Онтрузант 150 мг, порошок

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОНТРУЗАНТ (ONTRUZANT)

действующее вещество: трастузумаб; 1 флакон содержит трастузумаба 150 мг или 420 мг; 1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит трастузумаба 21 мг; вспомогательные вещества: L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 20.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Противоопухолевые средства. Моноклональные антитела и конъюгаты антител с лекарственным средством. Ингибиторы HER2 (рецепторов2 эпидермального фактора роста человека). Код АТХ L01 F D01.

Лекарственный препарат Онтрузант является биосимиларом. Трастузумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1 к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20–30 % случаев первичного рака молочной железы. Исследования уровня положительного статуса HER2 при раке желудка (РЖ) методом иммуногистохимии (ИГХ) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) показали, что существует широкая вариабельность положительного статуса HER2 в диапазоне от 6,8 % до 34,0 % по результатам ИГХ и от 7,1 % до 42,6 % по результатам FISH. Исследования с участием пациентов с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность безрецидивной выживаемости меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может отщепляться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови. Механизм действия Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 подавляет лигандозависимую передачу HER2-сигнала и предотвращает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и опытов in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб также является мощным медиатором антительно-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC). In vitro продемонстрировано, что трастузумаб-опосредованная ADCC преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2 по сравнению с опухолевыми клетками без гиперэкспрессии HER2. Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы Трастузумаб следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются только с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или хромогенной гибридизации in situ (CISH) блоков фиксированных клеток опухоли. Трастузумаб следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окрашивание по ИГХ должно оцениваться на 3+) или положительными результатами FISH или CISH. Для того чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследование следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидированных методов. Рекомендуемая система оценки окрашивания с помощью иммуногистохимического анализа при раке молочной железы приведена в таблице 1. Таблица 1 Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ окрашивания при раке молочной железы Баллы Варианты окрашивания Оценка гиперэкспрессии HER2 0 Окрашивание отсутствует или окрашивание мембраны менее чем у 10 % клеток опухоли Результат негативный 1+ Слабое/едва заметное окрашивание мембраны более чем у 10 % клеток опухоли. Мембраны клеток окрашены лишь частично Результат негативный 2+ Полное (слабое или умеренное) окрашивание мембран более чем у 10 % клеток опухоли Результат сомнительный 3+ Выраженное полное окрашивание мембран более чем у 10 % клеток опухоли Результат положительный В целом результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 превышает или равно 2, или если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома 17 в качестве контроля. В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро у более чем 50 % клеток опухоли. Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкциях валидированных методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по HER2-тестированию. Относительно других методов, которые можно применять для оценки HER2 белка или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях с надлежащим образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессию HER2. Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке желудка Для выявления гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 необходимо применять только надежные и валидированные методы анализа. Рекомендуемым методом первого выбора считается иммуногистохимический анализ. Если нужно также определить статус амплификации гена HER2, можно использовать обогащенную серебром гибридизацию in situ (SISH) или FISH. Однако рекомендуется технология SISH, поскольку она позволяет параллельно оценить гистологию и морфологию опухоли. Для получения точных и воспроизводимых результатов анализ должен проводиться в специализированных лабораториях подготовленным персоналом, обеспечивающим валидацию процедур анализа. Подробные инструкции по проведению анализа и интерпретации результатов см. в листках-вкладышах применяемых методов исследования HER2. В исследование ToGA (В018255) включали пациентов с HER2-позитивными опухолями, о чем свидетельствовал либо результат ИГХ анализа, составляющий 3+, либо положительный результат FISH. По результатам клинических исследований благоприятный эффект наблюдался только у пациентов с наивысшим уровнем гиперэкспрессии белка HER2, то есть при результате ИГХ анализа 3+ или 2+ в сочетании с положительным результатом FISH. В исследовании сравнения методов (исследование D008548) было отмечено высокое соответствие (> 95 %) методов SISH и FISH при определении амплификации гена HER2 у больных раком желудка. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа блоков фиксированных клеток опухоли; амплификацию гена HER2 устанавливают путем анализа фиксированных блоков тканей опухоли методом гибридизации in situ, например FISH или SISH. Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ окрашивания при раке желудка приведена в таблице 2. Таблица 2 Рекомендуемая система балльной оценки ИГХ окрашивания при раке желудка Баллы Варианты окрашивания хирургического образца Варианты окрашивания образца биопсии Оценка гиперэкспрессии HER2 0 Реактивность отсутствует, так как реактивность мембран менее чем у 10 % клеток опухоли Отсутствие реактивности или мембранной реактивности в любых клетках опухоли Результат негативный 1+ Слабая/едва заметная реактивность мембран у ≥ 10 % клеток опухоли; клетки реактивны только в части их мембраны Кластер клеток опухоли со слабой/едва заметной реактивностью мембраны независимо от процента окрашенных клеток опухоли Результат негативный 2+ Слабая или умеренная полная реактивность базолатеральных или латеральных мембран у ≥ 10 % клеток опухоли Кластер клеток опухоли со слабой или умеренной полной реактивностью базолатеральных или латеральных мембран независимо от процента окрашенных клеток опухоли Результат сомнительный 3+ Сильная полная реактивность базолатеральных или латеральных мембран у ≥ 10 % клеток опухоли Кластер клеток опухоли с сильной полной реактивностью базолатеральных или латеральных мембран независимо от процента окрашенных клеток опухоли Результат положительный Результаты анализа FISH или SISH в целом считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 больше или равно 2.

