Омлос дуо 0,5 мг/0,4 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОМЛОС Дуо OMLOS ® Duo

Действующие вещества: дутастерид, тамсулозина гидрохлорид; 1 капсула содержит дутастерида 0,5 мг и тамсулозина гидрохлорида 0,4 мг (эквивалентно 0,367 мг тамсулозина); вспомогательные вещества: Дутастерида капсулы мягкие содержат: пропиленгликоля монокаприлат, тип II; бутилгидрокситолуол (Е 321), оболочка капсулы мягкой (желатин, глицерин, титана диоксид (Е 171), триглицериды среднецепочечные, соевый лецитин). Тамсулозина пеллеты содержат: метакрилатного сополимера дисперсия 30 %, целлюлоза микрокристаллическая, дибутилсебацинат, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный водный, кальция стеарат. Оболочка капсулы твердой содержит: железа оксид черный (E 172), железа оксид красный (E 172), титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (E 172), желатин. Состав Black Ink: шеллак (E 904), железа оксид черный (E 172), пропиленгликоль (E 1520), раствор аммиака концентрированный, калия гидроксид.

Твердые капсулы. Основные физико-химические свойства: удлинённые капсулы, твердые, №0 EL, приблизительно 24,2 мм x 7, 7 мм, с корпусом капсулы коричневого цвета и крышкой капсулы бежевого цвета, с надписью чёрного цвета « С001 ». Каждая твердая капсула содержит тамсулозина гидрохлорида пеллеты с модифицированным высвобождением от белого до почти белого цвета и дутастерид — удлинённую мягкую желатиновую капсулу (приблизительно 16,5×6,5 мм) светло-жёлтого цвета, наполненную прозрачной жидкостью.

Средства, применяемые при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Антагонист α1-адренорецепторов. Код АТХ G04C А52.

Дутастерид/тамсулозин представляет собой комбинацию двух лекарственных средств: дутастерида, двойного ингибитора 5α-редуктазы (5 АРИ), и тамсулозина гидрохлорида, антагониста адренорецепторов α 1а и α 1d. Эти лекарственные средства имеют взаимодополняющий механизм действия, благодаря которому происходит быстрое ослабление мочеиспускания, снижается риск острой задержки мочи (ОЗМ) и уменьшается вероятность необходимости проведения хирургической операции по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Не ожидается, что фармакодинамические эффекты фиксированной дозированной комбинации дутастерида и тамсулозина будут отличаться от тех, что получены при одновременном применении дутастерида и тамсулозина как отдельных компонентов.

Дутастерид

Дутастерид подавляет активность как 1-го, так и 2-го типов изоферментов 5α-редуктазы, которые отвечают за превращение тестостерона в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ является андрогеном, который отвечает прежде всего за рост предстательной железы и развитие доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Тамсулозин

Тамсулозин подавляет активность адренорецепторов α 1а и α 1d в стромальной гладкой мускулатуре предстательной железы и шейки мочевого пузыря. Примерно 75 % рецепторов α 1 в предстательной железе являются рецепторами подтипа α 1а.

Тамсулозин повышает максимальную скорость тока мочи за счет снижения тонуса гладких мышц уретры и предстательной железы, что устраняет обструкцию. Препарат также снижает выраженность симптомов раздражения и обструкции, в развитии которых существенную роль играет недержание мочи и сокращение гладких мышц нижних отделов мочевыводящих путей. Такой эффект достигается при длительной терапии. Необходимость оперативного вмешательства или катетеризации значительно снижается.

Антагонисты α 1 -адренорецепторов могут уменьшать артериальное давление путем снижения общего периферического сопротивления. Во время исследования влияния тамсулозина не наблюдалось клинически значимого снижения артериального давления.

