Оксаліплатин-Віста 5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКСАЛИПЛАТИН-ВИСТА (OXALIPLATIN-VISTA)

активное вещество: оксалиплатин ; 1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина ; 1 флакон содержит 50 мг, 100 мг или 200 мг оксалиплатина ; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до почти бесцветного.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X A03. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Механизм действия. Оксалиплатин является противоопухолевым средством, относящимся к новому классу платины, в котором атом платины образован комплексом с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является единственным энантиомером ( цис -[( 1 R,2R )-1,2-циклогександиамин- N,N '] оксалато (2‑)- O,O ') платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксической активности in vitro и противоопухолевую активность in vivo в различных системах опухолевых моделей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также продемонстрировал эффективность in vitro и in vivo в различных линиях, устойчивых к цисплатину. Синергическое цитотоксическое действие 5-фторурацила (5-FU) было продемонстрировано in vitro и in vivo. Исследования механизма действия, хотя и не полностью изучены, показывают, что гидратированные производные, полученные в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК, образуя внутри- и межцепочечные мостики, что приводит к прерыванию синтеза ДНК, что является причиной цитотоксической и противоопухолевой активности. Клиническая эффективность и безопасность. У пациентов с метастатическим колоректальным раком эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2, повторяемого каждые две недели) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиевой кислотой (5-FU/FA) была доказана в трёх клинических исследованиях: - в первой линии лечения, в исследовании III фазы EFC2962, сравнительном, в 2 группах, 420 пациентов были рандомизированы между 5-FU/AF только (LV5FU2, N=210) и комбинацией оксалиплатин/5-FU/AF (FOLFOX4, N=210), - в исследовании III фазы EFC4584, сравнительном исследовании с 3 группами, 821 пациент, рефрактерный к комбинации иринотекан (CPT-11) + 5-FU/AF, были рандомизированы между 5-FU/AF только (LV5FU2, N=275), монотерапией оксалиплатином (N=275) и комбинацией оксалиплатина с 5-FU/AF (FOLFOX4, N=271), - наконец, в неконтролируемом исследовании II фазы EFC2964 пациенты, рефрактерные только к 5-ФУ/ФК, получали комбинацию оксалиплатин/5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57). Оба рандомизированных клинических исследования, EFC2962 в первой линии и EFC4584 у пациентов, получавших предшествующее лечение, продемонстрировали значительно более высокую частоту ответа и удлинённую выживаемость без прогрессирования (ВБП)/время до прогрессирования (ВДП) по сравнению с лечением только 5-ФУ/ФА. В исследовании EFC4584, проведённом с участием рефрактерных пациентов, получавших предшествующее лечение, разница в средней общей выживаемости (ОВ) не была статистически значимой между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФА. Частота ответа по FOLFOX4 по сравнению с LV5FU2. Частота ответа, % (95 % ДИ). Независимый радиологический обзор. Анализ в ITT. LV5FU2. FOLFOX4. Оксалиплатин отдельно. Лечение первой линии EFC2962: 22 (16-27); 49 (42‑56); N/A. Оценка ответа каждые 8 недель: P = 0,0001. Пациенты, получавшие предшествующее лечение EFC4584 (рефрактерные к CPT-11 в сочетании с 5-FU/фолиевой кислотой): 0,7 (0,0-2,7); 11,1 (7,6‑15,5); 1,1 (0,2‑3,2). Оценка ответа каждые 6 недель: P <0,0001. Пациенты, получавшие предшествующее лечение EFC2964 (рефрактерные к 5-FU/фолиевой кислоте). Оценка ответа каждые 12 недель: N/A; 23 (13‑36); N/A. NA: Не применимо. Средняя выживаемость без прогрессирования (PFS) / среднее время до прогрессирования (TTP). FOLFOX4 против LV5FU2. Медиана PFS/TTP, месяцев (95 % ДИ). Независимый радиологический обзор. Анализ в ITT. LV5FU2. FOLFOX4. Оксалиплатин отдельно. Лечение первой линии EFC2962 (PFS): 6,0 (5,5‑6,5); 8,2 (7,2‑8,8); N/A. Log-rank P = 0,0003. Пациенты, получавшие предшествующее лечение EFC4584 (TTP) (рефрактерные к CPT-11 в сочетании с 5‑FU/фолиевой кислотой): 2,6 (1,8‑2,9); 5,3 (4,7‑6,1); 2,1 (1,6‑2,7). Log-rank P <0,0001. Пациенты, получавшие предшествующее лечение EFC2964 (рефрактерные к 5-FU/фолиевой кислоте): N/A; 5,1 (3,1‑5,7); N/A. NA: Не применимо. Средняя общая выживаемость (ОВ) по FOLFOX4 по сравнению с LV5FU2. Медиана общей выживаемости, месяцев (95 % ДИ). ITT анализ. LV5FU2. FOLFOX4. Оксалиплатин отдельно. Лечение первой линии EFC2962: 14,7 (13,‑18,2); 16,2 (14,7‑18,2); N/A. Log-rank P = 0,12. Пациенты, получавшие предшествующее лечение EFC4584 (рефрактерные к CPT-11 в сочетании с 5-FU/фолиевой кислотой): 8,8 (7,3‑9,3); 9,9 (9,1‑10,5); 8,1 (7,2‑8,7). Log-rank P = 0,09. Пациенты, получавшие лечение EFC2964: N/A; 10,8 (9,3‑12,8); N/A. NA: Не применимо. У пациентов, ранее получавших лечение (EFC4584), сначала симптоматическое, значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием, наблюдалось у большей доли пациентов, получавших оксалиплатин/5-ФУ/ФК, по сравнению с теми, кто получал только 5‑ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 % p ≤ 0,0033). У нелеченных пациентов (EFC2962) не было выявлено статистически значимой разницы в качестве жизни между двумя группами лечения. Однако показатели качества жизни были в целом лучше в контрольной группе по общему состоянию здоровья и боли и хуже в группе оксалиплатина по тошноте/рвоте. В рамках адъювантного лечения, в сравнительном клиническом исследовании III фазы MOSAIC EFC3313, было рандомизировано 2246 пациентов (899 стадий II/B2 по Дьюку и 1347 стадий III/C по Дьюку) между монотерапией 5-FU/FA (LV5FU2, N=1123 (стадия B2/C=448/675)) и комбинацией оксалиплатина с 5-FU/FA (FOLFOX4, N=1123 (стадия B2/C=451/672)). EFC3313 - 3-летняя безрецидивная выживаемость (анализ ITT)* в общей популяции. Леченческая рука: LV5FU2; FOLFOX4. 