Оксид азоту Мессер, газ медичний стиснений

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКСИД АЗОТА МЕССЕР (NITRIC OXIDE MESSER)

активное вещество: оксид азота (NO) 800 ppm (об/об); газовый баллон на 2 литра, заполненный под абсолютным давлением 200 бар, содержит 381 литр газа под давлением 1 бар при температуре 15 °C; газовый баллон на 10 литров, заполненный под абсолютным давлением 200 бар, содержит 1903 литры газа под давлением 1 бар при температуре 15 °C; вспомогательное вещество: азот.

Медицинский газ. Сжатый. Основные физико-химические свойства: внешний вид баллонов: белый корпус, бирюзово-голубое плечо; отсутствие видимых повреждений или внешних загрязнений, без утечек.

Другие средства для дыхательной системы. Код АТХ R07 AX01.

Механизм действия

Оксид азота – это вещество, которое вырабатывается во многих клетках организма. Он вызывает расслабление гладких мышц сосудов, связываясь с гемовой частью цитозольной гуанилатциклазы, активируя гуанилатциклазу и увеличивая внутриклеточный уровень циклического гуанозин3',5'-монофосфата, что приводит к вазодилатации. При ингаляционном введении оксид азота вызывает селективную дилатацию легочных сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Ингаляционное введение оксида азота вызывает увеличение парциального давления кислорода в артериальной крови (PaO2) путём дилатации легочных сосудов в лучше вентилируемых участках легких, перераспределения легочного кровотока из участков легких с низким вентиляционно-перфузионным индексом (V/Q) в участки, в которых этот индекс находится в пределах нормы. Персистирующая легочная гипертензия новорождённых может быть вызвана первичным пороком развития или быть вторичным состоянием, которое возникает при таких заболеваниях, как синдром аспирации мекония, пневмония, сепсис, болезнь гиалиновых мембран, врождённая диафрагмальная грыжа и легочная гипоплазия. При таких состояниях сопротивление легочных сосудов является большим, что приводит к вторичной гипоксемии вследствие право-левого шунтирования крови через незаращённый артериальный проток и овальное окно. У новорождённых с персистирующей легочной гипертензией ингаляционное введение оксида азота может улучшать оксигенацию (которая определяется по существенному увеличению PaO2).

Клиническая эффективность и безопасность применения

Эффективность ингаляционного введения оксида азота исследовали у доношенных и почти доношенных новорождённых с гипоксемической дыхательной недостаточностью различной этиологии. В исследовании NINOS235 новорождённых с гипоксемической дыхательной недостаточностью путём рандомизации распределили на две группы, где одни (n = 114) получали 100 % O2 с оксидом азота, а другие (n = 121) без оксида азота, при начальной дозировке 20 ppm, которую по возможности уменьшали до меньших доз, а средняя продолжительность применения составила 40 часов. Целью этого двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования было определить, уменьшит ли ингаляционное введение оксида азота количество смертей и (или) потребность в использовании экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО). У новорождённых с отсутствием полноценной реакции на дозу 20 ppm проверяли эффективность оксида азота в дозировке 80 ppm или ответ на контрольный газ. Общая смертность и (или) количество случаев перевода на ЭКМО (проспективно определённая первичная конечная точка) показали значительное преимущество в группе, получавшей лечение оксидом азота (46 % против 64 %, р = 0,006). Также полученная информация говорит об отсутствии дополнительной пользы от введения более высоких доз оксида азота. Зарегистрированные нежелательные последствия возникали с одинаковой частотой в обеих группах. Дальнейший медицинский осмотр в 18 и 24 месяцев от рождения показал схожие результаты психического, моторного, аудиологического и неврологического обследования.

В исследовании CINRGI186 доношенных и почти доношенных новорождённых с гипоксемической дыхательной недостаточностью и без гипоплазии путём рандомизации распределили на две группы, где одна группа (n = 97) получала оксид азота, а вторая — газообразный азот (плацебо; n = 89) в начальной дозе 20 ppm с её постепенным снижением до 5 ppm в течение 4–24 часов, средняя продолжительность терапии составила 44 часы. Проспективно определённая первичная конечная точка заключалась в переводе на ЭКМО. Значительно меньшее количество новорождённых из группы, получавшей оксид азота, нуждалось в ЭКМО, по сравнению с контрольной группой (31 % против 57 %, р < 0,001). В группе, получавшей оксид азота, также наблюдалось значительное улучшение оксигенации, которое определяли с помощью PaO2, индекса оксигенации и альвеолярно-артериального градиента (p < 0,001 для всех параметров). Из 97 пациентов, получавших лечение оксидом азота, 2 (2 %) прекратили участие в исследовании вследствие роста уровня метгемоглобина более 4 %. Частота возникновения и количество нежелательных реакций были одинаковыми в обеих исследуемых группах.