Между введением комбинации дутастерид-тамсулозин и одновременным введением доз дутастерида и тамсулозина в капсулах отдельно была продемонстрирована биоэквивалентность. Исследование биоэквивалентности однократных доз было проведено как натощак, так и после приема пищи. По сравнению с состоянием натощак, при применении после приема пищи наблюдалось 30 % снижение максимальной концентрации (C max ) тамсулозина в составе комбинации дутастерид-тамсулозин. Пища не влияла на площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина. Всасывание Дутастерид После перорального применения однократной дозы 0,5 мг дутастерида время до достижения его C max составляло 1 – 3 часа. Абсолютная биодоступность составляла приблизительно 60 %. Прием пищи не влиял на биодоступность дутастерида. Тамсулозин Тамсулозин всасывается из кишечника и является почти полностью биодоступным. Как скорость, так и степень всасывания тамсулозина снижаются, если его принимают в течение 30 минут после еды. Равномерность поглощения обеспечивается приемом дутастерида/тамсулозина в одно и то же время суток после приема однотипной пищи. Концентрация тамсулозина в плазме крови пропорциональна дозе. После приема однократной дозы тамсулозина после еды C max достигается примерно через 6 часов. Равновесная концентрация достигается на 5-й день многократного введения. Средняя C max у пациентов примерно на две трети выше концентрации, наблюдаемой после однократного введения тамсулозина. Хотя это явление зафиксировано у пациентов пожилого возраста, того же результата можно ожидать и у более молодых пациентов. Распределение Дутастерид Дутастерид имеет большой объем распределения (300– 500 л ) и высокую связываемость с белками плазмы крови (> 99,5 %). После ежедневного введения доз концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65 % равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90 % – через 3 месяца. Равновесная концентрация в сыворотке крови (C ss ), которая составляет приблизительно 40 нг/мл, достигается через 6 месяцев введения дозы 0,5 мг в сутки. Среднее значение поступления дутастерида из сыворотки крови в семенную жидкость составляет 11,5 %. Тамсулозин У мужчин тамсулозин связывается с белками плазмы крови примерно на 99 %. Объем распределения невелик (приблизительно 0,21/кг). Метаболизм Дутастерид Дутастерид активно метаболизируется in vivo. В условиях in vitro дутастерид метаболизируется цитохромом P450 3A4 и 3A5, образуя три моногидроксилированных метаболита и один дигидроксилированный метаболит. После перорального применения дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки до достижения равновесной концентрации 1,0–15,4 % (среднее значение – 5,4 %) введенной дозы дутастерида выводится с калом в неизмененном виде. Остальное выводится с калом в виде 4 основных метаболитов, содержащих 39 %, 21 %, 7 % и 7 % каждого из веществ, связанных с лекарственным средством, и 6 второстепенных метаболитов (менее 5 % каждый). В моче человека обнаружены лишь незначительные количества неизмененного дутастерида (менее чем 0,1 % дозы). Тамсулозин Энантиомерная биоконверсия тамсулозина гидрохлорида [R(-) изомер] в S(+) изомер у человека не происходит. Тамсулозина гидрохлорид активно метаболизируется ферментами цитохрома P450 в печени, менее 10 % дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Но фармакокинетический профиль метаболитов у человека не установлен. Результаты исследований in vitro указывают на то, что в метаболизме тамсулозина участвуют ферменты CYP3A4 и CYP2D6, а участие других изоферментов CYP незначительно. Подавление активности ферментов, участвующих в печеночном метаболизме, может привести к усилению действия тамсулозина. Перед выведением с мочой метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются широкому связыванию с глюкуронидом или сульфатом. Выведение Дутастерид Выведение дутастерида зависит от дозы, и этот процесс следует описывать как происходящий двумя параллельными путями: один является насыщаемым при клинически значимых концентрациях, а второй – ненасыщаемым. При низких концентрациях в сыворотке крови (менее 3 нг/мл) дутастерид быстро выводится как концентрационно-зависимым, так и концентрационно-независимым путем. При применении однократных доз 5 мг или меньших доз были выявлены признаки быстрого клиренса и установлен период полувыведения, который длится от 3 до 9 дней. При терапевтических концентрациях после повторного введения дозы 0,5 мг/сутки доминирует более медленный, линейный путь выведения, а период полувыведения составляет примерно 3–5 недель. Тамсулозин Тамсулозин и его метаболиты выводятся преимущественно с мочой, в которой примерно 9 % дозы присутствует в виде неизмененного активного вещества. После внутривенного или перорального применения в лекарственной форме с немедленным высвобождением период полувыведения тамсулозина, содержащегося в плазме крови, колеблется в диапазоне от 5 до 7 часов. Вследствие фармакокинетики, регулируемой скоростью всасывания, в случае с тамсулозином в капсулах с модифицированным высвобождением истинный период полувыведения тамсулозина, принятого после еды, составляет примерно 10 часов, а при равновесной концентрации у пациентов – примерно 13 часов. Пациенты пожилого возраста Дутастерид Фармакокинетика дутастерида оценивалась у 36 здоровых мужчин в возрасте от 24 до 87 лет после введения однократной дозы 5 мг. Значительной зависимости влияния дутастерида от возраста пациента не наблюдалось, но период полувыведения был короче у мужчин в возрасте до 50 лет. Статистических различий в периоде полувыведения не было при сравнении группы испытуемых в возрасте 50–69 лет с группой испытуемых в возрасте от 70 лет. Тамсулозин Перекрестное сравнительное исследование общего воздействия тамсулозина гидрохлорида (AUC) и периода полувыведения указывает на то, что фармакокинетическое действие тамсулозина гидрохлорида может быть немного более продолжительным у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами мужского пола. Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с альфа-1-кислым гликопротеином, но снижается с возрастом пациента, в результате чего общее действие на 40 % сильнее ( AUC ) у пациентов в возрасте 55–75 лет по сравнению с действием у пациентов в возрасте 20–32 лет. Почечная недостаточность Дутастерид Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучали. Но в моче человека обнаруживается менее 0,1 % дозы дутастерида 0,5 мг при равновесной концентрации, поэтому клинически значимого повышения концентрации дутастерида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью ожидать не следует (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тамсулозин Фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 пациентов с почечной недостаточностью от слабой до умеренной (30 ≤ CL cr <70 мл/мин/1,73 м 2 ) или от умеренной до тяжелой (10≤ CL cr <30 мл/мин/l,73 м 2 ) степени и у 6 испытуемых с нормальным клиренсом (CL cr <90 мл/мин/1,73 м 2 ). Хотя в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось изменение в результате изменяющегося связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно стабильными. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью не требуется коррекция дозы тамсулозина гидрохлорида в капсулах. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (CL cr < 10 мл/мин/1,73 м 2 ) не исследовались. Печеночная недостаточность Дутастерид Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида не изучалось (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку дутастерид выводится преимущественно путем метаболизма, ожидается, что уровни дутастерида в плазме крови этих пациентов будут повышенными, а период полувыведения – более продолжительным (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Тамсулозин Фармакокинетику тамсулозина гидрохлорида сравнивали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (классификация по Чайлду – Пью: степени A и B) и у 8 испытуемых с нормальной функцией печени. Хотя изменение в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови наблюдалось в результате изменяющегося связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида не претерпевала значительных изменений, отмечалось только умеренное (32 %) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Поэтому пациенты с умеренными нарушениями функции печени не нуждаются в коррекции дозы тамсулозина гидрохлорида. Действие тамсулозина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени. Безопасность и клинические исследования Сердечная недостаточность В 4-летнем клиническом исследовании применения дутастерида в сочетании с тамсулозином для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы у 4844 мужчин (исследование CombAT) частота возникновения сердечной недостаточности (собирательное понятие) в группе комбинированной терапии была выше (14/1610; 0,9 %), чем в любой группе монотерапии дутастеридом (4/1623; 0,2 %) или тамсулозином (10/1611; 0,6 %). В отдельном 4-летнем клиническом сравнительном исследовании плацебо с химической профилактикой дутастеридом с участием 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) было установлено, что частота возникновения сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид 0,5 мг 1 раз в сутки (30/4105; 0,7 %), была выше по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (16/4126; 0,4 %). Ретроспективный анализ этого исследования показал более высокую частоту сердечной недостаточности у пациентов, принимавших дутастерид и альфа-блокатор одновременно (12/1152; 1,0 %), по сравнению с пациентами, принимавшими дутастерид без альфа-блокатора (18/2953; 0,6 %), плацебо и альфа-блокатор (1/1399, <0,1 %) или плацебо без альфа-блокатора (15/2727; 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (самостоятельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Особенности применения»). Рак предстательной железы и низкодифференцированные опухоли В 4-летнем исследовании, в котором изучали действие дутастерида по сравнению с плацебо, у 8231 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущими отрицательными данными биопсии на рак предстательной железы и исходным уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 50 до 60 лет или 3 нг/мл и 10,0 нг/мл у мужчин в возрасте от 60 лет (исследование REDUCE) 6706 пациентам была проведена игольчатая биопсия простаты (обязательная по первичному протоколу), данные которой были использованы для анализа дифференцировки по шкале Глисона. В исследовании было выявлено 1517 пациентов с диагнозом рак простаты. Большинство опухолей простаты (70 %), выявленных с помощью биопсии, в обеих группах лечения имели высокий уровень дифференцировки (5–6 баллов по шкале Глисона). В группе дутастерида зарегистрирована более высокая частота ( n = 29; 0 , 9 %) низкодифференцированного рака простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) по сравнению с группой плацебо ( n = 19; 0,6 %) (р = 0,15). В первые 2 года исследования количество пациентов с раком предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было одинаковым в группе дутастерида (n = 17; 0,5 %) и в группе плацебо (n = 18; 0,5 %). На протяжении 3–4-го года исследования большее количество случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона было диагностировано в группе дутастерида (n = 12; 0,5 %) по сравнению с группой плацебо (n = 1; < 0,1 %) (р = 0,0035). Нет данных о влиянии на риск развития рака простаты у мужчин, принимавших дутастерид более 4 лет. Процент пациентов с диагнозом рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона сохранялся постоянным в разные периоды исследования (1–2-й года, 3–4-й года) в группе дутастерида (0,5 % в каждый период времени), в то время как в группе плацебо процент пациентов с низкодифференцированным раком простаты (8–10 баллов по шкале Глисона) был ниже в 3–4-й года, чем в 1–2-й года (< 0,1 % и 0,5 % соответственно) (см. раздел «Особенности применения»). Не было никакой разницы в частоте случаев рака предстательной железы с показателем 7–10 баллов по шкале Глисона (р = 0,81). В 4-летнем клиническом исследовании лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы (Combat), где первичным протоколом не было предусмотрено обязательной биопсии и все диагнозы рака простаты были установлены на биопсии по показаниям, частота случаев рака предстательной железы с показателем 8–10 баллов по шкале Глисона составила 0,5 % (n = 8) в группе дутастерида, 0,7 % (n = 11) в группе тамсулозина и 0,3 % (n = 5) в группе комбинированной терапии. Связь между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы остается невыясненной. Рак молочной железы у мужчин Два случай-контрольных эпидемиологических исследования (одно проведено в США (n = 339 случаев рака молочной железы и n = 6780 в группе контроля), а другое – в Великобритании (n = 398 случаев рака молочной железы и n = 3930 в группе контроля)) в базах данных здравоохранения не показали никакого увеличения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5α-редуктазы. Результаты первого исследования не выявили положительной взаимосвязи с раком молочной железы (относительный риск для ³ 1 года применения до установления диагноза рака молочной железы по сравнению с <1 года применения: 0,70: 95 % ДИ 0,34; 1,45). Во втором исследовании оцененный относительный риск рака молочной железы, связанный с применением ингибиторов 5α-редуктазы по сравнению с таковым при отсутствии применения, составил 1,08: 95 % ДИ 0,62; 1,87). Причинная взаимосвязь между случаями рака молочной железы у мужчин и длительным применением дутастерида не установлена. Клинические характеристики.