Фармакокинетику трастузумаба оценивали в ходе фармакокинетического популяционного анализа модели с использованием объединённых данных 1582 пациентов, включая пациентов с HER2-позитивным ранним и метастатическим раком молочной железы, метастатическим раком желудка или другими типами опухолей и здоровых добровольцев, которые получали трастузумаб внутривенно (18 исследований I, II и III фазы). Профиль «концентрация – время» трастузумаба характеризовался двухкомпартментной моделью с параллельным линейным и нелинейным выведением из центрального компартмента. Из-за нелинейного характера выведения общий клиренс увеличивался с уменьшением концентрации. Таким образом, невозможно установить постоянное значение периода полувыведения трастузумаба. Т 1/2 уменьшается с понижением концентрации в пределах интервала дозирования (см. таблицу 5). Пациенты с ранним и метастатическим раком молочной железы имели схожие фармакокинетические параметры (например, клиренс, объём центрального компартмента (V с ) и прогнозируемую для популяции экспозицию в равновесном состоянии (C max , C min и AUC)). Линейный клиренс составлял 0,136 л/сутки при метастатическом раке молочной железы, 0,112 л/сутки при раке молочной железы на ранних стадиях и 0,176 л/сутки при метастатическом раке желудка. Максимальная скорость выведения (V max ) при нелинейном выведении составляла 8,81 мг/сутки, а константа Михаэлиса – Ментен (K m ) равнялась 8,92 мкг/л у пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка. Объём центрального компартмента составлял 2,62 л для пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и 3,63 л для пациентов с метастатическим раком желудка. В финальной популяционной фармакокинетической модели помимо типа первичной опухоли были определены масса тела, уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и альбумина в сыворотке крови как статистически значимые ковариаты, влияющие на экспозицию трастузумаба. Однако степень влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба свидетельствует о маловероятности их клинически значимого влияния на концентрации трастузумаба. В таблицах 3 (цикл 1), 4 (равновесное состояние) и 5 (ФК (фармакокинетические) параметры) приведены прогнозируемые в популяции ФК значения экспозиции (с медианой от 5-го до 95-го перцентилей) и значения ФК параметров при клинически значимых концентрациях препарата (C max и C min ) для пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка, получавших лечение по одобренным схемам 1 раз в неделю и 1 раз в 3 недель. Таблица 3 Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в цикле 1 (с медианой 5–95 перцентилей) для лечения трастузумабом путём внутривенных инфузий пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка Дозирование Тип первичной опухоли N C min (мкг/мл) C max (мкг/мл) AUC 0-21 сутки (мкг.сутки/мл) 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недель метастатический рак молочной железы 805 28,7 (2,9–46,3) 182 (134–280) 1376 (728–1998) рак молочной железы на ранних стадиях 390 30,9 (18,7–45,5) 176 (127–227) 1390 (1039–1895) метастатический рак желудка 274 23,1 (6,1–50,3) 132 (84,2–225) 1109 (588–1938) 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю метастатический рак молочной железы 805 37,4 (8,7–58,9) 76,5 (49,4–114) 1073 (597–1584) рак молочной железы на ранних стадиях 390 38,9 (25,3–58,8) 76,0 (54,7–104) 1074 (783–1502) Таблица 4 Прогнозируемые в популяции значения ФК экспозиции в равновесном состоянии (с медианой 5–95 перцентилей) для лечения трастузумабом путём внутривенных инфузий пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка Дозы Тип первичной опухоли N C min , ss * (мкг/мл) C max , ss ** (мкг/мл) AUC ss, 0-21 сутки (мкг.сутки/мл) Время достижения равновесного состояния*** (недели) 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недель метастатический рак молочной железы 805 44,2 (1,8–85,4) 179 (123–266) 1736 (618–2756) 12 рак молочной железы на ранних стадиях 390 53,8 (28,7–85,8) 184 (134–247) 1927 (1332–2771) 15 метастатический рак желудка 274 32,9 (6,1–88,9) 131 (72,5–251) 1338 (557–2875) 9 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю метастатический рак молочной железы 805 63,1 (11,7–107) 107 (54,2–164) 1710 (581–2715) 12 рак молочной железы на ранних стадиях 390 72,6 (46–109) 115 (82,6–160) 1893 (1309–2734) 14 * C min,ss – C min в равновесном состоянии. ** C max,ss – C max в равновесном состоянии. *** Время до достижения 90 % равновесного состояния. Таблица 5 Прогнозируемые в популяции значения параметров ФК в равновесном состоянии для лечения трастузумабом путём внутривенных инфузий пациентов с ранним и метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком желудка Дозы Тип первичной опухоли N Диапазон общего клиренса от C max , ss до C min , ss (л/сутки) Диапазон t 1/2 от C max , ss до C min , ss (дни) 8 мг/кг + 6 мг/кг 1 раз в 3 недель метастатический рак молочной железы 805 0,183–0,302 15,1–23,3 рак молочной железы на ранних стадиях 390 0,158–0,253 17,5–26,6 метастатический рак желудка 274 0,189–0,337 12,6–20,6 4 мг/кг + 2 мг/кг 1 раз в неделю метастатический рак молочной железы 805 0,213–0,259 17,2–20,4 рак молочной железы на ранних стадиях 390 0,184–0,221 19,7–23,2 Выведение трастузумаба Период выведения трастузумаба оценивали после внутривенного введения 1 раз в 3 недель и 1 раз в неделю, используя соответствующие популяционные ФК модели. Результаты этих исследований демонстрируют, что по меньшей мере у 95 % пациентов через 7 месяцев концентрация трастузумаба составляла < 1 мкг/мл (примерно 3 % от прогнозируемой в популяции C min , ss или около 97 % вымывания). Циркулирующие высвобождённые HER2 ECD Исследовательские анализы ковариат по данным только одной подгруппы пациентов свидетельствуют, что у пациентов с более высоким уровнем высвобожденных HER2 ECD наблюдается более быстрый нелинейный клиренс (ниже значение К m ) (р < 0,001). Существовала корреляция между уровнями высвобожденных антигенов и АСТ; частично влияние высвобожденных антигенов на клиренс можно объяснить уровнями АСТ. Исходные уровни высвобожденных HER2 ECD, наблюдавшиеся у пациентов с метастатическим раком желудка, были сопоставимы с таковыми у пациентов с метастатическим и ранним раком молочной железы, и явного влияния на клиренс трастузумаба не наблюдалось. Клинические характеристики.

Рак молочной железы Метастатический рак молочной железы Онтрузант показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным метастатическим раком молочной железы: · в качестве монотерапии для лечения тех пациентов, которые уже получили не менее двух схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания. Предшествующая химиотерапия должна включать как минимум антрациклин и таксан, если только такое лечение не подходит этим пациентам. У пациентов с гормонпозитивным рецепторным статусом также должна наблюдаться неэффективность предшествующей гормональной терапии, если только такое лечение не подходит этим пациентам; · в комбинации с паклитакселом для лечения тех пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания или которым терапия антрациклинами не подходит; · в комбинации с доцетакселом для лечения тех пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания; · в комбинации с ингибитором ароматазы пациентам в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонпозитивным рецепторным статусом, которые ранее не получали терапию трастузумабом.

Ранний рак молочной железы Онтрузант показан для лечения взрослых пациентов с HER2-позитивным ранним раком молочной железы: · после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и, если это может быть применимо, лучевой терапии; · в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом; · в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входят доцетаксел и карбоплатин; · в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Онтрузант в качестве адъювантной терапии для лечения местнораспространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей диаметром > 2 см (см. раздел «Особенности применения»). Лекарственный препарат Онтрузант следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы, в опухолях которых наблюдается гиперэкспрессия HER2 или амплификация гена HER2, определяемые с помощью точного и валидированного метода (см. раздел «Особенности применения»).

