Оксапін 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства оксапин ® ( Oxapin Ò )

действующее вещество: окскарбазепин (oxcarbazepine); 1 таблетка содержит окскарбазепина 300 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кроспovidon, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие Opadry 04F82783 желтое: гипромеллоза, полиэтиленгликоли, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой. Основные физико-химические свойства: таблетки капсулообразной формы, покрытые плёночной оболочкой жёлтого цвета, с риской с обеих сторон.

Противоэпилептические препараты. Код АТХ N03A F02.

Фармакологическая активность окскарбазепина обусловлена в первую очередь действием его метаболита – 10-моногидроксипроизводного (МГП). Механизм действия окскарбазепина и МГП связан главным образом с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации чрезмерно возбужденных мембран нейронов, подавлению повторяющихся нейрональных разрядов и уменьшению распространения синаптических импульсов. Кроме того, повышенная проводимость ионов калия и модуляция высокопотенциальных активируемых кальциевых каналов также могут способствовать противосудорожным эффектам. Значимых взаимодействий с нейромедиаторами в головном мозге или с сайтами модулятора рецептора выявлено не было. Исследования на животных показали, что окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) являются сильнодействующими и эффективными противосудорожными средствами. Они защищали животных от генерализованных тонико-клонических и в меньшей степени — от клонических эпилептических приступов, а также останавливали или уменьшали частоту хронически рецидивирующих парциальных приступов у животных с алюминиевыми имплантатами. Не наблюдалось толерантности (то есть ослабления противосудорожной активности) в отношении тонико-клонических приступов при ежедневном применении окскарбазепина или МГП у животных в течение 5 дней или 4 недель. Клиническая эффективность. Окскарбазепин применяют как противоэпилептический препарат как в монотерапии, так и в комбинированной терапии и может заменить другие противоэпилептические препараты, которые не обеспечивают недостаточного контроля приступов.

Абсорбция. После перорального применения окскарбазепин полностью всасывается и в значительной степени метаболизируется до его фармакологически активного метаболита (МГП). После однократного приема дозы 600 мг окскарбазепина здоровыми добровольцами мужского пола натощак среднее значение C max МГП составляло 34 мкмоль/л с соответствующей медианой t max 4,5 часа. У здоровых мужчин было проведено исследование баланса массы, которое продемонстрировало, что лишь 2 % общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено неизмененным окскарбазепином, приблизительно 70 % – МГП, а остальное – незначительными второстепенными метаболитами, которые быстро выводятся. Пища не влияет на скорость и степень всасывания окскарбазепина. Итак, Оксапин® можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Ожидаемый объем распределения МГП составляет 49 литров. Приблизительно 40 % МГП связывается с белками сыворотки крови, в основном с альбумином. В терапевтическом диапазоне степень связывания не зависит от концентрации окскарбазепина в сыворотке крови. Окскарбазепин и МГП не связываются с альфа-1-кислым гликопротеином. Окскарбазепин и МГП проникают через плаценту. В одном случае были зарегистрированы схожие концентрации МГП в плазме крови новорожденного и матери.

Биотрансформация. В печени окскарбазепин с помощью цитозольных ферментов быстро превращается в фармакологически активный метаболит (МГП), который обусловливает фармакологический эффект препарата. Далее МГП метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. Небольшие количества (4 % от дозы) окисляются до фармакологически неактивного метаболита (10, 11-дигидроксипроизводного, ДГП).

Выведение. Окскарбазепин выводится из организма главным образом в виде метаболитов, преимущественно почками. Более 95 % дозы выводится с мочой, причем менее 1 % – в виде неизмененного окскарбазепина. Выведение с калом составляет менее 4 % принятой дозы. Приблизительно 80 % дозы выводится с мочой в виде глюкуронидов МГП (49 %) или неизмененного МГП (27 %), тогда как количество неактивного ДГП составляет приблизительно 3 %, а конъюгатов окскарбазепина – 13 % дозы. Окскарбазепин быстро выводится из плазмы крови с очевидными значениями периода полураспада между 1,3 и 2,3 часами. В отличие от окскарбазепина, очевидный период полуdistribution МГП в плазме крови составляет в среднем 9,3±1,8 часа.

Пропорциональность дозы. Стационарные плазменные концентрации МГП у пациентов достигаются в течение 2–3 дней при приеме окскарбазепина два раза в сутки. В стационарном состоянии фармакокинетика МГП является линейной и демонстрирует пропорциональность дозе в диапазоне доз 300–2400 мг/сутки.

Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетика и метаболизм окскарбазепина и МГП были оценены у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушением функции печени после однократного перорального приема дозы 900 мг. Нарушение функции печени легкой и умеренной степени не влияет на фармакокинетику окскарбазепина и МГП. Фармакокинетику окскарбазепина не исследовали у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек. Существует линейная зависимость между клиренсом креатинина и почечным клиренсом МГП. У пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) после однократного приема 300 мг окскарбазепина период полувыведения МГП увеличивался на 60–90 % (16–19 часов), а AUC увеличивался в 2 раза по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек (10 часов).