Во время операций на сердце у пациентов часто наблюдается рост давления в легочной артерии вследствие вазоконстрикции легочных сосудов. Ингаляционное введение оксида азота селективно уменьшает сопротивление легочных сосудов и снижает повышенное давление в легочной артерии. Это способствует усилению фракции выброса правого желудочка. Такие эффекты, в свою очередь, приводят к улучшению кровообращения и оксигенации в малом круге кровообращения.

В исследовании INOT27 795 недоношенных новорождённых (с гестационным возрастом до 29 недель) с гипоксемической дыхательной недостаточностью путём рандомизации были распределены в две группы, где первая получала оксид азота (n = 395) в дозировке 5 ppm, а вторая — азот (плацебо, n = 400), начиная с первых 24 часов жизни; лечение продолжалось не менее 7 дней, максимальная продолжительность составила 21 день. Первичный результат объединённых конечных точек, смерть или бронхолегочная болезнь в гестационном возрасте 36 недель, не имел значительных различий между двумя группами, даже с учётом гестационного возраста как ковариаты (p = 0,40) или массы при рождении как ковариаты (p = 0,41). Общая частота возникновения внутрижелудочкового кровоизлияния составила 114 случаев (28,9 %) в группе, получавшей лечение оксидом азота, а в контрольной группе новорождённых — 91 случай (22,9 %). Общая смертность в возрасте 36 недель была немного выше в группе, получавшей оксид азота; 53/395 (13,4 %) по сравнению с контрольной группой, где этот показатель составил 42/397 (10,6 %).

В исследовании INOT25, в котором изучали эффективность назначения оксида азота недоношенным новорождённым с гипоксией, не удалось установить улучшения в отношении выживаемости без бронхолегочной болезни. Однако в этом исследовании не удалось установить разницы в частоте возникновения внутрижелудочкового кровоизлияния или смертности. В исследовании BALLR1, в котором авторы также определяли эффективность использования оксида азота у недоношенных новорождённых, которым, однако, терапию начинали на 7 день, а дозировка составляла 20 ppm, удалось установить значительное улучшение в отношении выживаемости без бронхолегочной болезни в гестационном возрасте 36 недель, 121 (45 %) против 95 (35,4 %), р < 0,028. Увеличения количества нежелательных реакций во время проведения исследования установлено не было.

Оксид азота химически реагирует с кислородом с образованием диоксида азота. Оксид азота имеет неспаренный электрон, который делает эту молекулу реактивной. В биологической ткани оксид азота может образовывать пероксинитрит с супероксидом (O2–), нестабильным соединением, которое может вызывать дальнейшее повреждение ткани вследствие реакций окисления-восстановления. Кроме того, оксид азота имеет сродство с металлопротеинами и также может реагировать с SH-группой белков с образованием нитрозил-соединений. Клиническое значение химической реактивности монооксида азота в ткани неизвестно. Исследования показывают, что оксид азота проявляет лёгочные фармакодинамические эффекты уже при такой низкой концентрации в дыхательных путях, как 1 ppm.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательства сообщать о результатах исследований, в которых изучают эффективность ингаляционного введения оксида азота всем группам пациентов детского возраста с персистирующей легочной гипертензией и другими сердечно-легочными заболеваниями.

Абсорбция и распределение

Фармакокинетику оксида азота изучали в клинических исследованиях с участием взрослых пациентов. При ингаляционном введении оксид азота абсорбируется системно. Его большая часть проходит через мембрану легочных капилляров и связывается с гемоглобином, который на 60–100 % насыщен кислородом. На этом уровне сатурации кислородом оксид азота соединяется преимущественно с оксигемоглобином с образованием метгемоглобина и нитрата. При низкой сатурации кислородом оксид азота связывается с дезоксигемоглобином, временно образуя нитрозилгемоглобин, который под воздействием кислорода превращается в оксиды азота и метгемоглобин. В пределах легочной системы оксид азота может связываться с кислородом и водой с образованием диоксида азота и нитрита соответственно, которые взаимодействуют с оксигемоглобином, образуя метгемоглобин и нитраты. Таким образом, конечными продуктами обмена оксида азота, которые преимущественно поступают в системный кровоток, являются метгемоглобин и нитраты.