Метастатический рак желудка Лекарственный препарат Онтрузант в комбинации с капецитабином или 5-фторурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-позитивной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания. Онтрузант следует применять только пациентам с метастатическим раком желудка с гиперэкспрессией HER2 в опухоли, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным методом иммуногистохимического анализа (ИГХ), подтвержденным результатом анализа методом FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH), либо с уровнем экспрессии 3+ по результатам ИГХ-анализа. Следует применять точные и валидированные методы анализа (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам или к любому вспомогательному веществу препарата. Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями распространенного злокачественного новообразования, или требующая дополнительной терапии кислородом.

Специальные исследования взаимодействия не проводились. Клинически значимых взаимодействий трастузумаба с лекарственными средствами, которые одновременно применялись в клинических исследованиях, не наблюдалось. Влияние трастузумаба на фармакокинетику других антинеопластических средств Данные по фармакокинетике, полученные в исследованиях BO15935 и M77004 с участием женщин с HER2‑положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов 6‑α-гидроксипаклитаксела, POH, и доксорубицинола, DOL) не изменялась в присутствии трастузумаба (при внутривенном инфузионном введении нагрузочной дозы 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующей инфузией 6 мг/кг 1 раз в 3 недель или 2 мг/кг 1 раз в неделю соответственно). Однако трастузумаб может повысить общую экспозицию одного метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинона, D7D). Биоактивность D7D и клиническое влияние повышения уровня этого метаболита не выяснены. Данные исследования JP16003, несравнительного исследования трастузумаба (нагрузочная доза 4 мг/кг внутривенно инфузионно и 2 мг/кг инфузионно еженедельно) и доцетаксела (60 мг/м 2 внутривенно инфузионно) с участием японских женщин с HER2‑положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что одновременное применение трастузумаба не влияло на фармакокинетику доцетаксела в однократной дозе. Исследование JP19959 было подисследованием BO18255 (ToGA), проведенным с участием японских пациентов мужского и женского пола с распространенным раком желудка для изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при применении с трастузумабом или без него. Результаты этого подисследования свидетельствовали, что экспозиция биоактивного метаболита (например 5‑фторурацила) капецитабина не менялась при одновременном применении цисплатина или при одновременном применении цисплатина и трастузумаба. Однако при комбинации с трастузумабом выявляли более высокие концентрации и более длительный период полувыведения самого капецитабина. Данные также свидетельствовали, что фармакокинетика цисплатина не менялась при одновременном применении с капецитабином или при одновременном применении с капецитабином и трастузумабом. Данные по фармакокинетике исследования H4613g/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или местнораспространенным неоперабельным HER2‑положительным раком свидетельствовали, что трастузумаб не влияет на фармакокинетику карбоплатина. Влияние антинеопластических средств на фармакокинетику трастузумаба При сравнении смоделированных концентраций трастузумаба в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузка/ 2 мг/кг 1 раз в неделю внутривенно инфузионно) и концентраций, определявшихся в сыворотке крови японских женщин с HER2‑положительным метастатическим раком молочной железы (исследование JP16003), не было выявлено фармакокинетического влияния доцетаксела на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении. Сравнение результатов по фармакокинетике двух исследований II фазы (BO15935 и M77004) и одного исследования III фазы (H0648g), в которых пациенты получали лечение трастузумабом одновременно с паклитакселом, а также двух исследований II фазы, в которых трастузумаб применяли как монотерапию (W016229 и MO16982), с участием женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальные и средние минимальные концентрации трастузумаба в сыворотке крови различаются в рамках одного исследования и между исследованиями, но не было продемонстрировано четкого влияния паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении. Не было выявлено влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба при сравнении данных по фармакокинетике трастузумаба исследования M77004, в котором женщины с HER2‑положительным метастатическим раком молочной железы одновременно получали трастузумаб, паклитаксел и доксорубицин, с аналогичными данными исследований, в которых трастузумаб применяли как монотерапию (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование H0648g). Данные по фармакокинетике, полученные в исследовании H4613g/GO01305, свидетельствовали, что карбоплатин не влиял на фармакокинетику трастузумаба. Не выявлено влияния на фармакокинетику трастузумаба при одновременном применении анастрозола.