Фармакокинетику окскарбазепина оценивали у пациентов детского возраста, которые принимали его в диапазоне доз 10–60 мг/кг/сутки. Клиренс МГП с поправкой на массу тела снижается, поскольку возраст и масса увеличиваются, приближаясь к показателям взрослых пациентов. Средний клиренс у детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет на 93 % больше, чем у взрослых. Таким образом, экспозиция МГП у этих детей ожидается примерно вдвое большей, чем у взрослых, получающих подобную дозу, с поправкой на массу тела. Клиренс по средней массе тела у детей в возрасте от 4 до 12 лет примерно на 40 % выше клиренса у взрослых пациентов. Следовательно, ожидается, что воздействие МГП у этих детей будет примерно на 2/3 выше, чем у взрослых при лечении подобной дозой, скорректированной с учетом массы тела. С увеличением массы тела у пациентов в возрасте от 13 лет ожидается, что клиренс МГП с поправкой на массу тела достигнет значений взрослых. Беременность. Данные, полученные у ограниченного количества женщин, указывают на постепенное снижение плазменных уровней МГП в течение беременности. Пациенты пожилого возраста. После приема окскарбазепина однократно (300 мг) и многократно (600 мг/сутки) добровольцами пожилого возраста (60–82 лет) максимальные плазменные концентрации и значения AUC для МГП были на 30–60 % выше, чем у добровольцев младшего возраста (18–32 лет). Сравнение показателей клиренса креатинина у добровольцев младшего и пожилого возраста указывает на то, что такое различие связано с возрастным снижением клиренса креатинина. Нет необходимости в особых рекомендациях по дозированию, поскольку терапевтические дозы врач подбирает индивидуально. Пол. Не наблюдалось никаких фармакокинетических различий в зависимости от пола у детей, взрослых или лиц пожилого возраста. Клинические характеристики.

Для лечения парциальных приступов с вторично генерализованными тонико-клоническими приступами или без них в качестве монотерапии или дополнительной терапии у взрослых и детей в возрасте от 6 лет.

Повышенная чувствительность к окскарбазепину, или к карбазепину, или к любым вспомогательным веществам препарата.