Биотрансформация

Фармакокинетику метгемоглобина изучали как функцию времени и концентрации оксида азота, которую получали новорожденные дети с дыхательной недостаточностью. Концентрация метгемоглобина возрастает в течение первых 8 часов от начала введения оксида азота. Средний уровень метгемоглобина составлял менее 1 % в группе, получавшей плацебо, и в тех группах, где пациентам вводили оксид азота в концентрации 5 и 20 ppm, однако этот показатель возрастал до примерно 5 % у тех пациентов, которые получали 80 ppm оксида азота. Уровни метгемоглобина более 7 % наблюдались только у 35 % пациентов из группы, которой было назначено дозирование 80 ppm. Среднее время достижения пиковой концентрации метгемоглобина составляло 10 ± 9 (стандартное отклонение) часов (в среднем 8 часов) у этих пациентов; однако у одного пациента показатель в 7 % был превышен только через 40 часов.

Элиминация

Нитраты являются основными метаболитами оксида азота, выводимыми с мочой, на их долю приходится более 70 % ингалированной дозы оксида азота. Нитраты выводятся из плазмы почками со скоростью, близкой к скорости клубочковой фильтрации.

Клинические характеристики.

• лечения новорождённых со сроком гестации ≥ 34 недель с гипоксемической дыхательной недостаточностью, сопровождающейся клиническими и эхокардиографическими признаками легочной гипертензии, с целью улучшения оксигенации и уменьшения потребности в экстракорпоральной мембранной оксигенации;
• использования в качестве одной из составляющих лечения внутри- и послеоперационной легочной гипертензии у взрослых и новорождённых, грудных детей, детей ясельного возраста, детей старшего возраста и подростков (в возрасте от 0 до 17 лет) в сочетании с операциями на сердце, направленными на селективное снижение давления в легочной артерии, улучшение функции правого желудочка и оксигенации.