Отслеживаемость Для облегчения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко указывать название и номер серии введенного препарата в медицинских документах пациента. Исследование статуса HER2 должно проводиться в специализированной лаборатории, которая может обеспечить надлежащую валидацию методов тестирования (см. раздел «Фармакодинамика»). До настоящего времени отсутствуют данные клинических исследований по повторному лечению пациентов с предшествующим применением трастузумаба в качестве адъювантной терапии. Сердечная дисфункция Общие предупреждения Пациенты, получающие лечение трастузумабом, имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности II–IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или бессимптомной сердечной дисфункции. Такие явления наблюдались при применении трастузумаба в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, особенно после химиотерапии антрациклином (доксорубицином или эпирубицином). Сердечная недостаточность может быть умеренной или тяжелой степени и приводить к смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (например, пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 55 %, пациентов пожилого возраста). У всех пациентов, которым показано лечение трастузумабом, особенно у тех, кому ранее применяли антрациклин и циклофосфамид, следует оценить состояние сердца на исходном этапе, включая сбор анамнеза и физикальное обследование, электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографию (MUGA) или магнитно-резонансную томографию. С помощью мониторинга можно выявить пациентов с сердечной дисфункцией. Обследование сердца, как на исходном этапе, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после его прекращения до 24 месяцев после последнего введения трастузумаба. Следует тщательно оценить соотношение риск/польза, прежде чем принять решение о лечении трастузумабом. По результатам популяционного фармакокинетического анализа на основе всех имеющихся данных трастузумаб может сохраняться в кровотоке до 7 месяцев после прекращения лечения препаратом (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациенты, получающие антрациклины после прекращения применения трастузумаба, могут иметь повышенный риск сердечной дисфункции. Если это возможно, врачам следует избегать назначения терапии на основе антрациклинов в период до 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. При применении антрациклинов следует тщательно контролировать функцию сердца пациента. Следует рассмотреть вопрос о надлежащем кардиологическом обследовании пациентов, в отношении сердечно-сосудистой системы которых после первичного скрининга возникает обеспокоенность. Функцию сердца следует контролировать всем пациентам во время лечения (например, каждые 12 недель). С помощью мониторинга можно выявить пациентов с сердечной дисфункцией. Пациентам с бессимптомной сердечной дисфункцией может быть полезен более частый контроль (например, каждые 6–8 недель). Если у пациентов имеется длительное снижение функции левого желудочка, но они остаются бессимптомными, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении терапии, если клинической пользы от терапии трастузумабом не наблюдается. Безопасность продолжения или возобновления применения трастузумаба пациентам, у которых наблюдается сердечная дисфункция, не изучалась проспективно. Если процент ФВЛЖ снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня и достигает уровня ниже 50 %, лечение следует приостановить и повторить оценку ФВЛЖ примерно через 3 недель. В случае если показатель ФВЛЖ не улучшился или снизился еще больше либо развилась симптомная застойная сердечная недостаточность, следует обязательно рассмотреть вопрос о прекращении применения трастузумаба, если нет оснований считать, что для данного пациента польза превышает риски. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и проводить их дальнейшее наблюдение. Если во время терапии трастузумабом развивается симптомная сердечная недостаточность, ее следует лечить стандартными лекарственными средствами, которые назначают при застойной сердечной недостаточности. У большинства пациентов, у которых в ходе базовых исследований развилась застойная сердечная недостаточность или бессимптомная сердечная дисфункция, наблюдалось улучшение при стандартном лечении застойной сердечной недостаточности, включающем ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина и блокатор бета-адренорецепторов. Большинство пациентов с симптомами со стороны сердца и признаками клинической пользы от лечения трастузумабом продолжали терапию без дополнительных клинических событий со стороны сердца. Метастатический рак молочной железы При лечении метастатического рака молочной железы не следует применять одновременно комбинацию трастузумаба и антрациклинов. Пациенты с метастатическим раком молочной железы, ранее получавшие антрациклины, также имеют повышенный риск нарушения функции сердца при лечении трастузумабом, хотя этот риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов. Ранний рак молочной железы Пациентам с ранним раком молочной железы обследование сердца, как на исходном этапе, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после его прекращения до 24 месяцев после последнего введения трастузумаба. Пациентам, получающим химиотерапию, содержащую антрациклины, рекомендуется дальнейший мониторинг, который следует проводить ежегодно до 5 лет после последнего введения трастузумаба или дольше, если наблюдается длительное снижение ФВЛЖ. Пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, застойной сердечной недостаточностью в настоящее время или в анамнезе (класс II–IV по классификации NYHA), ФВЛЖ < 55 %, другими кардиомиопатиями, сердечной аритмией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми пороками сердечных клапанов, плохо контролируемой артериальной гипертензией (допускалась артериальная гипертензия, контролируемая стандартным медикаментозным лечением) и экссудатом в полости перикарда, нарушавшим гемодинамику, были исключены из базовых исследований адъювантной и неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы трастузумабом, поэтому лечение не может быть рекомендовано таким пациентам. Адъювантная терапия При адъювантной терапии не следует применять одновременно трастузумаб и антрациклины в комбинации. Увеличение частоты симптомных и бессимптомных сердечных событий наблюдалось у пациентов с ранним раком молочной железы при применении трастузумаба после химиотерапии, включавшей антрациклины, по сравнению с применением режима доцетаксела и карбоплатина без антрациклинов; это было более выраженным при одновременном применении трастузумаба с таксанами, чем при применении отдельно от таксанов. Независимо от применяемого режима, большинство симптомных сердечных событий наблюдалось в течение первых 18 месяцев. В одном из 3 проведенных базовых исследований, где медиана периода наблюдения составила 5,5 года (BCIRG 006), у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с таксаном после терапии антрациклинами, наблюдалось непрерывное увеличение кумулятивной частоты симптомных сердечных или связанных с ФВЛЖ событий до 2,37 % по сравнению с приблизительно 1 % в двух группах сравнения (антрациклин и циклофосфамид с последующим применением таксана и таксана, карбоплатина и трастузумаба). Факторы риска сердечных событий, выявленные в четырех крупных исследованиях адъювантного лечения, включали пожилой возраст (> 50 лет), низкий уровень ФВЛЖ (< 55 %) на исходном уровне, предшествующее или последующее лечение паклитакселом, снижение ФВЛЖ на 10–15 пунктов, предшествующее или одновременное применение гипотензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших трастузумаб после завершения адъювантной химиотерапии, риск сердечной дисфункции был связан с более высокой кумулятивной дозой антрациклина, полученной до начала применения трастузумаба, и с индексом массы тела (ИМТ) > 25 кг/м 2. Неоадъювантная/адъювантная терапия Пациентам с ранним раком молочной железы, которым показана неоадъювантная/адъювантная терапия, следует применять трастузумаб одновременно с антрациклинами только в случае, если они ранее не получали химиотерапии, и только в режиме антрациклина с низкой дозой, то есть с максимальными кумулятивными дозами доксорубицина 180 мг/м 2 или эпирубицина 360 мг/м 2. Если пациенты одновременно получали полный курс лечения антрациклинами в низкой дозе и трастузумаб в неоадъювантном режиме, не следует назначать дополнительную цитотоксическую химиотерапию после операции. В других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании определения индивидуальных факторов. Опыт одновременного применения трастузумаба с антрациклином в режиме низких доз на сегодня ограничен исследованием MO16432. В базовом исследовании MO16432 трастузумаб применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, включавшей три цикла доксорубицина (кумулятивная доза 180 мг/м 2). Частота симптомной сердечной дисфункции в группе трастузумаба составила 1,7 %. Клинический опыт применения пациентам старше 65 лет ограничен. Инфузионные реакции (ИР) и гиперчувствительность Сообщалось о серьезных ИР, связанных с инфузией трастузумаба, включая одышку, артериальную гипотензию, свистящее дыхание, артериальную гипертензию, бронхоспазм, суправентрикулярную тахиаритмию, снижение сатурации кислородом, анафилаксию, респираторный дистресс, крапивницу и ангионевротический отек (см. раздел «Побочные реакции»). С целью снижения риска этих явлений можно применять премедикацию. Большинство из этих явлений возникают во время первой инфузии или в течение 2,5 часа от ее начала. В случае возникновения инфузионной реакции инфузию следует прекратить или уменьшить ее скорость и наблюдать за состоянием пациента до исчезновения всех возникших симптомов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для лечения этих симптомов можно применять обезболивающие/жаропонижающие средства, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин. У большинства пациентов симптомы исчезали, и впоследствии они получали дальнейшие инфузии трастузумаба. Для лечения серьезных реакций успешно применяли поддерживающую терапию, такую как кислород, агонисты бета-адренорецепторов и кортикостероиды. В редких случаях эти реакции связаны с клиническим течением, завершающимся летальным исходом. Пациенты, у которых наблюдается одышка в покое вследствие осложнения распространенного злокачественного новообразования и сопутствующих заболеваний, могут иметь повышенный риск летальной инфузионной реакции. Таких пациентов не следует лечить трастузумабом (см. раздел «Противопоказания»). Также сообщалось о первоначальном улучшении с последующим клиническим ухудшением и об отсроченных реакциях с быстрым клиническим ухудшением. Летальные исходы наблюдались в пределах от нескольких часов до одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов наблюдалось появление симптомов инфузионной реакции и симптомов со стороны легких более чем через шесть часов после начала инфузии трастузумаба. Следует предупредить пациентов о возможности такого позднего развития и рекомендовать им обязательно обратиться к врачу при появлении этих симптомов. Реакции со стороны легких Серьезные побочные реакции со стороны легких наблюдались на фоне применения трастузумаба в постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции»). Иногда эти явления имели летальные исходы. Кроме того, отмечались случаи интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предшествующее или сопутствующее применение других противоопухолевых средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, виорелбин и лучевая терапия. Эти явления могли возникать как проявление инфузионной реакции и иметь отсроченное начало. У пациентов с одышкой в покое, обусловленной распространенной злокачественной болезнью или сопутствующими заболеваниями, существует повышенный риск легочных реакций. Таких пациентов не следует лечить трастузумабом (см. раздел «Противопоказания»). Следует соблюдать осторожность в отношении пневмонита, особенно пациентам, одновременно получающим лечение таксанами.