Лечение умеренных и тяжёлых симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Снижение риска развития острой задержки мочи и необходимости хирургического вмешательства у пациентов с умеренными и тяжёлыми симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Дутастерид/тамсулозин не применяют для лечения женщин и детей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Дутастерид/тамсулозин противопоказан больным с повышенной чувствительностью к дутастериду, другим ингибиторам 5 a -редуктазы, тамсулозину (включая тамсулозин-индуцированный ангионевротический отек), другим компонентам препарата или к сое и арахису. Дутастерид/тамсулозин противопоказан больным, у которых в анамнезе ортостатическая артериальная гипотензия. Дутастерид/тамсулозин противопоказан больным с тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования взаимодействия дутастерида/тамсулозина с другими лекарственными средствами не проводились. Далее представлена имеющаяся информация об отдельных компонентах препарата. Дутастерид Для ознакомления с информацией о снижении уровня простатспецифического антигена (PSA) в сыворотке крови во время лечения дутастеридом и с рекомендациями по выявлению рака предстательной железы см. раздел «Особенности применения». Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику дутастерида Применение совместно с ингибиторами CYP3A4 и/или P-гликопротеина Дутастерид выводится преимущественно путём метаболизма. Исследования in vitro показывают, что катализаторами метаболизма являются CYP3A4 и CYP3A5. Официальные исследования взаимодействия с активными ингибиторами CYP3A4 не проводились. Однако в исследовании популяционной фармакокинетики концентрации дутастерида в сыворотке крови были в среднем в 1,6–1,8 раза выше у небольшого количества тех пациентов, которые одновременно лечились верапамилом или дилтиаземом (умеренные ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы P-гликопротеина), чем у других пациентов. При долгосрочном применении комбинации дутастерида с лекарственными средствами, которые являются сильнодействующими ингибиторами фермента CYP3A4 (например, ритонавир, индинавир, нефазодон, итраконазол, кетоконазол, вводимые перорально), концентрация дутастерида в сыворотке крови может повышаться. Дальнейшее ингибирование 5α-редуктазы при усиленном действии дутастерида маловероятно. Но возможно уменьшение частоты введения доз дутастерида в случае развития побочных эффектов. В случае подавления активности фермента длительный период полувыведения может стать ещё длиннее, и сопутствующая терапия может в таком случае продолжаться более 6 месяцев до того, как будет достигнута новая равновесная концентрация. Применение 12 г холестирамина через 1 часа после применения однократной дозы 5 мг дутастерида не влияло на фармакокинетику дутастерида. Влияние дутастерида на фармакокинетику других лекарственных средств В небольшом исследовании (N = 24) продолжительностью две недели с участием здоровых мужчин дутастерид (0,5 мг в сутки) не влиял на фармакокинетику тамсулозина или теразозина. В этом исследовании также не было выявлено признаков фармакодинамического взаимодействия. Дутастерид не влияет на фармакокинетику варфарина или дигоксина. Это указывает на то, что дутастерид не ингибирует/не индуцирует активность фермента CYP2C9 или Р-гликопротеина-переносчика. Данные исследований взаимодействия in vitro указывают на то, что дутастерид не ингибирует ферменты CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4. Тамсулозин Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с лекарственными средствами, которые могут снижать артериальное давление, в том числе вместе с болеутоляющими лекарственными средствами, ингибиторами 5-фосфодиэстеразы и другими альфа-1-адреноблокаторами, может теоретически приводить к усиленному гипотензивному действию. Дутастерид/тамсулозин не следует применять в комбинации с другими альфа-1-адреноблокаторами. Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида и кетоконазола (сильного ингибитора CYP3A4) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Совместное применение тамсулозина гидрохлорида и пароксетина (сильного ингибитора CYP2D6) увеличивает Cmax и AUC тамсулозина гидрохлорида в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение ожидается у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 по сравнению с такими с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4. Эффект совместного применения обоих ингибиторов CYP3A4 и ингибиторов CYP2D6 с тамсулозином клинически не исследовался, однако потенциально может существенно увеличиваться концентрация тамсулозина (см. раздел «Особенности применения»). Одновременное применение тамсулозина гидрохлорида (0,4 мг) и циметидина (400 мг каждые 6 часов в течение 6 дней) приводило к снижению клиренса (26 %) и увеличению AUC (44 %) тамсулозина гидрохлорида. Дутастерид/тамсулозин следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином. Исчерпывающее исследование взаимодействия тамсулозина гидрохлорида и варфарина не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro и in vivo недостаточны. С осторожностью следует проводить одновременное лечение варфарином и тамсулозином гидрохлоридом. Никакого взаимодействия не наблюдалось, когда тамсулозин гидрохлорид вводили одновременно с атенололом или эналаприлом, или нифедипином, или теофиллином. Одновременное применение фуросемида приводит к снижению уровня тамсулозина в сыворотке крови, но, поскольку эти уровни остаются в пределах нормального диапазона, коррекция дозы не требуется. В условиях in vitro ни диазепам, ни пропранолол, ни трихлорметиазид, ни хлормадинон, ни амитриптилин, ни диклофенак, ни глибенкламид, ни симвастатин не изменяют свободную фракцию тамсулозина в плазме крови человека. Тамсулозин также не изменяет свободные фракции диазепама, пропранолола, трихлорметиазида и хлормадинона. Никакого взаимодействия на уровне печёночного метаболизма не наблюдалось во время исследований in vitro с микросомальными фракциями печени (показательной является система связанных с цитохромами Р450 ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) с применением амитриптилина, сальбутамола и глибенкламида. Однако диклофенак может повышать скорость выведения тамсулозина.

