Орфадин 2 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОРФАДИН (Orfadin ®)

действующее вещество: нитизинон; 1 капсула содержит 2 мг, 5 мг или 10 мг нитизинона; вспомогательные вещества: содержимое капсулы – крахмал прежелатинизированный; оболочка капсулы – желатин, титана диоксид (Е 171); надпись на капсуле – железа оксид черный (Е 172), шеллак, пропиленгликоль, аммония гидроксид.

Твердые капсулы. Основные физико-химические свойства: Капсулы по 2 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 2 mg» с белым или почти белым порошком. Капсулы по 5 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 5 mg» с белым или почти белым порошком. Капсулы по 10 мг: матово-белые капсулы с надписью «NTBC 10 mg» с белым или почти белым порошком.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Прочие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ. Код АТХ A16A X04.

Механізм дії Порушення обміну речовин при спадковій тирозинемії 1-го типу проявляється в нестачі фумарилацетоацетат гідролази, яка є кінцевим ферментом катаболізму тирозину. Нітизинон − конкурентний інгібітор 4-гідроксифенілпіруват діоксигенази, фермент, який передує фумарилацетоацетат гідролазі в катаболізмі тирозину. Інгібуючи нормальний катаболізм тирозину у пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу, нітизинон запобігає накопиченню токсичних проміжних продуктів метаболізму – малеїлацетоацетату та фумарилацетоацетату. У пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу ці проміжні метаболіти перетворюються в токсичні метаболіти − сукцинілацетон та сукцинілацетоацетат. Сукцинілацетон пригнічує синтез порфірину, що призводить до накопичення 5-амінолевулінату. Біохімічним дефектом при алкаптонурії є дефіцит гомогенізату 1,2-діоксигенази, третього ферменту катаболічного шляху тирозину. Нітизинон запобігає накопиченню шкідливого метаболіту гомогентизинової кислоти (HGA), який призводить до охронозу суглобів і хрящів, а отже, до розвитку клінічних особливостей захворювання. Фармакодинамічні ефекти У пацієнтів зі спадковою тирозинемією типу 1 лікування нітизиноном нормалізує метаболізм порфірину та активність порфобіліногенсинтази еритроцитів і 5-амінолевулінату сечі , а також зменшує виведення сукцинілацетону з сечею, збільшує концентрацію тирозину в плазмі крові та збільшує виведення фенольних кислот з сечею. Дані клінічного дослідження продемонстрували, що більш ніж у 90 % пацієнтів рівень сукцинілацетону в сечі нормалізувався протягом першого тижня лікування. Якщо доза нітизинону підібрана правильно, то сукцинілацетон в сечі або плазмі крові не виявляється. У пацієнтів з алкаптонурією лікування нітизиноном зменшує накопичення HGA. Наявні дані клінічного дослідження свідчать про 99,7 % зниження вмісту HGA в сечі та 98,8 % зменшення рівня HGA у сироватці крові після 12 місяців лікування нітизиноном порівняно з відповідними показниками у нелікованих контрольних пацієнтів. Клінічна ефективність і безпека при спадковій тирозинемії типу 1 Клінічне дослідження було відкритим та неконтрольованим. Частота прийому в ході дослідження становила два рази на добу. Дані щодо ймовірності виживання через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном зведені у таблиці 1. Таблиця 1 Дослідження NTBC [2-(2-нітро-4-трифторметилбензоїл)-1,3-циклогександіон (нітизинон)] (n = 250) Вік на початку лікування 2 роки 4 роки 6 років ≤ 2 місяців 93 % 93 % 93 % ≤ 6 місяців 93 % 93 % 93 % > 6 місяців 96 % 95 % 95 % Загалом 94 % 94 % 94 % За результатами дослідження як ретроспективного контролю отримано дані щодо ймовірності виживання, що наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вік на початку виникнення симптомів 1 рік 2 роки < 2 місяців 38 % 29 % > 2 – 6 місяців 74 % 74 % > 6 місяців 96 % 96 % Було відзначено, що лікування нітизиноном знижує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) у порівнянні з таким ризиком при лікуванні лише за допомогою спеціальної дієти (за ретроспективними даними). Крім того, було виявлено, що лікування на ранніх стадіях хвороби призводило до подальшого зменшення ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми. У таблиці 3 наведено дані щодо ймовірності відсутності ГЦК через 2, 4 та 6 років лікування нітизиноном у пацієнтів віком 24 місяці або молодших на початок лікування, а також у пацієнтів віком понад 24 місяці на початок лікування. Таблиця 3 Дослідження NTBC (n = 250) Вік пацієнтів Кількість пацієнтів Ймовірність відсутності ГЦК (довірчий інтервал 95 %) на початку через 2 роки через 4 роки через 6 років через 2 роки через 4 роки через 6 років Усі пацієнти 250 155 86 15 98 % (95; 100) 94 % (90; 98) 91 % (81; 100) Вік на початок лікування ≤ 24 місяців 193 114 61 8 99 % (98; 100) 99 % (97; 100) 99 % (94; 100) Вік на початок лікування > 24 місяців 57 41 25 8 92 % (84; 100) 82 % (70; 95) 75 % (56; 95) В ході міжнародного дослідження за участю пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу , які проходили лікування виключно шляхом дієтичних обмежень, виявлено, що ГЦК було діагностовано у 18 % пацієнтів віком від 2 років. Дослідження фармакокінетичного профілю, ефективності та безпеки застосування одноразового добового режиму прийому препарату у порівнянні з прийомом двічі на добу здійснювалося