Женщины детородного возраста/контрацепция

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применение эффективных средств контрацепции во время лечения трастузумабом и в течение 7 месяцев после его окончания (см. раздел «Фармакокинетика»).

Беременность

Исследования репродуктивной токсичности были проведены на яванских макаках с применением доз, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг препарата трастузумаба для внутривенного введения. Не было выявлено признаков нарушения фертильности или вредного воздействия на плод. Наблюдалось проникновение трастузумаба через плаценту в ранний (20–50 дней гестации) и поздний (120–150 дней гестации) периоды развития плода. Неизвестно, может ли трастузумаб влиять на репродуктивную способность. Поскольку исследования репродуктивной токсичности на животных не всегда предсказывают ответ на лечение у человека, следует избегать применения трастузумаба во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При применении трастузумаба беременным женщинам в пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения роста почек плода и/или нарушения функции почек в сочетании с олигогидрамнионом, некоторые из которых ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода. Женщин, которые забеременели, следует предупреждать о возможном вреде для плода. Желательно проводить тщательный мониторинг с участием междисциплинарной группы, если лечение трастузумабом получает беременная женщина или если пациентка забеременела во время лечения трастузумабом или в течение 7 месяцев после последнего введения трастузумаба.

Грудное вскармливание

В исследовании трастузумаба для внутривенного введения, проведенном на яванских макаках с 120 по 150 день беременности с применением доз, в 25 раз превышающих еженедельную поддерживающую дозу для человека (2 мг/кг), было показано, что трастузумаб выделяется в грудное молоко. Экспозиция трастузумаба in utero и наличие трастузумаба в сыворотке крови детенышей обезьян не были связаны с какими-либо неблагоприятными последствиями для их роста или развития от рождения до 1-месячного возраста. Неизвестно, выделяется ли трастузумаб в грудное молоко человека. Поскольку IgG 1 человека выделяются в грудное молоко, а риск для младенца неизвестен, женщинам не следует кормить грудью во время терапии трастузумабом и в течение 7 месяцев после последнего введения препарата.

Фертильность

Данные о фертильности отсутствуют.

Онтрузант оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Во время лечения препаратом Онтрузант могут возникать головокружение и сонливость (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых наблюдаются связанные с инфузией симптомы (см. раздел «Особенности применения»), следует рекомендовать не управлять транспортным средством и не работать с другими механизмами до исчезновения этих симптомов.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Онтрузант является обязательным (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»). Лечение препаратом Онтрузант должно начинаться под наблюдением врача с опытом применения цитотоксической химиотерапии (см. раздел «Особенности применения»), а введение должно проводиться только медицинским работником. Лекарственная форма препарата Онтрузант для внутривенного введения не предназначена для подкожного введения, её следует применять только путём внутривенной инфузии. С целью избежания ошибок при применении препарата важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что готовится и вводится Онтрузант (трастузумаб), а не другой трастузумабсодержащий продукт (например трастузумаба эмтанзин или трастузумаба дерукстекан).

Дозирование Метастатический рак молочной железы Трёхнедельная схема Рекомендуемая начальная нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела, которую вводят с трёхнедельными интервалами, начиная через 3 недели после применения нагрузочной дозы.

Еженедельная схема Рекомендуемая начальная нагрузочная доза препарата Онтрузант составляет 4 мг/кг массы тела. Рекомендуемая еженедельная поддерживающая доза препарата Онтрузант составляет 2 мг/кг массы тела, которую начинают применять через одну неделю после введения нагрузочной дозы.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом В базовых исследованиях (H0648g, M77001) паклитаксел или доцетаксел применяли на следующий день после первого введения трастузумаба (информацию о дозировании см. в инструкции лекарственного средства паклитаксела или доцетаксела) и сразу после последующих введений трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы В базовом исследовании (В016216) трастузумаб и анастрозол применяли в день 1. Не было ограничений относительно взаимосвязанного времени введения трастузумаба и анастрозола (информацию о дозировании см. в инструкции анастрозола или других ингибиторов ароматазы).

Ранний рак молочной железы Трёхнедельная и еженедельная схемы В трёхнедельном режиме рекомендуемая начальная нагрузочная доза трастузумаба составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза препарата Онтрузант составляет 6 мг/кг массы тела, которую вводят с трёхнедельными интервалами, начиная через 3 недели после применения нагрузочной дозы. В еженедельном режиме начальная нагрузочная доза составляет 4 мг/кг с последующим введением 2 мг/кг еженедельно одновременно с паклитакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом.

Метастатический рак желудка Трёхнедельная схема Рекомендуемая начальная нагрузочная доза составляет 8 мг/кг массы тела. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 6 мг/кг массы тела, которую вводят с трёхнедельными интервалами, начиная через 3 недели после применения нагрузочной дозы.

Рак молочной железы и рак желудка Продолжительность лечения Пациенты с метастатическим раком желудка или метастатическим раком молочной железы должны получать лечение препаратом Онтрузант до прогрессирования заболевания. У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше. Лечение ранних стадий рака молочной железы не рекомендуется проводить более 1 года.

Снижение дозы В клинических исследованиях дозу трастузумаба не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом при условии внимательного контроля за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении. Следует обратиться к инструкциям паклитаксела, доцетаксела или ингибитора ароматазы относительно информации о снижении дозы или отсрочке введений.