Комбинированную терапию назначают после тщательного анализа соотношения польза/риск, в связи с потенциальным увеличением риска побочных реакций (включая сердечную недостаточность), и изучения вариантов альтернативного лечения, включая монотерапию. Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы По данным двух 4-летних клинических исследований, частота возникновения сердечной недостаточности (комбинированный термин для всех сообщений, главным образом сердечной недостаточности и застойной сердечной недостаточности) была выше у лиц, получавших комбинацию дутастерида с альфа-блокатором, главным образом тамсулозином, по сравнению с лицами, не получавшими такой комбинации. Частота сердечной недостаточности была низкой (≤ 1 %) и варьировалась в пределах этих исследований. Диспропорции в частоте возникновения сердечно-сосудистых побочных явлений нет ни в одном из исследований. Причинной взаимосвязи между применением дутастерида (отдельно или в комбинации с альфа-блокаторами) и возникновением сердечной недостаточности установлено не было (см. раздел «Фармакологические свойства»). Проведен метаанализ 12 рандомизированных, плацебо- или сравнительных контролируемых клинических исследований (n = 18802), в котором оценивали риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой). Не было установлено устойчивого статистически значимого увеличения риска сердечной недостаточности (RR 1,05; 95 % ДИ 0,71; 1,57), острого инфаркта миокарда (RR 1,00; 95 % ДИ 0,77; 1,30) или инсульта (RR 1,20; 95 % ДИ 0,88; 1,64). Рак предстательной железы и опухоли высокой степени градации по Глисону (низкодифференцированные) В ходе 4-летнего клинического исследования с участием > 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет с предыдущей негативной биопсией на рак предстательной железы и фоновым уровнем PSA между 2,5 нг/мл и 10,0 нг/мл (исследование REDUCE) у 1517 мужчин был диагностирован рак предстательной железы. Отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n = 29; 0,9 %) по сравнению с группой плацебо (n = 19; 0,6 %). Причинной взаимосвязи между применением дутастерида и возникновением низкодифференцированного рака предстательной железы установлено не было. Клиническая значимость цифрового дисбаланса не установлена. Мужчины, принимающие дутастерид/тамсулозин, должны регулярно проходить обследование для определения риска развития рака предстательной железы, включая тест на простатспецифический антиген. В дополнительном последующем 2-летнем наблюдении первоначальных пациентов при применении дутастерида как химической профилактики (исследование REDUCE) была установлена низкая частота новых случаев рака предстательной железы (группа дутастерида [ n = 14; 1,2 %]) и группа плацебо [ n = 7; 0,7 %]) с отсутствием новых идентифицированных случаев рака предстательной железы с дифференцировкой 8–10 баллов по шкале Глисона. Длительное последующее (до 18 лет) наблюдение пациентов клинического исследования с применением другого ингибитора 5α-редуктазы (финастерида) как химической профилактики не показало статистически значимой разницы между группами финастерида и плацебо в показателях общей выживаемости (HR 1,02; 95 % ДИ 0,97–1,08) или выживаемости после диагностирования рака предстательной железы (HR 1,01; 95 % ДИ 0,85–1,20). Влияние на простатспецифический антиген (PSA) Концентрация простатспецифического антигена предстательной железы (PSA) является важным компонентом скринингового процесса для выявления рака предстательной железы. Дутастерид/тамсулозин способен снижать уровень сывороточного простатспецифического антигена у больных примерно на 50 % через 6 месяцев лечения. Пациенты, принимающие дутастерид/тамсулозин, должны иметь новый исходный уровень PSA, установленный через 6 месяцев после лечения этим препаратом. В дальнейшем этот уровень рекомендуется проверять регулярно. Любое подтвержденное увеличение уровня PSA от самого низкого уровня во время применения дутастерида/тамсулозина может свидетельствовать о наличии рака предстательной железы или несоблюдении режима лечения дутастеридом/тамсулозином и требует тщательного изучения, даже если показатели PSA находятся в пределах нормы у мужчин, не получавших ингибиторы 5α-редуктазы. При интерпретации показателей PSA у больных, получающих дутастерид/тамсулозин, следует учитывать предыдущие показатели PSA для сравнения. Применение дутастерида/тамсулозина не влияет на использование уровня простатспецифического антигена для диагностики рака предстательной железы после установления его нового исходного уровня. Общий уровень сывороточного простатспецифического антигена возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Соотношение же свободного простатспецифического антигена и его общего уровня остается стабильным даже во время лечения дутастеридом/тамсулозином. Если для определения рака предстательной железы врач решит использовать процентный показатель свободного простатспецифического антигена у больного, получающего дутастерид/тамсулозин, никакой корректировки показателя свободного простатспецифического антигена проводить не нужно. Перед началом курса лечения дутастеридом/тамсулозином и периодически во время лечения пациентам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы следует проводить пальцевое ректальное обследование, а также применять другие методы выявления рака предстательной железы. Почечная недостаточность Лечение больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <10 мл/мин) нужно проводить с осторожностью, поскольку фармакокинетика дутастерида у таких больных не изучалась. Артериальная гипотензия Подобно другим альфа1-адреноблокаторам, ортостатическая гипотензия может возникнуть у пациентов, получавших тамсулозин, и в редких случаях может привести к синкопе. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациентов, начавших лечение дутастеридом/тамсулозином, следует перевести в положение сидя или лежа, пока симптомы не пройдут. Следует соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов 5-фосфодиэстеразы (например, силденафил, тадалафил, варденафил). Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы 5-фосфодиэстеразы являются вазодилататорами и могут снижать артериальное давление. Совместное применение этих двух классов лекарственных средств потенциально может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Интраоперационный синдром атонической радужки Во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР, вариант синдрома узкого зрачка). Интраоперационный синдром атонической радужки может привести к увеличению риска глазных осложнений во время или после операции. Поэтому лечение дутастеридом/тамсулозином не рекомендуется пациентам, которым запланирована операция по поводу катаракты. Во время предоперационного обследования хирург-офтальмолог и его бригада должны выяснить вопрос о применении пациентом ранее или в настоящее время дутастерида/тамсулозина. Это позволит предвидеть возможное появление интраоперационного синдрома атонической радужки во время операции. Получены единичные сообщения о положительном эффекте отмены тамсулозина за 1–2 недели до операции по поводу катаракты и глаукомы, однако преимущества и сроки прекращения лечения до операции по поводу катаракты и глаукомы не установлены. Негерметичные капсулы Дутастерид абсорбируется через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с негерметичными капсулами. Если жидкость из капсулы попала на кожу, её следует немедленно смыть водой с мылом. Ингибиторы СYP3A4 и CYP2D6 Совместное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами СYP3A4 (например, с кетоконазолом), в меньшей степени – с сильными ингибиторами CYP2D6 (например, с пароксетином) может увеличивать концентрацию тамсулозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому не рекомендуется применять тамсулозин пациентам, получающим сильные ингибиторы СYP3A4, и рекомендуется с осторожностью применять тамсулозин пациентам, получающим умеренные ингибиторы СYP3A4 (например, эритромицин), сильные или умеренные ингибиторы CYP2D6, комбинацию обоих ингибиторов СYP3A4 и CYP2D6 или пациентам со слабым метаболизмом CYP2D6. Печеночная недостаточность Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику дутастерида/тамсулозина не изучалось. Из-за активного метаболизма дутастерида и 3–5-недельного периода его полувыведения лечение дутастеридом больных с легкой или умеренной печеночной недостаточностью следует проводить с осторожностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества Омлос Дуо содержит лецитин из сои и пропиленгликоля. Этот лекарственный препарат содержит лецитин из сои, который может содержать соевое масло. При аллергии на арахис или сою не следует применять этот лекарственный препарат. Этот препарат содержит приблизительно 103 мг пропиленгликоля в каждой капсуле. Рак молочной железы у мужчин Сообщалось о редких случаях рака молочной железы у мужчин во время клинических исследований и в постмаркетинговый период. При этом эпидемиологические исследования указывают на отсутствие повышения риска развития рака молочной железы у мужчин при применении ингибиторов 5 α-редуктазы. Врачи должны предупредить своих пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях в ткани молочной железы, например о выделениях из соска или припухлости.