на когорті з 19 пацієнтів зі спадковою тирозинемією 1-го типу . Не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо побічних реакцій або інших параметрів безпеки наприкінці лікування між групами одно- та дворазового прийому препарату. В кінці періоду одноразового прийому препарату в жодного з пацієнтів сукцинілацетон не був виявлений. Результати дослідження свідчать, що одноразовий прийом препарату є безпечним та ефективним для пацієнтів усіх вікових категорій. Однак дані щодо пацієнтів з масою тіла < 20 кг є обмеженими. Клінічна ефективність та безпека при алкаптонурії Ефективність та безпека застосування 10 мг нітизинону один раз на день при лікуванні дорослих пацієнтів з алкаптонурією були продемонстровані в рандомізованому, сліпому, контрольованому без лікування, паралельному, груповому 48-місячному дослідженні за участю 138 пацієнтів (69 з яких отримували нітизинон). Первинною кінцевою точкою був вплив на рівень HGA в сечі; через 12 місяців спостерігалося зниження рівня HGA в сечі на 99,7 % у пацієнтів, які отримували лікування нітизиноном, порівняно з таким показником у нелікованих контрольних пацієнтів. Було показано, що лікування нітизиноном має статистично значущий позитивний ефект на клінічну оцінку індексу тяжкості алкаптонурії (cAKUSSI), пігментацію очей, пігментацію вух, остеопенію стегна та кількість больових хребетних відділів порівняно з нелікованим контролем. cAKUSSI – це складна оцінка, що включає оцінку пігментації очей та вух, каменів в нирках та простаті, стенозу аорти, остеопенії, переломів кісток, розривів сухожиль/зв’язок/м’язів, кіфозу, сколіозу, заміщення суглобів та інших проявів алкаптонурії. Таким чином, зниження рівня HGA у пацієнтів, які отримували нітизинон, призвело до зменшення охронотичного процесу та зменшення клінічних проявів з підтримкою зменшення прогресування захворювання. Повідомлялося про реакції з боку органів зору, такі як кератопатія та біль у очах, інфекції, головний біль та збільшення маси тіла, з більшою частотою випадків у пацієнтів, які отримували лікування нітизиноном, ніж у нелікованих пацієнтів. Кератопатія призвела до тимчасового або постійного припинення лікування у 14 % пацієнтів, які отримували нітизинон, але була оборотною після відміни нітизинону. Дані щодо пацієнтів віком понад 70 років відсутні.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев-мужчин после приёма разовой дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) конечный период полувыведения нитизинона в плазме составил 54 ч (диапазон показателей – от 39 до 86 часов). Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе, в состав которой входило 207 пациентов с наследственной тирозинемией типа 1. Были измерены клиренс и период полувыведения, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 ч соответственно. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека и cDNA-экспрессированных ферментов семейства цитохрома P450 продемонстрировали ограниченный CYP 3A4-опосредованный метаболизм. На основании данных клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии нитизинон вызывал 2,3-кратное повышение AUC ∞ субстрата CYP2C9 толбутамида, что указывает на умеренное ингибирование CYP2C9. Нитизинон вызвал примерно 30 % снижение AUC ∞ хлорзоксазона, что свидетельствует о слабой индукции CYP2E1. Нитизинон не ингибирует CYP2D6, поскольку приём нитизинона не влияет на AUC ∞ метопролола. Значения AUC ∞ фуросемида увеличились в 1,7 раза, что свидетельствует о слабом ингибировании OAT1/OAT3 (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). На основании исследований in vitro не ожидается, что нитизинон ингибирует метаболизм, опосредованный CYP1A2, 2C19 или 3A4, или индуцирует CYP1A2, 2B6 или 3A4/5. Не ожидается, что нитизинон ингибирует транспорт, опосредованный P-gp, BCRP или OCT2. Ожидается, что концентрация нитизинона в плазме крови, достигаемая в клинических условиях, не ингибирует транспортировку, опосредованную OATP1B1, OATP1B3. Результаты доклинических исследований безопасности Нитизинон проявил эмбриофетальную токсичность у мышей и кроликов при применении клинически значимых доз препарата. У кроликов нитизинон приводил к индукции дозозависимого увеличения пороков развития (пупочная грыжа и гастрошизис), начиная с доз, которые в 2,5 раза превышают максимальную рекомендованную дозу для человека (2 мг/кг в сутки). Исследования пре- и постнатального развития у мышей показали статистически значимое снижение показателей выживаемости и развития потомства в период отлучения от матерей при применении доз, которые соответственно в 125 и 25 раз превышают максимальную рекомендованную дозу для человека, с тенденцией к негативному влиянию на выживаемость потомства, начиная с дозы 5 мг/кг в сутки. У крыс экспозиция препарата с грудным молоком приводила к снижению средней массы тела потомства и к поражениям роговицы. Немутагенная, но слабая кластогенная активность наблюдалась в исследованиях in vitro. Свидетельства генотоксичности in vivo (микроядерный тест на мышах и анализ репаративного синтеза ДНК в клетках печени) отсутствуют. В ходе исследования канцерогенности на трансгенных мышах (TgrasH2) продолжительностью 26 недель нитизинон не проявил канцерогенного действия. Клинические характеристики.