Индукция ферментов. Окскарбазепин и его фармакологически активный метаболит (10-моногидроксипроизводное, МГП) являются слабыми in vitro и in vivo индукторами ферментов CYP3A4 и CYP3A5 цитохрома P450, ответственных за метаболизм очень большого количества препаратов, в том числе дигидропиридиновых антагонистов кальция (например, фелодипина), иммунодепрессантов (например, циклоспорина, такролимуса), пероральных контрацептивов (см. ниже) и некоторых других противоэпилептических лекарственных средств (например, карбамазепина), что приводит к снижению плазменных концентраций этих лекарственных средств (в Таблице 1 изложены результаты в отношении других противоэпилептических лекарственных средств). Поскольку in vitro окскарбазепин и МГП являются слабыми индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз (влияние на особые ферменты в этом классе неизвестно), in vivo они могут оказывать незначительное индуцирующее влияние на метаболизм лекарственных средств, которые выводятся главным образом путем конъюгации с участием УДФ-глюкуронилтрансферазы. В начале лечения окскарбазепином или при изменении его дозирования может потребоваться 2–3 недель для достижения нового уровня индукции. В случае отмены терапии окскарбазепином может оказаться необходимым уменьшение дозы сопутствующих препаратов, решение о котором следует принимать на основе клинического и/или лабораторного наблюдения за плазменным уровнем препарата. Индукция, вероятно, постепенно снижается через 2–3 недель после отмены терапии. Гормональные контрацептивы. Показано, что окскарбазепин влияет на два компонента пероральных контрацептивов: этинилэстрадиол и левоноргестрел. Средние значения AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела снижались на 48–52 % и 32–52 % соответственно. Другие гормональные контрацептивы не изучали. Следовательно, сопутствующий прием окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности этих средств. Необходимо применять другой надежный метод контрацепции. Ингибирование ферментов. Окскарбазепин и МГП ингибируют CYP2C19. Следовательно, при одновременном применении высоких доз окскарбазепина с лекарственными средствами, которые в основном метаболизируются с помощью CYP2C19 (например, фенитоин), может возникнуть взаимодействие между ними. Плазменные уровни фенитоина повышались на 40 % при назначении окскарбазепина в дозах, превышающих 1200 мг/сутки (в Таблице 1 изложены результаты в отношении других противосудорожных препаратов). В таком случае может потребоваться снижение дозы фенитоина, применяемого сопутствующе. Противоэпилептические лекарственные средства. Потенциальные взаимодействия между окскарбазепином и другими противоэпилептическими лекарственными средствами оценивали в ходе клинических исследований. Информация о влиянии этих взаимодействий на средние значения AUC и C min изложена в Таблице 1. Таблица 1. Информация о взаимодействии противоэпилептических препаратов с окскарбазепином. Противоэпилептическое лекарственное средство Влияние окскарбазепина на противоэпилептическое лекарственное средство, С min Влияние противоэпилептического лекарственного средства на МГП** AUC Одновременное применение Концентрация Концентрация Карбамазепин Снижение на 0–22 % (повышение уровня карбамазепина-эпоксида на 30 %) Снижение на 40 % Клобазам Не изучали Влияние отсутствует Фелбамат Не изучали Влияние отсутствует Ламотриджин Влияние отсутствует(*) Влияние отсутствует Фенобарбитон Повышение на 14–15 % Снижение на 30–31 % Фенитоин Повышение на 0–40 % Снижение на 29–35 % Вальпроевая кислота Влияние отсутствует Снижение на 0–18 % *Не влияет на Сmin, AUC или Сmax **МГП: моногидрокси производное (фармакологически активный метаболит окскарбазепина) Было показано, что сильнодействующие индукторы ферментов цитохрома P450 (например, карбамазепин, рифампицин, фенитоин и фенобарбитал) снижают уровни МГП в плазме крови (на 29–40 %) взрослых лиц. Поэтому необходим мониторинг уровней плазмы и/или коррекция дозы, если один или несколько этих лекарственных средств применяются вместе с окскарбазепином. У детей в возрасте 4–12 лет клиренс МГП увеличивался примерно на 35 % при приеме одного из трех противоэпилептических препаратов, индукторов ферментов, по сравнению с монотерапией. Комбинированная терапия окскарбазепином с ламотриджином приводила к повышению риска возникновения нежелательных явлений (тошноты, сонливости, головокружения и головной боли). При одновременном приеме с окскарбазепином одного или нескольких противоэпилептических препаратов можно рассмотреть в индивидуальном порядке возможность корректировки дозы противоэпилептических препаратов и/или корректировки дозы окскарбазепина. Это особенно касается пациентов детского возраста, одновременно получавших ламотриджин. При приеме окскарбазепина самоиндукция ферментов не наблюдалась. Взаимодействия с другими лекарственными средствами. Циметидин, эритромицин, виloксазин, варфарин и декстропропоксифен не влияли на фармакокинетику МГП. Взаимодействие между окскарбазепином и препаратами ИМАО теоретически возможно ввиду структурной связи окскарбазепина с трициклическими антидепрессантами. Трициклические антидепрессанты. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий при проведении клинических исследований. Фармакодинамические взаимодействия. Совместное применение препаратов лития с окскарбазепином может повышать нейротоксичность.