Если процент фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) снижается на ≥ 10 пунктов от исходного уровня и достигает уровня ниже 50 %, лечение следует приостановить и повторить оценку ФВЛЖ в течение примерно 3 недель. Если показатель ФВЛЖ не улучшился или ещё снизился или если развилась симптомная застойная сердечная недостаточность (ЗСН), следует обязательно рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Онтрузант, если нет оснований считать, что для данного пациента польза превышает риски. Всех таких пациентов следует направить на обследование к кардиологу и проводить их дальнейшее наблюдение.

Пропущенные дозы Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил одну неделю или менее, необходимо как можно скорее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема дозирования: 6 мг/кг массы тела). Не следует ждать следующего запланированного цикла. Последующие поддерживающие дозы следует вводить через 7 дней или через 21 день в случае еженедельного или трёхнедельного режима соответственно.

Если перерыв в введении препарата составил более одной недели, необходимо как можно скорее снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в течение примерно 90 минут (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг массы тела; 3-недельная схема дозирования: 8 мг/кг массы тела). Последующие поддерживающие дозы препарата Онтрузант (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела; 3-недельная схема дозирования: 6 мг/кг массы тела) следует вводить через 7 дней или через 21 день в случае еженедельного или трёхнедельного режима соответственно.

Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Специальных исследований фармакокинетики с участием пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушениями функции почек или печени не проводили. При популяционном анализе фармакокинетики не было выявлено влияния возраста и нарушения функции почек на фармакокинетику трастузумаба.

Дети Препарат Онтрузант детям не применяют.

Способ применения Препарат Онтрузант предназначен для внутривенного введения. Нагрузочную дозу препарата следует вводить в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или болюсно. Проводить внутривенную инфузию препарата Онтрузант должен медицинский работник, готовый оказать помощь в случае анафилактической реакции, а также должно быть наличие оборудования для неотложной помощи. По меньшей мере в течение шести часов от начала первой инфузии и в течение двух часов от начала последующих инфузий следует наблюдать за пациентами на предмет таких симптомов, как лихорадка и озноб, или других связанных с инфузией симптомов (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Прерывание или снижение скорости инфузии может помочь контролировать такие симптомы. Инфузию можно возобновить, когда симптомы ослабнут. Если начальная нагрузочная доза хорошо переносилась, последующие дозы можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Препарат Онтрузант для внутривенного применения поставляется в стерильных, без консервантов, апирогенных флаконах для однократного использования. Для процедур восстановления и разведения следует использовать соответствующую асептическую технику. Необходимо обеспечить стерильность приготовленных растворов. Поскольку этот лекарственный препарат не содержит никаких антимикробных консервантов или бактериостатических средств, необходимо соблюдать асептическую технику.

• проведения подготовленным персоналом в асептических условиях в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептического приготовления парентеральных препаратов;
• выполнения с применением вытяжного шкафа с ламинарным потоком или бокса биологической безопасности с соблюдением стандартных мер безопасности в отношении безопасного обращения с внутривенными препаратами;
• последующего соответствующего хранения приготовленного раствора для внутривенной инфузии с целью обеспечения асептических условий.

Следует осторожно обращаться с препаратом Онтрузант при восстановлении. Чрезмерное пенообразование при восстановлении или встряхивании восстановленного раствора может вызвать проблемы с количеством препарата Онтрузант, которое можно набрать из флакона. Не следует замораживать восстановленный раствор.

Онтрузант 150 мг, порошок для концентрата для раствора для инфузий 150 мг препарата Онтрузант восстанавливают в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не прилагается). Следует избегать применения других растворителей для восстановления. В результате получают 7,4 мл раствора для однократного применения, содержащего приблизительно 21 мг/мл трастузумаба при рН около 6,0. Избыток объёма 4 % гарантирует, что заявленная доза 150 мг может быть набрана из каждого флакона.

Онтрузант 420 мг, порошок для концентрата для раствора для инфузий 420 мг препарата Онтрузант восстанавливают в 20 мл стерильной воды для инъекций (не прилагается). Следует избегать применения других растворителей для восстановления. В результате получают 21 мл раствора для однократного применения, содержащего приблизительно 21 мг/мл трастузумаба при рН около 6,0. Избыток объёма 5 % гарантирует, что заявленная доза 420 мг может быть набрана из каждого флакона.

Таблица 6 Восстановление препарата Онтрузант Флакон препарата Онтрузант | Объём стерильной воды для инъекций | Конечная концентрация 150 мг во флаконе + 7,2 мл = 21 мг/мл 420 мг во флаконе + 20 мл = 21 мг/мл

Инструкции по асептическому восстановлению 1. Используя стерильный шприц, медленно ввести необходимый объём (как указано выше) стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий лиофилизированный препарат Онтрузант, направляя струю в лиофилизированную массу. 2 Аккуратно вращать флакон, чтобы способствовать восстановлению. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ! Незначительное пенообразование непосредственно после восстановления является обычным. Дать содержимому флакона отстояться в течение примерно 5 минут. Восстановленный препарат Онтрузант является бесцветным или светло-жёлтым прозрачным раствором и не должен содержать видимых частиц.

Инструкции по асептическому разведению восстановленного раствора Определить необходимый объём раствора: • если нагрузочная доза трастузумаба 4 мг/кг массы тела и последующая еженедельная доза трастузумаба 2 мг/кг массы тела: Объём (мл) = Масса тела (кг) × доза (4 мг/кг для нагрузки или 2 мг/кг для поддержания) / 21 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора) • если нагрузочная доза трастузумаба 8 мг/кг массы тела и последующая 3-недельная доза трастузумаба 6 мг/кг массы тела: Объём (мл) = Масса тела (кг) × доза (8 мг/кг для нагрузки или 6 мг/кг для поддержания) / 21 (мг/мл, концентрация восстановленного раствора)

Соответствующее количество раствора следует набрать из флакона с помощью стерильной иглы и шприца и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Не применять с растворами, содержащими глюкозу (см. раздел «Несовместимость»). Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, чтобы избежать пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, перед применением необходимо проверять визуально на присутствие твёрдых частиц и изменение окраски. Не наблюдалось несовместимости между препаратом Онтрузант и пакетами из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Асептическое восстановление и разведение: после асептического восстановления стерильной водой для инъекций химическая и физическая стабильность восстановленного раствора была продемонстрирована в течение 7 суток при температуре 2–8 °C. После асептического разведения в пакетах из поливинилхлорида, полиэтилена или полипропилена, содержащих раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций, было продемонстрировано, что препарат Онтрузант является физически и химически стабильным в течение периода до 30 суток при температуре 2–8 °C и 24 часа при температуре не выше 30 °С. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор и инфузионный раствор препарата Онтрузант следует применить немедленно. Если препарат не использовали сразу, за продолжительностью и условиями хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, за исключением тех случаев, когда восстановление и разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Препарат Онтрузант не применяют детям.