- Лечение больных с подтверждённым диагнозом наследственной тирозинемии типа 1 при условии соблюдения диеты с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин. - Лечение взрослых пациентов с алкаптонурией.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Женщины, проходящие лечение нитизиноном, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы. Учитывая данные клинических исследований влияния 80 мг нитизинона в стационарном состоянии, нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9 (повышение AUC толбутамида в 2,3 раза), поэтому лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме лекарственных средств, метаболизирующихся прежде всего CYP2C9 (см. раздел «Особенности применения»). Нитизинон является слабым индуктором CYP2E1 (снижение AUC хлорзоксазона на 30 %) и слабым ингибитором OAT1 и OAT3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза), тогда как нитизинон не ингибирует CYP2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»). Специальных исследований взаимодействия препарата с пищей не проводилось. Однако в ходе исследования эффективности и безопасности применения препарата нитизинон принимали во время еды. Поэтому, если нитизинон в начале лечения принимался во время еды, рекомендуется придерживаться этого режима в течение всего курса лечения.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций. Контроль уровней тирозина в плазме крови Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нитизиноном и в дальнейшем не менее одного раза в год. Пациентов, у которых появились нарушения зрения в процессе лечения нитизиноном, необходимо незамедлительно обследовать офтальмологом. Наследственная тирозинемия типа 1. Следует установить, соблюдает ли пациент специальную диету, и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более 500 мкмоль/л, необходимо ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет уменьшения дозы или прекращения применения нитизинона, поскольку нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента. Алкаптонурия. У пациентов, у которых развиваются кератопатии, следует контролировать уровень тирозина в плазме крови. Больным необходимо соблюдать диету с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина, чтобы поддерживать уровень тирозина в плазме ниже 500 мкмоль/л. Кроме того, терапию нитизиноном следует временно прекратить, и препарат можно повторно вводить, когда симптомы будут устранены. Контроль состояния печени. Наследственная тирозинемия типа 1. Следует регулярно контролировать функцию печени путем проведения печеночных проб и использования методов визуализации печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватного лечения. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узлов в печени необходимо проверить печень на наличие злокачественных новообразований. Контроль тромбоцитов и лейкоцитов. Пациентам с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, поскольку в ходе клинического исследования наследственной тирозинемии типа 1 было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении. Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между визитами рекомендуются при развитии побочных реакций. Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Нитизинон является умеренным ингибитором CYP2C9. Таким образом, лечение нитизиноном может привести к повышению концентрации в плазме одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются главным образом CYP2C9. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые получают лечение нитизиноном и одновременно принимают лекарственные средства с узким терапевтическим окном, метаболизирующиеся CYP2C9, например варфарин и фенитоин. Возможно, потребуется коррекция дозы одновременно вводимых лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность Достаточных данных о применении нитизинона беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было выявлено токсическое влияние нитизинона на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон не следует применять во время беременности, если состояние здоровья женщины не требует лечения нитизиноном. Нитизинон проникает через плаценту человека.

Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли нитизинон с грудным молоком. В исследованиях на животных было выявлено неблагоприятное влияние нитизинона на развитие потомства из-за выделения нитизинона в молоко самки. Поэтому матерям, получающим нитизинон, следует воздерживаться от грудного вскармливания, поскольку риск для ребенка нельзя исключить (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Фертильность Данные о вредном влиянии нитизинона на фертильность отсутствуют.

Орфадин оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Побочные реакции со стороны глаз (см. раздел «Побочные реакции») могут сказаться на состоянии зрения. В случае ухудшения зрения пациенту следует воздержаться от управления автотранспортом и от работы с другими механизмами до исчезновения такого побочного эффекта.

Дозирование

Наследственная тирозинемия типа 1

Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с наследственной тирозинемией типа 1. Лечение всех генотипов заболевания должно быть начато как можно раньше, чтобы увеличить общую выживаемость и избежать осложнений, таких как печеночная недостаточность, рак печени и почек. При лечении нитизиноном необходимо соблюдать диету с ограничением продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, которая должна сопровождаться мониторингом аминокислот в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Начальная доза при наследственной тирозинемии типа 1

Рекомендуемая начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела при пероральном применении препарата. Дозу нитизинона следует подбирать индивидуально. Дозу рекомендуется принимать ежедневно один раз в сутки. В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов такой категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно.

Коррекция дозы при наследственной тирозинемии типа 1

На протяжении всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина (см. раздел «Особенности применения»). Если через 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Дозу 2 мг/кг массы тела в сутки можно назначать после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов. Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует скорректировать в соответствии с массой тела. На протяжении всего курса лечения необходимо контролировать также все возможные биохимические показатели (содержание сукцинилацетона в плазме, 5-аминолевулината в моче (ALA), активность эритроцитарной порфобилиногенсинтазы (PBG-синтазы)).

Алкаптонурия

Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с алкаптонурией. Рекомендуемая доза для взрослых, больных алкаптонурией, составляет 10 мг один раз в день.

Особые популяции

Особых рекомендаций по дозированию препарата для пожилых больных или пациентов с почечной или печеночной недостаточностью нет.

Дети

Наследственная тирозинемия типа 1

Рекомендуемая доза в миллиграммах на килограмм массы тела одинакова для детей и взрослых. В связи с ограниченностью данных о применении препарата пациентам с массой тела < 20 кг при лечении пациентов такой категории рекомендуется делить общую суточную дозу на два приема ежедневно.