Гиперчувствительность к активному или вспомогательному веществам. Противопоказано новорождённым с подтверждённым право-левым или значительным лево-правым шунтом крови. Особые меры безопасности. Неадекватная реакция При отсутствии соответствующей клинической реакции в течение 4–6 часов от начала терапии «Оксидом азота Мессер» следует принять необходимые меры. Чтобы предотвратить связанное с внезапным прекращением ингаляций «Оксида азота Мессер» ухудшение состояния пациентов, которых транспортируют в другую больницу, оксид азота должен быть также доступен во время перевозки. Решение об использовании таких средств спасения, как экстракорпоральная мембранная оксигенация, если она доступна, следует принимать с учётом ухудшения состояния пациента или отсутствия улучшений, в соответствии с действующими рекомендациями. Особые группы пациентов В клинических исследованиях не было подтверждено пользу от проведения ингаляций оксидом азота для пациентов с врождённой диафрагмальной грыжей. Лечение с помощью ингаляционного введения оксида азота может усиливать сердечную недостаточность в случае лево-правого сброса крови. Это связано с нежелательной дилатацией лёгочных сосудов, вызванной действием оксида азота, что приводит к дальнейшему усилению уже имеющейся лёгочной гиперперфузии и потенциально вызывает усиление прямой или обратной сердечной недостаточности. Именно поэтому перед введением оксида азота рекомендуется выполнять катетеризацию лёгочной артерии или определение центральной гемодинамики с помощью эхокардиографического исследования. Ингаляционное введение оксида азота следует с осторожностью назначать пациентам со сложными пороками сердца, у которых высокое давление в лёгочной артерии важно для поддержания кровообращения. Ингаляции оксида азота также следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции левого желудочка и повышенным исходным давлением в лёгочных капиллярах, так как это увеличивает риск развития сердечной недостаточности (например, отёк лёгких). Прекращение терапии Нельзя резко прекращать введение «Оксида азота Мессер», так как это может приводить к росту давления в лёгочной артерии (ЛА) и/или ухудшать оксигенацию крови (PaO 2). Снижение оксигенации и рост давления в ЛА также можно наблюдать у новорождённых, у которых отсутствует выраженная реакция на терапию «Оксидом азота Мессер». Прекращение ингаляций оксида азота следует проводить осторожно. Тем пациентам, которых транспортируют в другие медицинские учреждения для проведения дальнейшего лечения и которым необходимы ингаляции оксида азота, нужно обеспечить непрерывную подачу оксида азота во время транспортировки. Врач должен иметь резервную систему подачи оксида азота у постели пациента. Образование метгемоглобина Большое количество ингалированного оксида азота абсорбируется системно. Конечные продукты оксида азота, поступающие в системный кровоток, — это, главным образом, метгемоглобин и нитраты. Образование диоксида азота (NO 2) NO 2 быстро образуется в газовых смесях, содержащих оксид азота и O 2, и таким образом оксид азота может вызывать воспаление и повреждение дыхательных путей. Дозировку оксида азота следует уменьшить, если уровень NO 2 превышает 0,5 ppm. Влияние на тромбоциты Моделирование на животных показало, что оксид азота может вызывать нарушения гемостаза, приводя к увеличению времени кровотечения. Данные относительно взрослых людей противоречивы, а результаты рандомизированных контролируемых исследований доношенных и почти доношенных новорождённых с гипоксемической дыхательной недостаточностью показали отсутствие увеличения времени кровотечения. Рекомендуется проводить регулярный контроль показателей гемостаза и измерять время кровотечения, если терапия «Оксидом азота Мессер» продолжается более 24 часов и проводится пациентам с функциональными или количественными нарушениями тромбоцитов, с низким содержанием факторов свёртывания или теми, кто получает антикоагулянтную терапию. Лёгочная веноокклюзионная болезнь Сообщалось о случаях угрожающего жизни отёка лёгких при применении оксида азота пациентам с лёгочной веноокклюзионной болезнью. Поэтому следует тщательно оценить возможность веноокклюзионного заболевания, если после введения оксида азота у пациента с лёгочной гипертензией возникают признаки отёка лёгких. При подтверждении веноокклюзионного заболевания применение оксида азота необходимо прекратить. Использование и хранение «Оксида азота Мессер» Подключая баллон с «Оксидом азота Мессер» к системе подачи, следует всегда проверять, чтобы концентрация в баллоне соответствовала концентрации, для работы с которой настроена система. Чтобы избежать всех нежелательных результатов, необходимо всегда соблюдать нижеприведённые указания: - Перед использованием следует проверять исправность оборудования. - Газовые баллоны следует надёжно фиксировать, чтобы предотвратить их падение. - Нельзя резко открывать вентиль — это следует делать медленно. - Нельзя использовать баллон, вентиль которого не имеет колпачка или кожуха. - Регулятор давления следует продувать смесью азота и оксида азота перед каждым новым использованием, чтобы предотвратить вдыхание диоксида азота. - Нельзя использовать или пытаться починить повреждённый вентиль. Его следует вернуть дистрибьютору или производителю. - Регулятор давления нельзя затягивать плоскогубцами — существует риск повреждения уплотнительной прокладки. Всё оборудование, включая коннекторы, трубки и контуры, которые используются для подачи оксида азота, должны быть изготовлены из материалов, совместимых с этим газом. С точки зрения коррозии систему подачи можно разделить на две зоны: 1 — от газового баллона до увлажнителя (сухой газ) и 2 — от увлажнителя до выходного патрубка (увлажнённый газ, который может содержать NO 2). Тесты показывают, что сухие смеси оксида азота можно использовать с большинством материалов. Однако наличие диоксида азота и влаги создаёт агрессивную атмосферу. Из всех металлических материалов можно рекомендовать использование только нержавеющей стали. К проверенным для использования в системе подачи оксида азота полимерам относятся полиэтилен и полипропилен. Нельзя использовать бутилкаучук, полиамид и полиуретан. Политрифторхлорэтилен, гексафторпропен-винилиденовый сополимер и политетрафторэтилен широко используются с чистым оксидом азота и другими коррозионными газами. Они считаются настолько инертными, что тесты с ними проводить не требуется. Установка трубопроводной системы для оксида азота с системой снабжения газовыми баллонами, стационарной сетью и распределителем воздуха запрещена. Как правило, нет необходимости удалять избыток газа, однако следует учитывать качество атмосферного воздуха на рабочем месте, а незначительные концентрации NO или NO 2 / NO x не должны превышать установленные пороговые значения для рабочих мест. Случайное воздействие оксида азота на работников больницы было связано с возникновением побочных реакций. Утилизация газовых баллонов Нельзя выбрасывать газовый баллон после его опустошения. Пустые газовые баллоны возвращаются поставщику.