Дутастерид/тамсулозин противопоказан для лечения женщин. Исследования по изучению влияния дутастерида/тамсулозина на беременность, лактацию и фертильность не проводились. Далее приводится информация о применении каждого компонента отдельно. Фертильность Дутастерид влияет на характеристики эякулята (снижение количества сперматозоидов, объёма эякулята и подвижности сперматозоидов). Не исключён риск снижения мужской фертильности. Оценка влияния тамсулозина гидрохлорида на количество или функцию сперматозоидов не проводилась. Беременность Как и другие ингибиторы 5α-редуктазы, дутастерид препятствует превращению тестостерона в дигидротестостерон, что может тормозить развитие наружных половых органов у плода мужского пола. Незначительное количество дутастерида было обнаружено в эякуляте при проведении исследования. Неизвестно, влияет ли дутастерид, попавший в организм женщины с семенной жидкостью мужчины, принимающего дутастерид/тамсулозин, на плод мужского пола. Как и при применении других ингибиторов 5α-редуктазы, рекомендуется использовать презерватив во время полового акта, если женщина беременна, а мужчина принимает дутастерид/тамсулозин, с целью предотвращения попадания семенной жидкости в организм женщины. Нет данных о том, что введение тамсулозина гидрохлорида беременным самкам крыс и кроликов в дозах, превышающих терапевтические, оказывает негативное влияние на плод. Грудное вскармливание. Неизвестно, проникают ли дутастерид и тамсулозин в грудное молоко женщины.