Повышенная чувствительность. Реакции гиперчувствительности, включая реакции I класса и другие реакции гиперчувствительности, регистрировались при лечении окскарбазепином. Если развиваются такие симптомы, приём Оксапина следует прекратить и перейти на лечение другим противоэпилептическим препаратом. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности немедленного типа (I класс), включая высыпания, отёк, зуд, крапивницу, диспноэ, бронхоспазм, ангионевротический отёк и анафилаксию при применении окскарбазепина. Случаи анафилаксии и ангионевротического отёка с вовлечением гортани, голосовой щели, губ и век возникали как после приёма первой, так и после приёма последующих доз окскарбазепина. Если у пациента развиваются такие реакции после приёма окскарбазепина, его следует отменить и начать альтернативное лечение. Пациентов, у которых наблюдались реакции повышенной чувствительности к карбамазепину, необходимо проинформировать о том, что примерно у 25–30 % таких лиц возможно возникновение реакций повышенной чувствительности (например, тяжёлые кожные реакции) при приёме окскарбазепина. По этой причине пациентов перед началом терапии Оксапином необходимо спросить о предшествующем лечении карбамазепином. Пациенты с реакцией гиперчувствительности на карбамазепин в анамнезе, как правило, могут применять Оксапин®, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. Реакции повышенной чувствительности, включая реакции мультиорганной гиперчувствительности, наблюдались как у взрослых, так и у детей в близкой временной ассоциации (преимущественно в течение первых 3 недель, возможно и позже) с началом лечения. Они также возможны у пациентов без повышенной чувствительности к карбамазепину в анамнезе. Симптомы сильно варьировались. Подобные реакции могут проявляться не только лихорадкой и сыпью, но и распространяться на кожу, печень, кровеносную и лимфатическую системы и другие органы, либо отдельно, либо вместе в виде системной реакции. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на реакции повышенной чувствительности, Оксапин® следует отменить немедленно. Были сообщения об астении, зуде, артралгии, припухлости суставов, лимфаденопатии, спленомегалии, гематологических отклонениях (например, эозинофилии, тромбоцитопении, нейтропении), отёке лёгких, интерстициальных изменениях лёгких, аномальных печёночных тестах, гепатитах, протеинурии, олигурии, интерстициальном нефрите, почечной недостаточности и гепаторенальном синдроме. Симптомы могут возникнуть также и в других органах. Некоторые случаи привели к госпитализации, отдельные из них считаются опасными для жизни. Дерматологические эффекты. При применении окскарбазепина очень редко сообщалось о серьёзных кожных реакциях, в том числе синдроме Стивенса–Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и мультиформной эритеме. Пациентам с серьёзными кожными реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и в очень редких случаях могут быть летальными. Случаи серьёзных кожных реакций, связанных с применением окскарбазепина, имели место как у детей, так и у взрослых. Медиана времени до их появления составила 19 дней. Есть отдельные сообщения о случаях рецидива серьёзных кожных реакций при повторном назначении окскарбазепина. Пациентов, у которых возникают побочные реакции со стороны кожи на фоне лечения окскарбазепином, следует незамедлительно обследовать и немедленно отменить Оксапин®, за исключением случаев, когда отсутствует очевидная связь между высыпанием и приёмом препарата. В случае отмены окскарбазепина необходимо уделить внимание его замене другими противоэпилептическими средствами для предотвращения приступов. Окскарбазепин не следует назначать повторно тем пациентам, у которых он был отменён из-за реакций повышенной чувствительности. Всё больше доказательств того, что различные аллели HLA играют определённую роль в связи с неблагоприятными иммунными и кожными реакциями у предрасположенных к этому пациентов. Ассоциация с аллелем HLA-B*1502. Было показано, что наличие человеческого лейкоцитарного антигена (HLA)-B*1502 у лиц китайского и тайского происхождения тесно связано с риском развития таких тяжёлых кожных реакций, как синдром Стивенса—Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), при лечении карбамазепином. Поскольку химическая структура окскарбазепина подобна карбамазепину, не исключено, что пациенты с наличием аллеля HLA-B*1502 также имеют риск возникновения ССД/ТЭН при лечении окскарбазепином. Некоторые данные свидетельствуют о существовании такой связи для окскарбазепина. Распространённость носительства HLA-B*1502 составляет около 10 % среди китайского и тайского населения. Если возможно, этих лиц следует проверять на носительство данного аллеля перед началом лечения карбамазепином или химически родственным веществом. Если результаты тестирования пациентов китайского и тайского происхождения указывают на наличие аллеля HLA-B*1502, применение окскарбазепина возможно, только когда польза превышает риск. Ввиду распространённости этого аллеля в других азиатских популяциях (например, более 15 % на Филиппинах и в Малайзии) может быть целесообразным генетическое тестирование пациентов групп риска. Распространённость носительства аллеля HLA-B*1502 незначительна (< 1%), например, у лиц европейского происхождения, представителей африканского и латиноамериканского населения, а также у японцев и корейцев. Частота аллеля указывает на процент хромосом в популяции, которые несут этот аллель. Поскольку человек является носителем двух копий каждой хромосомы, даже наличие одной копии аллеля HLA-B*1502 может быть достаточным для увеличения риска ССД. Таким образом, процент пациентов, которые могут находиться в группе риска, почти вдвое превышает частоту аллеля. Ассоциация с аллелем HLA-A*3101. Человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-A*3101 может быть фактором риска развития таких неблагоприятных кожных реакций, как ССД/ТЭН, сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (AGEP) и макулопапулёзная сыпь. В частности, есть данные, что эти реакции возникали после применения карбамазепина. Пациентов с повышенным риском побочных реакций из-за их происхождения следует проверить перед началом лечения окскарбазепином, чтобы определить, являются ли они носителями аллеля HLA-A*3101. Скрининг на HLA-A*3101 не