Исследования взаимодействия не проводились. На основании имеющейся информации нельзя исключить клинически значимое взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые используются для лечения гипоксемической дыхательной недостаточности. «Оксид азота Мессер» может усиливать риск развития метгемоглобинемии при применении с веществами, которые являются донорами оксида азота, включая нитропруссид натрия и нитроглицерин. Безопасным было проведение ингаляции оксида азота вместе с введением толазолина, допамина, добутамина, стероидов, сурфактанта и во время высокочастотной искусственной вентиляции легких. Совместное использование с другими вазодилятаторами (например, силденафилом) широко не исследовалось. Доступная информация говорит о наличии аддитивного эффекта на центральное кровообращение, давление в легочной артерии и деятельность правого желудочка. Проводить ингаляции оксидом азота вместе с введением других вазодилятаторов, которые действуют через системы цГМФ или цАМФ, следует с осторожностью. Существует повышенный риск образования метгемоглобина, если вещества, которые могут повышать концентрации метгемоглобина, вводят вместе с оксидом азота (например, алкилнитрат и сульфонамиды). Поэтому во время терапии ингаляционным оксидом азота следует с осторожностью назначать вещества, которые увеличивают уровни метгемоглобина в крови. Пероральное, парентеральное и местное применение прилокаина может вызывать метгемоглобинемию. Необходимо следить за состоянием пациента, который одновременно получает и «Оксид азота Мессер», и лекарственные средства, содержащие прилокаин. При наличии кислорода происходит быстрое окисление оксида азота до продуктов превращения, которые являются токсичными для эпителия бронхов и альвеолo-капиллярной мембраны. Диоксид азота (NO2) — это основное вещество, которое при этом образуется, оно может вызывать воспаление и повреждение дыхательных путей. Результаты исследований на животных моделях говорят о том, что при низком уровне NO2 повышается восприимчивость к респираторным инфекциям. Во время лечения оксидом азота концентрация NO2 должна быть ниже 0,5 ppm, когда доза оксида азота находится в диапазоне до 20 ppm. Если в любой момент концентрация NO2 превышает 1 ppm, следует немедленно снижать дозу оксида азота.

Беременность Информации о назначении оксида азота беременным женщинам недостаточно. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Лактация Неизвестно, выделяется ли оксид азота с грудным молоком человека. Не следует применять «Оксид азота Мессер» во время беременности или лактации.

Фертильность Исследования влияния на фертильность не проводились.

Не касается.

Персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых

Применять оксид азота необходимо под наблюдением врача, специализирующегося на интенсивной терапии новорождённых. Применять препарат следует только в тех неонатологических отделениях, персонал которых прошёл надлежащую подготовку по использованию системы доставки оксида азота. «Оксид азота Мессер» можно применять только согласно назначению неонатолога. «Оксид азота Мессер» можно назначать новорождённым, находящимся на искусственной вентиляции лёгких и нуждающимся в дыхательной поддержке в течение 24 часов и более. «Оксид азота Мессер» необходимо использовать только после оптимизации искусственной вентиляции лёгких. К таким мерам относятся: настройка дыхательного объёма, давления и раскрытия объёма лёгких (сурфактант, высокочастотная искусственная вентиляция лёгких и положительное давление в конце выдоха).

Лёгочная гипертензия, связанная с операцией на сердце

Применять оксид азота необходимо под наблюдением врача, специализирующегося на анестезиологии и интенсивной терапии кардиоторакальных пациентов. Применять препарат следует только в тех кардиоторакальных отделениях, персонал которых прошёл надлежащую подготовку по использованию системы доставки оксида азота. «Оксид азота Мессер» можно применять только согласно назначению анестезиолога или врача интенсивной терапии.

Дозирование

Персистирующая лёгочная гипертензия новорождённых

Максимальная рекомендуемая доза «Оксида азота Мессер» составляет 20 ppm (частей на миллион) — эту дозу нельзя превышать. В основных клинических исследованиях начальная доза составляла 20 ppm. Как можно раньше в течение 4–24 часов от начала терапии дозу необходимо снизить до 5 ppm при условии, что оксигенация артериальной крови при такой низкой дозе является нормальной. Ингаляционное введение оксида азота в дозе 5 ppm следует продолжать до момента улучшения оксигенации у новорождённого, например FiO2 (объёмная доля кислорода во вдыхаемой смеси) < 0,60. Лечение можно проводить в течение 96 часов или до тех пор, пока не будет устранена причина десатурации кислородом и новорождённый не будет готов к прекращению терапии «Оксидом азота Мессер». Продолжительность лечения может различаться, но обычно не превышает четырёх дней.

Прекращение искусственной вентиляции лёгких

Попытки прекращения применения «Оксида азота Мессер» следует предпринимать после значительного снижения вентиляционной поддержки или через 96 часов от начала терапии. После принятия решения о прекращении ингаляционного введения оксида азота дозу следует снизить до 1 ppm на период от 30 минут до 1 часа. При отсутствии каких-либо изменений в оксигенации во время подачи оксида азота в дозе 1 ppm FiO2 необходимо поднять на 10 %, прекратить подачу «Оксида азота Мессер» и внимательно следить за появлением признаков гипоксемии у новорождённого. Если оксигенация снижается более чем на 20 %, терапию «Оксидом азота Мессер» следует продолжить в дозе 5 ppm и повторить попытку её прекращения через 12–24 часа. Новорождённых, у которых не удаётся прекратить применение «Оксида азота Мессер» в течение 4 дней, необходимо тщательно обследовать и исключить наличие у них других заболеваний.