Исследования по изучению влияния дутастерида/тамсулозина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако пациентов необходимо проинформировать о возможном возникновении симптомов, связанных с ортостатической артериальной гипотензией, в частности о головокружении, при применении дутастерида/тамсулозина.

Взрослые (включая пациентов пожилого возраста) Рекомендуемая доза дутастерида/тамсулозина – 1 капсула (0,5 мг/0,4 мг) в сутки. Препарат принимают перорально через 30 минут после приёма пищи в одно и то же время. Капсулу следует глотать целиком, не открывать и не разжёвывать, поскольку при контакте с содержимым капсулы возможно раздражение слизистой оболочки рта и глотки. Дутастерид/тамсулозин можно применять для замены комбинированной терапии дутастеридом и тамсулозина гидрохлоридом с целью облегчения лечения. Замена препарата Омлос Дуо, дутастерида или тамсулозина гидрохлорида при монотерапии возможна, если это клинически обосновано. Почечная недостаточность Фармакокинетика дутастерида/тамсулозина у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась. Изменять дозу препарата для лечения таких пациентов не нужно (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Печеночная недостаточность Фармакокинетика дутастерида/тамсулозина у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась, поэтому препарат следует применять с осторожностью при легкой и умеренной печеночной недостаточности (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью препарат противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Применение противопоказано.

Данных о случаях передозировки дутастеридом/тамсулозином нет. Далее приводится информация о применении каждого компонента отдельно. Дутастерид По данным клинических исследований, у добровольцев разовые дозы дутастерида до 40 мг/сутки (в 80 раз выше терапевтических) в течение 7 дней не вызывали опасений относительно безопасности их применения. Во время клинических исследований применяли дозы дутастерида по 5 мг/сутки в течение 6 месяцев без появления дополнительных побочных реакций по сравнению с применением дутастерида в дозе 0,5 мг/сутки. Специфического антидота нет, поэтому в случае возможной передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Тамсулозин Поступали сообщения об остром передозировании тамсулозина гидрохлоридом в дозе 5 мг, в результате которого наблюдалась острая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление 70 мм рт. ст.), рвота и диарея, которые лечили инфузией жидкости, после чего пациент почувствовал облегчение в тот же день. При острой артериальной гипотензии, возникающей после передозировки тамсулозина гидрохлорида, следует обеспечить поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. Пациенту в таком состоянии следует принять горизонтальное положение, чтобы восстановить артериальное давление и нормализовать частоту сердечных сокращений. Если это не поможет, следует назначить плазмозаменители, а при необходимости – сосудосуживающие средства. Нужно следить за функцией почек и проводить общеподдерживающую терапию. Диализ может оказаться неэффективным, поскольку тамсулозина гидрохлорид почти полностью связывается с белками плазмы крови. При передозировке, чтобы предотвратить абсорбцию, у пациента необходимо вызвать рвоту. Если приняты большие дозы препарата, необходимо провести промывание желудка, дать активированный уголь и слабительное, например сульфат натрия.