рекомендуется в группах населения с низкой распространённостью. Аналогично скрининг не подходит для пациентов, которые уже долгое время использовали окскарбазепин, поскольку ССД/ТЭН, DRESS, AGEP и макулопапулёзная сыпь обычно наблюдаются только в первые несколько месяцев терапии. Носителей аллеля HLA-A*3101 можно лечить окскарбазепином при условии, что польза превышает риски. Результаты генетического скрининга не заменяют надлежащего мониторинга состояния пациента, особенно если риск серьёзных кожных реакций может повышаться под влиянием других факторов (таких как сопутствующие заболевания). Риск обострений приступов. При применении окскарбазепина сообщалось о риске обострения судорожных приступов. Данный риск характерен для детей, но может иметь место и у взрослых. В случае обострения судорожных приступов приём окскарбазепина необходимо прекратить. Гипонатриемия. У 2,7 % пациентов, получавших окскарбазепин, наблюдалось снижение уровня натрия в сыворотке крови ниже 125 ммоль/л, которое было обычно бессимптомным и не требовало коррекции лечения. Клинические данные свидетельствуют о том, что уровни натрия в сыворотке крови пациента нормализуются после снижения дозы окскарбазепина или его отмены либо в результате применения соответствующего консервативного лечения (например, ограничения потребления жидкости). У пациентов с заболеваниями почек в анамнезе, связанными с низким уровнем натрия (например, синдром неадекватной секреции АДГ), или у пациентов, одновременно получающих препараты, снижающие уровень натрия в сыворотке крови (например, диуретики, десмопрессин), а также НПВП (например, индометацин), следует определить содержание натрия в сыворотке крови до начала терапии окскарбазепином. В дальнейшем содержание натрия в сыворотке крови следует определить примерно через 2 недели, а затем – 1 раз в месяц в течение первых трёх месяцев терапии или в зависимости от клинической потребности. Факторы риска гипонатриемии особенно относятся к пациентам пожилого возраста. Для пациентов, получающих терапию окскарбазепином и вынужденных принимать средства, снижающие уровень натрия, необходимо придерживаться аналогичного подхода к мониторингу содержания натрия в сыворотке крови. В целом следует контролировать содержание натрия в сыворотке крови у тех пациентов, которые имеют клинические проявления гипонатриемии на фоне терапии окскарбазепином. У других пациентов оценивать данный показатель можно в рамках их стандартных лабораторных исследований. Очень редко при терапии окскарбазепином может развиться клинически значимая гипонатриемия (Na < 125 ммоль ммоль/л). Это, как правило, происходило в течение первых трёх месяцев лечения, хотя были пациенты, у которых впервые натрий в сыворотке крови достиг уровня < 125 ммоль ммоль/л через год после начала терапии. Также выявлялись случаи судорожных приступов, дезориентация, депрессивный уровень сознания, энцефалопатия, нарушения зрения (например, нечёткость зрения), рвота, тошнота и дефицит фолиевой кислоты. В отдельных случаях при терапии окскарбазепином может возникнуть синдром неадекватной секреции АДГ (SIADH). Существующая сердечная недостаточность. У всех пациентов с сердечной недостаточностью необходимо контролировать массу тела для выявления задержки жидкости. При задержке жидкости или ухудшении функции сердца следует проверить уровень натрия в сыворотке крови. Если наблюдается гипонатриемия, ограничение количества воды является важным мероприятием лечения. Поскольку в очень редких случаях окскарбазепин может приводить к нарушению сердечной проводимости, следует очень внимательно наблюдать за пациентами, имеющими в анамнезе нарушения проводимости (например, атриовентрикулярную блокаду, аритмию). Гипотиреоз. Гипотиреоз – очень редкий побочный эффект применения окскарбазепина. Учитывая важность гормонов щитовидной железы для детского развития после рождения, целесообразно проводить тест на функцию щитовидной железы перед началом терапии окскарбазепином в педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте до 2 лет. У детей также рекомендуется проводить мониторинг функции щитовидной железы во время терапии окскарбазепином. У пациентов с гипотиреозом рекомендуется мониторинг функции щитовидной железы для определения дозы для заместительной гормональной терапии. Функция печени. Сообщалось о очень редких случаях гепатита, который в большинстве случаев регрессировал с благоприятным прогнозом. При подозрении на заболевание печени следует оценить её функцию и рассмотреть возможность отмены терапии окскарбазепином. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. Функция почек. У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл мл/мин) терапию окскарбазепином рекомендуется проводить с осторожностью, особенно в начале лечения и при титровании дозы. Может потребоваться мониторинг уровня МГП в плазме крови. Метаболизм костей. Были сообщения о снижении минеральной плотности костной ткани до явного остеопороза с возникновением переломов при длительном применении окскарбазепина. Точный механизм, посредством которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, на данный момент не изучен. Гематологические эффекты. В очень редких случаях сообщалось об агранулоцитозе, апластической анемии и панцитопении, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение окскарбазепином. При развитии любого признака выраженного угнетения функции костного мозга следует рассмотреть возможность отмены лекарственного средства. Суицидальное поведение. Сообщалось о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические лекарственные средства по различным показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований антиэпилептических лекарственных средств также продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, а имеющиеся данные не исключают возможности повышения риска при приёме окскарбазепина. В ходе терапии окскарбазепином следует проводить мониторинг признаков суицидальных мыслей и поведения и при необходимости назначать соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые о них заботятся) следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении суицидальных мыслей или поведения. Гормональные контрацептивы. Пациентки репродуктивного возраста должны быть предупреждены, что совместный приём окскарбазепина