Лёгочная гипертензия, связанная с операцией на сердце

«Оксид азота Мессер» можно применять только после оптимизации основных параметров искусственной вентиляции лёгких. В клинических исследованиях оксид азота вводили вместе со стандартными схемами лечения во время проведения операции, включая инотропные и вазоактивные лекарственные средства. Во время проведения ингаляций «Оксидом азота Мессер» необходимо внимательно следить за показателями гемодинамики и оксигенацией.

Новорождённые, младенцы, дети ясельного возраста, дети старшего возраста и подростки (в возрасте от 0 до 17 лет)

Начальная доза оксида азота составляет 10 ppm (частей на миллион) вдыхаемого газа. Эту дозу можно увеличивать до 20 ppm, если более низкие концентрации не дают желаемого клинического эффекта. Следует использовать наименьшую эффективную дозу, которую затем необходимо снизить до 5 ppm, если давление в лёгочной артерии и оксигенация системной артериальной крови при этом остаются достаточными. Клинические данные о рекомендуемой дозе пациентам в возрасте 12–17 лет ограничены.

Взрослые

Начальная доза оксида азота составляет 20 ppm (частей на миллион) вдыхаемого газа. Эту дозу можно увеличивать до 40 ppm, если более низкие концентрации не дают желаемого клинического эффекта. Следует использовать наименьшую эффективную дозу, которую затем необходимо снизить до 5 ppm, если давление в лёгочной артерии и оксигенация системной артериальной крови при этом остаются достаточными. Эффект от ингаляционного введения оксида азота наступает быстро: снижение давления в лёгочной артерии и улучшение оксигенации можно наблюдать через 5–20 минут. В случае недостаточного ответа дозу можно титровать не ранее чем через 10 минут. Прекращение терапии следует рассматривать, если в течение 30 минут от начала лечения отсутствует какое-либо полезное физиологическое воздействие. Терапию можно начинать в любой момент во время проведения операции, если необходимо снизить лёгочное давление. В клинических исследованиях лечение часто начинали до отключения от аппарата искусственного кровообращения. Ингаляции оксидом азота продолжали до 7 дней в послеоперационном периоде, однако в среднем продолжительность лечения составляла 24–48 часов.

Прекращение терапии

Начинать попытки прекращения терапии «Оксидом азота Мессер» необходимо сразу, как только стабилизируются гемодинамические показатели и пациент перестанет зависеть от дыхательной и инотропной поддержки. Прекращать ингаляции оксида азота необходимо постепенно. Дозу следует поэтапно снизить до 1 ppm за 30 минут, тщательно следя при этом за системным и центральным давлением, и только после этого полностью прекращать подачу газа. Попытки прекращения терапии следует предпринимать не реже чем каждые 12 часов, если состояние пациента стабильно при ингаляции низких доз «Оксида азота Мессер». Слишком быстрое прекращение ингаляционного введения оксида азота связано с риском роста давления в лёгочной артерии по типу рикошетного эффекта и связанной с этим недостаточностью кровообращения.

Способ введения

Для эндотрахеопульмонального применения. Пациент получает оксид азота посредством механической вентиляции лёгких, газ должен быть растворён в кислородно-воздушной смеси с помощью прибора для подачи оксида азота. Перед началом терапии и во время подготовки аппарата следует убедиться в том, что его настройки соответствуют параметрам концентрации в газовом баллоне. Система подачи должна обеспечивать постоянную концентрацию вдыхаемого «Оксида азота Мессер», независимо от работы аппарата искусственной вентиляции лёгких. При использовании аппаратов искусственной вентиляции лёгких для новорождённых с непрерывной подачей кислорода это можно сделать путём инфузии слабого потока «Оксида азота Мессер» через патрубок «вдох» дыхательного контура прибора. Аппараты искусственной вентиляции лёгких для новорождённых с прерывистой подачей кислорода могут вызывать быстрые изменения концентрации оксида азота. Система подачи оксида азота, используемая с таким типом аппаратов искусственной вентиляции, должна быть соответствующим образом настроена, чтобы избежать резких колебаний концентрации оксида азота.