Клинические исследования применения дутастерида/тамсулозина не проводились, однако была продемонстрирована биоэквивалентность дутастерида/тамсулозина при совместном применении дутастерида и тамсулозина. Информация об одновременном применении получена из исследования CombAT (комбинация дутастерида и тамсулозина), в котором сравнивали комбинацию дутастерида в дозе 0,5 мг и тамсулозина 0,4 мг один раз в сутки в течение 4 лет или монотерапию этими препаратами. Информация о побочных реакциях каждого компонента в отдельности (дутастерид и тамсулозин) также приведена ниже. Не о всех побочных реакциях, отмечавшихся при применении каждого компонента отдельно, сообщали при применении дутастерида/тамсулозина, поэтому информация о побочных реакциях при применении отдельных компонентов дутастерида/тамсулозина также включена в данную инструкцию. По данным 4-летнего исследования CombAT, процент побочных реакций, определенных исследователями в течение 1-го, 2-го, 3-го и 4-го года лечения, менялся: составлял соответственно 22 %, 6 %, 4 % и 2 % при комбинированной терапии дутастерид + тамсулозин; 15 %, 6 %, 3 % и 2 % при монотерапии дутастеридом; 13 %, 5 %, 2 % и 2 % при монотерапии тамсулозином. Более высокий процент побочных реакций в группе, получавшей комбинированную терапию, в течение 1-го года лечения обусловлен более высокими показателями репродуктивных нарушений, а именно нарушений эякуляции, которые наблюдались в группе. Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1 % в течение 1-го года применения, по данным исследовательских анализов CombAT, REDUCE, а также клинических исследований монотерапии компонентами дутастерида/тамсулозина, приведены в таблице. Информация о побочных реакциях тамсулозина основана на данных, доступных в соответствующих медицинских источниках. Частота их возникновения может возрастать при одновременном применении дутастерида и тамсулозина. Частота возникновения побочных реакций, выявленных в клинических исследованиях: часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000). Побочные реакции, классифицированные по классам систем органов, представлены в порядке снижения их степени тяжести. Класс системы органов Побочные реакции Дутастерид + тамсулозин а Дутастерид Тамсулозин c Со стороны нервной системы Обморок - - Редко Головокружение Часто - Часто Головная боль - - Нечасто Со стороны сердца Сердечная недостаточность (собирательное понятие 1) Нечасто Нечасто d - Усиленное сердцебиение - - Нечасто Со стороны сосудистой системы Постуральная гипотензия - - Нечасто Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Ринит - - Нечасто Со стороны желудочно-кишечного тракта Запор - - Нечасто Диарея - - Нечасто Тошнота - - Нечасто Рвота - - Нечасто Со стороны кожи и подкожных тканей Ангионевротический отек - - Редко Синдром Стивенса-Джонсона - - Очень редко Крапивница - - Нечасто Сыпь - - Нечасто Зуд - - Нечасто Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Приапизм - - Очень редко Импотенция 3 Часто Часто b - Нарушение 3 (снижение) либидо Часто Часто b - Нарушение 3^ эякуляции Часто Часто b Часто Заболевания молочных желез 2 Часто Часто b - Общие расстройства Астения - - Нечасто a Дутастерид + тамсулозин: в исследовании CombAT частота этих побочных реакций снижается с каждым последующим годом с 1-го до 4-го. b Из исследований монотерапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы дутастеридом. c Из основной информации по безопасности тамсулозина для стран ЕС. d Исследование REDUCE. 1 Собирательное понятие «сердечная недостаточность» включает застойную сердечную недостаточность, сердечную недостаточность, недостаточность левого желудочка, острую сердечную недостаточность, кардиогенный шок, острую недостаточность левого желудочка, недостаточность правого желудочка, острую недостаточность правого желудочка, недостаточность желудочка, кардиопульмональную недостаточность, застойную кардиопатию. 2 Включая гиперестезию и увеличение молочных желез. 3 Побочные реакции, связанные с нарушением сексуальной функции, ассоциируются с применением дутастерида (как монотерапии, так и в комбинации с тамсулозином). Эти побочные реакции могут продолжаться после прекращения лечения. Влияние дутастерида на их продолжительность неизвестно. ^ Включая уменьшение объема спермы. Данные постмаркетинговых исследований В постмаркетинговом наблюдении побочные реакции фиксировались из спонтанных сообщений, поэтому точная частота таких реакций неизвестна. Монотерапия дутастеридом Со стороны иммунной системы Частота неизвестна: аллергические реакции, включая сыпь, зуд, крапивницу, локализованный отек и ангионевротический отек. Со стороны психики Частота неизвестна: депрессия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Редко: алопеция (главным образом, потеря волос на теле), гипертрихоз. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез Частота неизвестна: боль и отек яичек. Монотерапия тамсулозином По данным постмаркетингового наблюдения во время операции по поводу катаракты и глаукомы у некоторых пациентов, ранее получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин, был отмечен интраоперационный синдром атонической радужки (вариант синдрома узкого зрачка) (см. раздел «Особенности применения»). Во время пострегистрационного применения были дополнительные сообщения о случаях фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии, диспноэ, носовых кровотечений, нарушений зрения, в т. ч. в виде снижения его остроты, мультиформной эритемы, эксфолиативного дерматита и сухости слизистой оболочки ротовой полости, ассоциированные с применением тамсулозина. Прочие данные В процессе клинического исследования (исследование REDUCE) у мужчин, леченных дутастеридом, отмечалась более высокая частота возникновения рака предстательной железы (по шкале Глисона – 8–10) по сравнению с группой плацебо (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Причинной связи между применением дутастерида и возникновением рака предстательной железы высокой градации по Глисону установлено не было. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений были сообщения о случаях рака молочной железы у мужчин (см. раздел «Особенности применения»).

2 лет. Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Препарат необходимо использовать в течение 90 суток после вскрытия. Хранить в недоступном для детей месте.

Капсулы во флаконе из полиэтилена с крышкой, содержащей осушитель силикагель. По 1 флакону, содержащему 30 капсул, вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

Я не могу выполнить этот перевод. Вы написали лишь «За рецептом» без самого текста, а в вашем предыдущем сообщении (которого здесь нет) речь шла о переводе фрагмента медицинской инструкции. Если вы пришлите текст нужной секции, я переведу его с украинского на русский, сохранив все плейсхолдеры и заперечения без изменений.

АЛКАЛОИД АД Скопье. ALKALOID AD Skopje.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Северная Македония. Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.