с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности такого вида контрацепции. При применении окскарбазепина рекомендованы другие виды контрацепции. Дефицит витамина B12. Необходимо исключить или лечить дефицит витамина B12. Алкоголь. Употребление алкогольных напитков на фоне терапии окскарбазепином может вызвать кумулятивный седативный эффект. Отмена терапии. Как и при применении всех противоэпилептических лекарственных средств, Оксапин® следует отменять постепенно для минимизации риска увеличения частоты приступов или эпилептического статуса. Если резкая отмена окскарбазепина неизбежна, в частности из-за тяжёлых нежелательных эффектов, подходящее лекарственное средство необходимо вводить (например, внутривенно или ректально диазепам, фенитоин) в течение периода перехода на другой противоэпилептический препарат; состояние пациента при этом следует тщательно контролировать. Окскарбазепин обладает более слабым ферментиндуцирующим эффектом, чем карбамазепин. Доза других комбинированных противоэпилептических препаратов может быть снижена. Фертильность. Нет данных о влиянии на фертильность у людей. Исследования на животных не показали нарушения фертильности, но выявили негативное влияние на параметры репродуктивной функции женщин, то есть нельзя исключить риск ухудшения женской фертильности. Мониторинг уровня в плазме крови. Хотя корреляция между дозированием и содержанием окскарбазепина в плазме крови, а также между данным показателем и клинической эффективностью или переносимостью терапии довольно незначительна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть полезен в следующих ситуациях (чтобы исключить нарушение режима приёма или в случаях, когда следует ожидать изменения клиренса МГП): – изменения функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»); – период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»); – одновременное применение с препаратами, индуцирующими ферменты печени (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность. Общий риск, связанный с эпилепсией и противоэпилептическими лекарственными средствами. Повышенный риск врождённых пороков развития был отмечен у женщин, получавших политерапию противоэпилептическими средствами, особенно в случаях, когда в её состав входили вальпроаты. Однако эффективную противоэпилептическую терапию не следует прерывать в период беременности, поскольку обострение болезни вредит как матери, так и плоду. Риск, связанный с окскарбазепином. Существует достаточное количество данных о применении окскарбазепина беременным женщинам (300–1000 результатов беременности). Однако данные о связи между применением окскарбазепина и врождёнными пороками развития ограничены. Не отмечено увеличения общей частоты пороков развития при применении окскарбазепина по сравнению с таковой в общей популяции (2–3 %). Тем не менее полностью исключить умеренный тератогенный риск нельзя. Результаты исследований риска расстройств нервной системы у детей, подвергавшихся воздействию окскарбазепина во внутриутробном периоде, противоречивы, и такой риск нельзя исключить. Учитывая вышесказанное, необходимо помнить: • если женщина, получающая окскарбазепин, забеременела или планирует беременность, следует тщательно повторно оценить необходимость применения этого препарата. Следует назначать минимальные эффективные дозы окскарбазепина и, по возможности, отдавать предпочтение монотерапии, по крайней мере в течение первых трёх месяцев беременности; • в течение беременности нельзя прерывать эффективное противоэпилептическое лечение окскарбазепином, поскольку обострение болезни крайне вредно как для матери, так и для плода. Мониторинг и профилактика. Некоторые противоэпилептические лекарственные средства могут вызывать дефицит фолиевой кислоты, что, возможно, влияет на возникновение аномалий плода. Рекомендуется приём добавок с фолиевой кислотой до и в течение беременности. Поскольку эффективность приёма таких добавок не доказана, можно предложить специальную антенатальную диагностику даже тем женщинам, которые дополнительно получают фолиевую кислоту. Данные, полученные на ограниченном количестве женщин, указывают на то, что концентрации в плазме крови активного метаболита окскарбазепина, 10-моногидроксипроизводного (МГП), в течение беременности могут постепенно снижаться. Рекомендуется тщательный мониторинг клинического ответа у женщин, получающих терапию окскарбазепином во время беременности, для обеспечения надлежащего контроля над приступами. Следует рассматривать необходимость определения изменений концентраций МГП в плазме крови. Если в течение беременности дозы препарата повышались, также необходимо рассмотреть возможность мониторинга плазменных уровней МГП в послеродовой период. Новорождённые. Сообщалось о нарушениях свёртывания крови у новорождённых, связанных с индукцией печени противоэпилептическими средствами. В качестве профилактической меры следует применять витамин K 1 в течение последних нескольких недель беременности и новорождённому. Редко случаи гипокальциемии наблюдались у новорождённых, матери которых в период беременности получали противоэпилептические препараты. Эти случаи были обусловлены нарушениями метаболизма фосфата кальция и минерализации костей. Женщины репродуктивного возраста и контрацепция. Окскарбазепин может привести к нарушению терапевтического действия пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения окскарбазепином женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует рекомендовать применение высокоэффективных средств контрацепции (предпочтение следует отдавать негормональным средствам контрацепции, например, внутриматочным имплантам). Период грудного вскармливания. Окскарбазепин и его активный метаболит (МГП) проникают в грудное молоко. По некоторым данным, концентрация МГП в плазме крови грудных детей составляет 0,2–0,8 мкг /мл — до 5 % от концентрации МГП в плазме крови матери. Хотя воздействие, вероятно, незначительно, риск для младенца нельзя исключить. Поэтому, принимая решение о необходимости грудного вскармливания при применении лекарственного средства Оксапин®, следует учитывать как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск побочных реакций у младенца. Если ребёнок находится на грудном вскармливании, необходимо следить за нежелательными эффектами, такими как сонливость и плохая прибавка массы тела.