Опыт передозировки у клинических исследованиях у человека отсутствует. Разовые дозы трастузумаба выше 10 мг/кг в клинических исследованиях не применяли; поддерживающая доза 10 мг/кг 1 раз в 3 недель после нагрузочной дозы 8 мг/кг изучалась в клиническом исследовании с участием пациентов с метастатическим раком желудка. Дозы до этого уровня хорошо переносились.

Резюме профиля безопасности Наиболее серьёзными и/или частыми побочными реакциями, о которых на сегодня сообщалось при применении препарата Онтрузант, являются, в частности, сердечная дисфункция, инфузионные реакции, гематотоксичность (например, нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны лёгких.

Табличный перечень побочных реакций Для характеристики частоты побочных реакций использованы следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (частоту нельзя определить на основании имеющихся данных). В пределах каждой группы частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьёзности. В таблице 7 представлены побочные реакции, зарегистрированные в базовых исследованиях и в пострегистрационный период, которые связаны с внутривенным применением только трастузумаба или трастузумаба в комбинации с химиотерапией. Все включённые термины основаны на наивысшем проценте побочных реакций, наблюдавшемся в базовых клинических исследованиях. Кроме того, в таблицу 7 включены термины, зарегистрированные в пострегистрационный период. Таблица 7 Побочные реакции, зарегистрированные при внутривенном применении трастузумаба в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях (n = 8386) и в пострегистрационный период

Класс системы органов | Побочная реакция | Частота Инфекции и инвазии | Инфекция | Очень часто | Назофарингит | Очень часто | Нейтропенический сепсис | Часто | Цистит | Часто | Грипп | Часто | Синусит | Часто | Инфекции кожи | Часто | Ринит | Часто | Инфекция верхних дыхательных путей | Часто | Инфекция мочевыводящих путей | Часто | Фарингит | Часто Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы) | Прогрессирование злокачественного новообразования | Неизвестно | Прогрессирование новообразования | Неизвестно Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Фебрильная нейтропения | Очень часто | Анемия | Очень часто | Нейтропения | Очень часто | Уменьшенное количество лейкоцитов / лейкопения | Очень часто | Тромбоцитопения | Очень часто | Гипопротромбинемия | Неизвестно | Иммунная тромбоцитопения | Неизвестно Нарушения со стороны иммунной системы | Гиперчувствительность | Часто | Анафилактическая реакция + | Редко | Анафилактический шок + | Редко Нарушения метаболизма и питания | Уменьшение массы тела / потеря массы тела | Очень часто | Анорексия | Очень часто | Синдром лизиса опухоли | Неизвестно | Гиперкалиемия | Неизвестно Психические нарушения | Бессонница | Очень часто | Тревожность | Часто | Депрессия | Часто Нарушения со стороны нервной системы | Тремор 1 | Очень часто | Головокружение | Очень часто | Головная боль | Очень часто | Парестезия | Очень часто | Дисгевзия | Очень часто | Периферическая нейропатия | Часто | Повышение мышечного тонуса | Часто | Сонливость | Часто Нарушения со стороны органов зрения | Конъюнктивит | Очень часто | Усиленное слезотечение | Очень часто | Сухость глаза | Часто | Отёк диска зрительного нерва | Неизвестно | Кровоизлияние в сетчатку | Неизвестно Нарушения со стороны органов слуха и равновесия | Глухота | Нечасто Кардиологические нарушения | Снижение артериального давления 1 | Очень часто | Повышение артериального давления 1 | Очень часто | Нерегулярное сердцебиение 1 | Очень часто | Трепетание сердца 1 | Очень часто | Уменьшение фракции выброса* | Очень часто | Сердечная недостаточность (застойная) + | Часто | Суправентрикулярная тахиаритмия +1 | Часто | Кардиомиопатия | Часто | Пальпитация 1 | Часто | Перикардиальный выпот | Нечасто | Кардиогенный шок | Неизвестно | Наличие ритма галопа | Неизвестно Нарушения со стороны сосудов | Приливы жара | Очень часто | Артериальная гипотензия +1 | Часто | Расширение сосудов | Часто Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения | Одышка + | Очень часто | Кашель | Очень часто | Носовое кровотечение | Очень часто | Ринорея | Очень часто | Пневмония + | Часто | Астма | Часто | Заболевание лёгких | Часто | Плевральный выпот + | Часто | Свистящее дыхание +1 | Нечасто | Пневмонит | Нечасто | Фиброз лёгких + | Неизвестно | Респираторный дистресс + | Неизвестно | Дыхательная недостаточность + | Неизвестно | Инфильтрация лёгких + | Неизвестно | Острый отёк лёгких + | Неизвестно | Острый респираторный дистресс-синдром + | Неизвестно | Бронхospазм + | Неизвестно | Гипоксия + | Неизвестно | Сниженная сатурация кислородом + | Неизвестно | Отёк гортани | Неизвестно | Ортопное | Неизвестно | Отёк лёгких | Неизвестно | Интерстициальное заболевание лёгких | Неизвестно Нарушения со стороны пищеварительной системы | Диарея | Очень часто | Рвота | Очень часто | Тошнота | Очень часто | Отёк губ 1 | Очень часто | Боль в животе | Очень часто | Диспепсия | Очень часто | Запор | Очень часто | Стоматит | Очень часто | Геморрой | Часто | Сухость во рту | Часто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Гепатоцеллюлярное повреждение | Часто | Гепатит | Часто | Болезненность в области печени | Часто | Желтуха | Редко Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | Эритема | Очень часто | Высыпания | Очень часто | Отёк лица 1 | Очень часто | Алопеция | Очень часто | Поражение ногтей | Очень часто | Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | Очень часто | Акне | Часто | Сухость кожи | Часто | Экхимоз | Часто | Гипергидроз | Часто | Макулопапулёзная сыпь | Часто | Зуд | Часто | Онихоклазия | Часто | Дерматит | Часто | Крапивница | Нечасто | Ангионевротический отёк | Неизвестно Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | Артралгия | Очень часто | Напряжение мышц 1 | Очень часто | Миалгия | Очень часто | Артрит | Часто | Боль в спине | Часто | Боль в костях | Часто | Спазмы мышц | Часто | Боль в шее | Часто | Боль в конечностях | Часто Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы | Нарушения со стороны почек | Часто | Мембранозный гломерулонефрит | Неизвестно | Гломерулонефропатия | Неизвестно | Почечная недостаточность | Неизвестно Осложнения беременности, послеродовые и перинатальные состояния | Маловодие | Неизвестно | Гипоплазия почек | Неизвестно | Гипоплазия лёгких | Неизвестно Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз | Воспаление молочной железы / мастит | Часто Общие нарушения и реакции в месте введения | Астения | Очень часто | Боль в грудной клетке | Очень часто | Озноб | Очень часто | Утомляемость | Очень часто | Гриппоподобные симптомы | Очень часто | Инфузионные реакции | Очень часто | Боль | Очень часто | Пирексия | Очень часто | Воспаление слизистых оболочек | Очень часто | Периферический отёк | Очень часто | Недомогание | Часто | Отёк | Часто Травмы, отравления и осложнения процедур | Контузия | Часто

+ Побочные реакции, зарегистрированные в связи с летальным исходом. 1 Побочные реакции, зарегистрированные преимущественно в связи с инфузионными реакциями. Конкретные значения процентов этих явлений отсутствуют. * Наблюдалось при комбинированной терапии после применения антрациклинов и в комбинации с таксанами.

