизированных на прием плацебо. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы по 0,23 мг, 0,46 мг, 0,92 мг: по 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке; по 7 капсул в блистере (4×0,23 мг, 3×0,46 мг), по 1 блистера в картонной коробке.

по рецепту

Синтон Испания, С.Л. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: ул. К/ Кастельо, № 1, Сант-Бой-де-Льобрегат, Барселона, 08830, Испания