Применение окскарбазепина было связано с побочными реакциями, такими как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия, затуманивание зрения, нарушения зрения, гипонатриемия и угнетение уровня сознания, особенно в начале лечения или в связи с подбором дозировки (чаще во время фазы титрования дозы). Поэтому пациенты должны проявлять надлежащую осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В случае монотерапии и дополнительной терапии лечение окскарбазепином начинается с клинически эффективной дозы, разделённой на два приёма. Дозу можно увеличивать в зависимости от клинического ответа пациента. При замене других противоэпилептических лекарственных средств на окскарбазепин следует постепенно снижать дозу сопутствующего противоэпилептического препарата(-ов) в начале применения окскарбазепина. Поскольку общая нагрузка на пациента противоэпилептическими лекарственными средствами возрастает, дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, возможно, нужно уменьшить и/или дозу окскарбазепина нужно увеличивать более медленно. Препарат можно применять независимо от приёма пищи. Нижеприведённые рекомендации по дозированию относятся ко всем пациентам при отсутствии у них нарушения функции почек. Нет необходимости контролировать уровень препарата в плазме крови с целью оптимизации терапии окскарбазепином. Тем не менее, мониторинг концентрации МГП в плазме крови следует проводить во время лечения окскарбазепином, чтобы исключить несоответствие режима лечения или в ситуациях, когда ожидается изменение клиренса МГП, таких как: · изменения функции почек (см. «Пациенты с нарушением функции почек» ниже); · беременность (см. «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Фармакологические свойства»); · сопутствующее применение препаратов, стимулирующих ферменты печени (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Доза окскарбазепина может быть скорректирована в вышеуказанных ситуациях (в зависимости от концентрации в плазме крови, измеряемой через 2–4 часа после приёма) для поддержания максимальной концентрации МГП в плазме крови < 35 мг/л. Зависимый от массы тела клиренс МГП (л/ч/кг) у детей значительно выше, чем у взрослых. Таблетки имеют линию разлома и могут быть разделены на две половины, чтобы пациенту было легче глотать таблетку. Однако таблетку нельзя делить на две равные дозы. Взрослые. Монотерапия. Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг в сутки (8–10 мг/кг в сутки), разделённой на два приёма. При клинической необходимости дозу можно увеличивать с примерно недельными интервалами не более чем на 600 мг в сутки от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг в сутки. Есть данные, что у пациентов, которые в настоящее время не получают противоэпилептических лекарственных средств, эффективной дозой окскарбазепина в качестве монотерапии является 1200 мг в сутки. Однако известно, что доза 2400 мг в сутки эффективна у более устойчивых к лечению пациентов, переводимых на монотерапию окскарбазепином с других противоэпилептических лекарственных средств. В контролируемых условиях стационара повышение дозы до 2400 мг в сутки было достигнуто в течение 48 часов. Дополнительная терапия. Применение окскарбазепина следует начинать с дозы 600 мг в сутки (8–10 мг/кг в сутки), разделённой на два приёма. При клинической необходимости дозу можно увеличивать примерно с недельными интервалами не более чем на 600 мг в сутки от начальной дозы для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. Терапевтические эффекты наблюдаются в диапазоне доз 600–2400 мг в сутки. Есть данные, что у пациентов, получающих окскарбазепин в качестве дополнительной терапии, эффективными являются суточные дозы от 600 до 2400 мг в сутки, хотя большинство пациентов не было способно переносить дозу 2400 мг в сутки без снижения дозы сопутствующих противоэпилептических препаратов, главным образом из-за нежелательных явлений со стороны ЦНС. Применение окскарбазепина в суточных дозах выше 2400 мг не изучалось. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Особые рекомендации по режиму дозирования не требуются, поскольку терапевтические дозы подбираются индивидуально. Коррекция дозы рекомендована пациентам пожилого возраста с нарушениями функций почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Пациенты с гипонатриемией или риском гипонатриемии. Необходим тщательный мониторинг уровней натрия (см. раздел «Особенности применения»). Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекция режима дозирования для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Применение окскарбазепина не изучали у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью. Поэтому при лечении пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью следует проявлять осторожность. Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) терапию окскарбазепином следует начинать с половины обычной начальной дозы (300 мг в сутки), которую повышают не реже чем с недельными интервалами для достижения ожидаемого терапевтического эффекта. При повышении дозы для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться более тщательное наблюдение.