Концентрацию вдыхаемого «Оксида азота Мессер» необходимо непрерывно измерять в патрубке «вдох» дыхательного контура. Также одновременно в этом же месте следует определять концентрацию диоксида азота (NO2) и FiO2 с помощью соответствующего откалиброванного оборудования для мониторинга. В целях безопасности пациентов необходимо настроить систему сигнализации, которая будет реагировать на изменения в дозировании «Оксида азота Мессер» (± 2 ppm от назначенной дозы), NO2 (1 ppm) и FiO2 (± 0,05). Также на экран следует постоянно выводить показатели давления в газовом баллоне с «Оксидом азота Мессер», чтобы его можно было своевременно заменить для обеспечения непрерывной подачи газа; с той же целью запасные баллоны должны быть всегда доступны. Терапия «Оксидом азота Мессер» должна быть возможна и при ручной искусственной вентиляции, например во время отсасывания, транспортировки пациента или проведения реанимационных мероприятий. На случай неисправности системы или перебоев в электроснабжении должен быть в наличии аварийный аккумуляторный источник энергии, а также запасная система подачи оксида азота. Источник энергии для оборудования мониторинга должен работать независимо от аппарата искусственной вентиляции.

Верхний предел контакта персонала (средняя доза) с оксидом азота согласно нормам труда в большинстве стран составляет 25 ppm в течение 8 часов (30 мг/м3), а соответствующий предел для NO2 равен 2–3 ppm (4–6 мг/м3).

Обучение персонала использованию

При обучении персонала больницы обязательно уделить внимание следующим вопросам.

Правильная настройка и соединение: - Соединение газового баллона с дыхательным контуром аппарата искусственной вентиляции лёгких.

• Процедура проверки основных параметров перед использованием (перечень шагов, которые необходимо выполнять перед каждым началом терапии, для обеспечения надлежащей работы системы и удаления NO2 из системы).
• Настройка на приборе правильной концентрации оксида азота для ингаляции.
• Настройка системы сигнализации на мониторе о выходе за верхние и нижние пределы допустимых концентраций NO, NO2 и O2.
• Использование запасной ручной системы подачи газа.
• Порядок действий для правильной замены газовых баллонов и системы продувки.
• Сигналы, свидетельствующие об ошибках и неисправностях.
• Калибровка мониторов для контроля NO, NO2 и O2.
• Процедура ежемесячной проверки работы системы.

Контроль образования метгемоглобина (MetHb)

У новорождённых и младенцев активность метгемоглобинредуктазы снижена по сравнению со взрослыми. Уровень метгемоглобина следует измерить через час после начала терапии «Оксидом азота Мессер» с помощью анализатора, способного различать фетальный гемоглобин и метгемоглобин. Если его уровень составляет более 2,5 %, следует уменьшить дозу «Оксида азота Мессер» и взвесить необходимость введения такого медицинского вещества, как метиленовый синий. Хотя вероятность значительного повышения уровня метгемоглобина при изначально низких концентрациях невелика, крайне важно повторять измерения показателей метгемоглобинемии каждый день или через день.

У взрослых пациентов во время операций на сердце необходимо измерить уровень метгемоглобина через час от начала терапии «Оксидом азота Мессер». Если доля метгемоглобина возрастает до уровней, которые могут препятствовать нормальной доставке кислорода, следует уменьшить дозу «Оксида азота Мессер» и взвесить необходимость введения такого лекарственного вещества, как метиленовый синий.

Контроль образования диоксида азота (NO2)

Сразу после начала лечения каждого пациента необходимо выполнить действия, направленные на очистку системы от NO2. Следует придерживаться как можно более низкой концентрации NO2, которая всегда должна быть меньше 0,5 ppm. Если уровень NO2 превышает 0,5 ppm, необходимо проверить возможные причины неисправности системы и откалибровать анализатор NO2, при этом следует также уменьшить дозу «Оксида азота Мессер» и/или FiO2, если это возможно. Если наблюдаются непредсказуемые изменения в концентрации «Оксида азота Мессер», необходимо проверить возможные причины неисправности системы и откалибровать анализатор.

Безопасность и эффективность применения «Оксида азота Мессер» недоношенным детям с гестационным возрастом менее 34 недель ещё не были установлены. На основании имеющейся информации нельзя сделать чётких рекомендаций или определить соответствующую дозировку.

Симптомы Передозировка «Оксида азота Мессер» может проявляться в виде повышения уровней метгемоглобина и NO 2. Повышение концентрации NO 2 может вызывать острое поражение легких. Увеличение уровня метгемоглобина снижает возможность доставки кислорода через кровоток.