Алкаптонурия

Безопасность и эффективность применения Орфадина детям (в возрасте от 0 до 18 лет), больным алкаптонурией, не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Непосредственно перед приемом препарата капсулу можно открыть и её содержимое перемешать, чтобы превратить в суспензию, с небольшим количеством воды или другой жидкости, соответствующей требованиям диеты, которой придерживается пациент. Лечение нитизиноном рекомендуется начинать одновременно с приемом пищи, после чего постоянно придерживаться именно такого режима приема препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Случайный приём нитизинона лицами, не придерживающимися специальной диеты с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме. Повышенные уровни тирозина связаны с токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с этим типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Резюме профиля безопасности

Благодаря механизму своего действия нитизинон повышает уровни тирозина у всех пациентов, которые его принимают. В результате у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией частыми являются побочные реакции со стороны глаз, связанные с повышенными уровнями тирозина, такие как конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия и боль в глазах. У пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 побочные реакции включают тромбоцитопению, лейкопению и гранулоцитопению. Нечасто может возникать эксфолиативный дерматит.

Перечень побочных реакций

Перечень побочных реакций, приведенный ниже согласно классам систем органов по классификации MedDRA и категориям частоты их возникновения, основан на данных, полученных в ходе клинических исследований с участием пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией, а также в период пострегистрационного применения при наследственной тирозинемии типа 1. По частоте возникновения побочные реакции распределяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1 000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (1/10 000), частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют оценить частоту). Внутри каждой группы по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 4

Классы органов по классификации MedDRA | Частота при лечении наследственной тирозинемии типа 1 | Частота при лечении алкаптонурии 1 | Побочная реакция Инфекции и инвазии | Часто | | Бронхит, пневмония Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | | Тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения | Нечасто | | Лейкоцитоз Нарушения со стороны органа зрения | Часто | | Конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, фотофобия | Очень часто 2 | | Кератопатия | Часто | Очень часто 2 | Боль в глазах | Нечасто | | Блефарит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Нечасто | | Эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь | Нечасто | Часто | Зуд, сыпь Лабораторные исследования | Очень часто | Очень часто | Повышенные уровни тирозина 1

2 Повышение уровней тирозина связано с побочными реакциями со стороны органа зрения. Пациенты с алкаптонурией должны придерживаться диеты с ограниченным содержанием тирозина и фенилаланина.

Описание отдельных побочных реакций

Лечение нитизиноном приводит к повышению уровней тирозина. Повышение уровней тирозина связывается с побочными реакциями со стороны органа зрения, такими как помутнение роговицы и гиперкератотические поражения, у пациентов с наследственной тирозинемией типа 1 и алкаптонурией. Ограничение употребления в пищу продуктов, содержащих тирозин и фенилаланин, вероятно, ослабит токсическое действие тирозинемии такого типа за счет снижения уровней тирозина (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях наследственной тирозинемии типа 1 тяжелая гранулоцитопения была нечастой (< 0,5 × 10 9 /л) и не сопровождалась развитием инфекций. Побочные реакции со стороны системы крови и лимфатической системы при длительном лечении нитизиноном проходили.

Дети

Профиль безопасности применения препарата при наследственной тирозинемии типа 1 в основном基于 информации о применении препарата детям, поскольку лечение нитизиноном следует начинать как можно раньше после установления диагноза наследственной тирозинемии типа 1. Данные, полученные в ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения, свидетельствуют об отсутствии различий в профилях безопасности применения препарата различным подгруппам пациентов детского возраста или различий по сравнению с профилем безопасности применения препарата взрослым пациентам.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

2 лет.

Хранить в холодильнике при температуре 5 + 3 ° С. В течение срока годности Орфадин, капсулы твёрдые по 2 мг. можно хранить один 2-месячный период при температуре не выше 25 ° С, после чего препарат следует уничтожить. В течение срока годности Орфадин, капсулы твёрдые по 5 мг или 10 мг, можно хранить один 3-месячный период при температуре не выше 25 ° С, после чего препарат следует уничтожить.

По 60 капсул в полиэтиленовом флаконе с крышкой с контролем вскрытия; по 1 флакона в картонной упаковке.

К рецепту.

Apotek Produktion & Laboratorier AB / Апотек Продукцион & Лабораторир АБ. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Prismavägen 2, Kungens Kurva, 14175, Sweden / Призмавэген 2, Кунгенс Курва, 14175, Швеция. Заявитель. Swedish Orphan Biovitrum International AB / Свидиш Орфан Биовитрум Интернешнл АБ. Местонахождение заявителя. SE-112 76 Stockholm, Sweden / SE-112 76 Стокгольм, Швеция.