Поступили сообщения об отдельных случаях передозировки. Максимально принятая доза составляла примерно 48000 мг. Все пациенты выздоровели после симптоматического лечения. Симптомы Симптомы передозировки могут включать сонливость, головокружение, тошноту, рвоту, гиперкинезию, утомляемость, гипонатриемию, угнетение дыхания, удлинение интервала QT, диплопию, миоз, размытость зрения, атаксию, нистагм, тремор, нарушение координации, судороги, головную боль, кому, потерю сознания, дискинезию, агрессию, возбуждение, спутанность сознания, гипотензию и диспноэ. Лечение Специфического антидота нет. Симптоматическое и поддерживающее лечение следует назначать при необходимости. Следует рассмотреть вопрос об удалении лекарственного средства путем промывания желудка и/или его инактивации путем приема активированного угля. Рекомендуется мониторинг жизненных функций, при этом особое внимание уделяется нарушениям электролитного баланса, сердечной проводимости и дыхания.

Чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях, как сонливость, головная боль, головокружение, двоение в глазах, тошнота, рвота и утомляемость, которые возникали более чем у 10 % пациентов. Категория частоты определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко: (< 1/10000); неизвестно — невозможно установить по имеющимся данным. Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения; редко — угнетение кроветворения костного мозга, апластическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения, нейтропения; очень редко — тромбоцитопения. Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции; очень редко — реакции повышенной чувствительности*. Со стороны эндокринной системы: часто — увеличение массы тела; нечасто — гипотиреоз. Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипонатриемия**; редко — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (вялость, тошнота, головокружение, снижение осмолярности сыворотки (крови), рвота, головная боль, спутанность сознания или другие неврологические признаки и симптомы), неизвестно — дефицит фолиевой кислоты. Со стороны психики: часто — возбуждение (например, взвинченность), аффективная лабильность, эмоциональная лабильность, спутанность сознания, депрессия, апатия. Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головная боль, головокружение; часто — атаксия, тремор, нистагм, нарушения внимания, амнезия, расстройства речи (включая дизартрию), чаще во время титрования дозы окскарбазепина. Со стороны органов зрения: очень часто — диплопия; часто — размытость изображения, нарушения зрения; неизвестно — затуманивание зрения. Со стороны органов слуха и равновесия: часто — вертиго. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — артериальная гипертензия; очень редко — аритмия, атриовентрикулярная блокада. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор, боль в животе; очень редко — панкреатит и повышение уровня липазы и/или амилазы. Со стороны желчевыводящих путей и печени: очень редко — гепатит. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпания, облысение, акне; нечасто — крапивница; редко — лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP-синдром); очень редко — ангионевротический отек, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, ангиоедема. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — нарушения метаболизма костей (снижение минеральной плотности костей, остеопения, остеопороз, переломы)***; очень редко — системная красная волчанка. Системные нарушения и осложнения в месте введения: очень часто — ощущение повышенной утомляемости; часто — астения. Лабораторные исследования: нечасто — повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; редко — снижение уровня T4 (клиническая значимость неясна). Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — падение. *Реакции повышенной чувствительности (включая мультиорганную гиперчувствительность), которые характеризуются такими особенностями, как высыпания и лихорадка. При их развитии возможны нарушения других органов или систем, таких как кровеносная и лимфатическая системы (например, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия), печень (например, отклонения от нормы результатов функциональных печеночных проб, гепатит), мышцы и суставы (например, отеки в области суставов, миалгия, артралгия), нервная система (например, печеночная энцефалопатия), почки (например, протеинурия, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность), легкие (например, диспноэ, отек легких, астма, бронхоспазм, интерстициальное заболевание легких), ангионевротический отек. ** Содержание натрия в сыворотке крови менее 125 ммоль/л наблюдается у 2,7 % пациентов, получающих окскарбазепин. В большинстве случаев гипонатриемия протекает без симптомов и не требует лечения. Очень редко гипонатриемия ассоциирована с такими признаками и симптомами, как судороги, энцефалопатия, угнетенный уровень сознания, спутанность сознания (дополнительные нежелательные эффекты указаны также в разделе «Нарушения со стороны нервной системы»), нарушения зрения (например, нечеткость зрения), гипотиреоз, рвота и тошнота. Снижение уровня натрия в сыворотке крови в основном встречается в первые три месяца терапии окскарбазепином, хотя были отдельные случаи, когда данное осложнение возникало через год от начала терапии. *** Нарушения метаболизма в костной ткани наблюдались у пациентов, получавших длительную терапию окскарбазепином. Механизм, с помощью которого окскарбазепин влияет на метаболизм костей, определен не был. Дети В целом профиль безопасности у детей был подобен такому профилю у взрослых. Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях. Сообщение о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых нежелательных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https :// aisf . dec . gov . ua .

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту

ООО «ГЛЕДФАРМ ЛТД» .

40020, Украина, Сумская область, г. Сумы, ул. Давыдовского Григория, 54 ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства оксапин ® (Oxapin Ò)