Лечение В клинических исследованиях уровни NO 2 > 3 ppm и метгемоглобина > 7 % лечили путём снижения дозы или прекращения ингаляционного введения оксида азота. Метгемоглобинемию, которая не исчезает после снижения дозы или прекращения терапии, можно лечить внутривенным введением витамина С, внутривенным введением метиленового синего или переливанием крови, в зависимости от клинической ситуации.

Внезапное прекращение подачи оксида азота может вызвать эффект рикошета: снижение оксигенации и повышение центрального давления с последующим снижением системного артериального давления. Эффект рикошета — это наиболее частая неблагоприятная реакция, связанная с клиническим применением оксида азота ингаляционно. Такой эффект может наблюдаться как в начале терапии, так и после длительного лечения. В одном клиническом исследовании (NINOS) в группе лечения наблюдались внутричерепное кровотечение, кровотечение IV степени, перивентрикулярная лейкомаляция, инфаркт головного мозга, судороги, для лечения которых потребовалось назначение противосудорожной терапии, легочное кровотечение или желудочно-кишечное кровотечение. В таблице ниже приведены побочные реакции, которые возникали при ингаляционном введении оксида азота или в ходе исследования CINGRI, в котором приняли участие 212 новорожденных детей, либо при постмаркетинговом наблюдении за новорожденными (в возрасте < 1 месяц). Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя оценить на основе имеющейся информации). Системы органов Очень часто Часто Нечасто Редко Очень редко Неизвестно Кровь и лимфатическая система Тромбоцитопения a - Метгемоглобинемия a - - - Сердце - - - - - Брадикардия b (после внезапного прекращения терапии) Сосуды - Гипотензия a,b,d - - - - Респираторная система, грудная клетка и средостение - Ателектаз a - - - Гипоксия b,d Диспноэ c Дискомфорт в грудной клетке c Сухость в горле c Нервная система - - - - - Головная боль c Головокружение c a Установлено during клинических исследований. b Установлено при постмаркетинговых наблюдениях. c Установлено при постмаркетинговых наблюдениях, возникало у медицинских работников, случайно вдыхавших вещество. d Постмаркетинговый надзор за безопасностью, эффекты, связанные с внезапным прекращением введения лекарственного средства и/или неисправностью системы подачи. Описаны быстрые реакции рикошета, такие как усиленная легочная вазоконстрикция и гипоксия, после внезапной отмены терапии ингаляционным оксидом азота, ускоряющие сердечно-сосудистый коллапс. Отдельные побочные реакции Ингаляционное введение оксида азота может увеличивать уровни метгемоглобина в крови. Несовместимость. В присутствии кислорода NO быстро образует NO2.

4 лет.

Хранить при температуре не выше +50 °С. Необходимо соблюдать все нормы, касающиеся обращения с баллонами со сжатым газом. Хранить в оригинальном газовом баллоне. Нельзя переливать содержимое из оригинального газового баллона в другой газовый баллон. Хранить газовые баллоны в хорошо проветриваемых помещениях или на открытом воздухе под навесами с хорошей вентиляцией, где они будут защищены от дождя и прямых солнечных лучей. Следует оберегать газовые баллоны от ударов, падения, воздействия окислительных и легковоспламеняющихся материалов, влаги, источников тепла или воспламенения.

Хранение в аптечном учреждении

Газовые баллоны следует хранить в проветриваемом, чистом и закрытом месте, предназначенном только для хранения медицинских газов. В этом месте следует выделить отдельную площадь для хранения газовых баллонов с оксидом азота.

Хранение в медицинском учреждении

Газовый баллон следует устанавливать на специально оборудованной площадке с соответствующим креплением, чтобы удерживать газовый баллон вертикально.

Транспортировка газовых баллонов

Газовые баллоны необходимо транспортировать с соответствующим креплением, чтобы обезопасить их от падения и ударов. При транспортировке пациентов, получающих «Оксид азота Мессер», газовые баллоны следует надежно фиксировать, чтобы удерживать их в вертикальном положении и не допускать падения или отсоединения. Особое внимание следует также уделить креплению регулятора давления, чтобы избежать случайных сбоев.

Медицинский газ под давлением 200 бар, в баллонах объёмом 2 л или 10 л.

Пожалуйста, пришлите текст, который нужно перевести (секцию инструкции с украинского на русский). Сейчас в вашем сообщении есть только фраза «За рецептом», без самого текста.

Месер Австрия ГмбХ / Messer Austria GmbH.

Индустриштрассе 5, 2352 Гумпольдскирхен, Австрия / Industriestrasse 5, 2352 Gumpoldskirchen, Austria.