Описание отдельных побочных реакций Сердечная дисфункция Застойная сердечная недостаточность (II–IV класс по классификации NYHA) является частой побочной реакцией, связанной с применением трастузумаба, которая ассоциировалась с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). У пациентов, получавших лечение трастузумабом, наблюдали признаки и симптомы сердечной дисфункции, такие как одышка, ортопное, усиленный кашель, отёк лёгких, ритм галопа (S3) или сниженная фракция выброса желудочков (см. раздел «Особенности применения»). В 3 базовых клинических исследованиях адъювантной терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (в том числе симптомная застойная сердечная недостаточность) была сходной с таковой у пациентов, которым применяли только химиотерапию (то есть не получавших трастузумаб), и у пациентов, которым вводили трастузумаб последовательно после таксана (0,3–0,4 %). Частота была наибольшей в группе пациентов, которым применяли трастузумаб одновременно с таксаном (2,0 %). Опыт одновременного применения трастузумаба и антрациклина в режиме низких доз при неоадъювантной терапии ограничен (см. раздел «Особенности применения»). При применении трастузумаба после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III–IV класса по классификации NYHA наблюдалась у 0,6 % пациентов в группе однолетнего лечения после периода наблюдения медианой 12 месяцев. В исследовании BO16348 после периода наблюдения медианой 8 лет частота тяжёлой ХСН (III и IV класс по классификации NYHA) в группе однолетнего лечения трастузумабом составила 0,8 %, а частота лёгкой симптомной и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4,6 %. Обратимость тяжёлой ХСН (определённая вследствие как минимум двух последовательных значений ФВЛЖ ≥ 50 % после события) была выявлена у 71,4 % пациентов, получавших лечение трастузумабом. Обратимость лёгкой симптомной и бессимптомной дисфункции левого желудочка наблюдали у 79,5 % пациентов. Примерно 17 % явлений, связанных с сердечной дисфункцией, развились после завершения применения трастузумаба. В базовых исследованиях внутривенного применения трастузумаба при метастатическом заболевании частота сердечной дисфункции колебалась между 9 % и 12 % при комбинации с паклитакселом по сравнению с 1–4 % при применении только паклитаксела. При монотерапии показатель составил 6–9 %. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших трастузумаб одновременно с антрациклином/циклофосфамидом (27 %), и была значительно выше, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7–10 %). В дальнейшем исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптомной ХСН составила 2,2 % у пациентов, получавших трастузумаб и доцетаксел, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79 %), у которых в ходе этих исследований развилась сердечная дисфункция, наблюдалось улучшение после стандартного лечения ХСН. Инфузионные реакции, аллергоподобные реакции и гиперчувствительность Установлено, что примерно 40 % пациентов, получающих лечение трастузумабом, испытывают какую-либо форму инфузионной реакции. Однако большинство инфузионных реакций являются лёгкими или умеренными по интенсивности (система оценки общих критериев токсичности Национального института рака, NCI-CTC) и обычно возникают в начале лечения, то есть во время первой, второй и третьей инфузий, а их частота уменьшается при последующих инфузиях. Реакции включают озноб, лихорадку, одышку, артериальную гипотензию, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, снижение сатурации кислородом, респираторный дистресс, высыпания, тошноту, рвоту и головную боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота инфузионных реакций всех степеней отличалась в различных исследованиях в зависимости от показаний, методологии сбора данных и применения трастузумаба одновременно с химиотерапией или в виде монотерапии. Тяжёлые анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, обычно могут возникать во время первой или второй инфузии трастузумаба (см. раздел «Особенности применения») и ассоциируются с летальным исходом. Анафилактоидные реакции наблюдали в единичных случаях. Гематотоксичность Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения возникали очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклином. Лёгочные явления Тяжёлые побочные реакции со стороны лёгких возникают в связи с применением трастузумаба и ассоциируются с летальным исходом. К ним, в частности, относятся инфильтраты в лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отёк лёгких и дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»). Меры по минимизации рисков, соответствующие Плану управления рисками в странах ЕС, подробно изложены в разделе «Особенности применения». Иммуногенность В исследовании неоадъювантной/адъювантной терапии раннего рака молочной железы (BO22227) при медиане периода наблюдения более 70 месяцев у 10,1 % (30 из 296) пациентов, получавших трастузумаб внутривенно, образовались антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены в взятых после исходного этапа образцах крови у 2 из 30 пациентов группы внутривенного применения трастузумаба. Клиническая значимость этих антител неизвестна. Наличие антител к трастузумабу не влияло на фармакокинетику, эффективность (определённую по показателям полного патоморфологического ответа [pCR] и выживаемости без события [EFS]) и безопасность, определённую по возникновению реакций, связанных с применением трастузумаба внутривенно. Данные об иммуногенности трастузумаба при раке желудка отсутствуют. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 лет.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Восстановленный раствор не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость. Препарат Онтрузант нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы». Препарат Онтрузант несовместим с растворами глюкозы из-за возможной агрегации белка.

По 150 мг: порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 15 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренном бутилкаучуковой двусторонней пробкой и обжатом колпачком типа «flip-off» из алюминия и полипропилена. По 1 флакона в картонной коробке. По 420 мг: порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе объемом 40 мл из бесцветного стекла (боросиликатное стекло, класс I), укупоренном бутилкаучуковой двусторонней пробкой и обжатом колпачком типа «flip-off» из алюминия и полипропилена. По 1 флакона в картонной коробке.

По рецепту

Samsung Bioepis NL B.V.

Олоф Палмештраат 10, Делфт, 2616 LR, Нидерланды. Заявитель. Самсунг Биоэпис Ко., Лтд. Местонахождение заявителя. 76, Сонгдогиоюк-ро, Ёнсу-гу, Инчхон, 21987, Республика Корея.