3-летняя безрецидивная выживаемость (95 % ДИ): 73,3 (70,6‑75,9); 78,7 (76,2‑81,1). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,76 (0,64‑0,89). Тест стратифицированного логарифмического ранга P=0,0008. *Медиана наблюдения через 44,2 месяцев (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет). Исследование продемонстрировало значительную общую 3-летнюю безрецидивную выживаемость при применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2). EFC3313 - 3-летняя безрецидивная выживаемость (анализ ITT)* по стадии заболевания. Стадия у пациента: Этап II (Dukes B2); Этап III (Dukes C). Леченческая рука: LV5FU2; FOLFOX4; LV5FU2; FOLFOX4. 3-летняя безрецидивная выживаемость (95 % ДИ): 84,3 (80,9‑87,7); 87,4 (84,3‑90,5); 65,8 (62,2‑69,5); 72,8 (69,4‑76,2). Коэффициент риска (95 % ДИ): 0,79 (0,57‑1,09); 0,75 (0,62‑0,90). Тест стратифицированного логарифмического ранга P=0,151; P=0,002. *Медиана наблюдения через 44,2 месяцев (за всеми пациентами наблюдали не менее 3 лет). Общая выживаемость (анализ ITT): На момент анализа 3-летней безрецидивной выживаемости, первичной конечной точки исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов были ещё живы в группе FOLFOX4 против 83,8 % в группе LV5FU2. Это приводит к общему снижению риска смертности на 10 % в пользу FOLFOX4 без достижения статистической значимости (коэффициент риска=0,90). Цифры составляют 92,2 % против 92,4 % в подгруппе стадии II (Dukes B2) (коэффициент риска=1,01) и 80,4 % против 78,1 % в подгруппе стадии III (Dukes C) (коэффициент риска=0,87) соответственно для FOLFOX4 и LV5-FU2. Педиатрическая популяция. Оксалиплатин, применявшийся отдельно, оценивали у детей в 2 исследованиях I фазы (69 пациентов) и 2 исследованиях фазы II (166 пациентов). Всего пролечено 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность отдельного применения оксалиплатина в группе лечения не установлена. Набор для этих двух исследований фазы II был прекращён из-за отсутствия ответа опухоли. Фармакокинетика. Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6. Таблица 6. Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель или в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель. Доза; Cmax; AUC 0-48; AUCt 1/2; α t 1/2; β t 1/2; Y; Vss; Клиренс. мкг/мл; мкг.ч/мл; мкг.ч/мл; часы; часы; часы; литры; л/ч. 85 мг/м² (среднее ± стандартное отклонение); 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35 130 мг/м² (среднее ± стандартное отклонение). 1,21; 0,10; 8,20; 2,40; 11,9; 4,60; 0,28; 0,06; 16,3; 2,90; 273; 19,0; 582; 261; 10,1; 3,07. Средние значения AUC 0-48 и Cmax были определены за 3 курс (85 мг/м 2) или 5 курс (130 мг/м 2). Средние значения AUC, Vss и клиренса были определены за 1 курс. Значения Cmax, AUC, AUC 0-48, Vss и CL определялись путём некомпартментного анализа. t 1/2α, t 1/2β и t 1/2 Y определялись путём компартментного анализа (комбинированные 1–3 курсы). В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины находится в системном кровотоке, а остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к тому, что период полужизни этих матриц близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Средний терминальный период полувыведения в крови и клетках крови также оценивался в этих двух исследованиях (85 мг/м 2 каждые 2 недель или 130 мг/м 2 каждые 3 недель) и составил 771 часа и 589‑1296 часов соответственно. Не наблюдалось накопления платины в ультрафильтрованной плазме после инфузии 85 мг/м 2 каждые 2 недель или 130 мг/м 2 каждые 3 недель, и равновесное состояние достигалось в цикле 1 в этой среде; межиндивидуальная и внутриindividualная вариабельность, как правило, низкая. Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации, и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счёт цитохрома P450. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке обнаруживались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами. Элиминация. Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню приблизительно 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % – в фекалиях. Особые группы населения. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточно не оценивалось. Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с лёгкой (CLcr 50–80 мл/мин, N = 13) и средней (CLcr 30–49 мл/мин, N = 11) степенью почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м 2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (CLcr < 30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции оксалиплатина составила 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные в течение цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в небольшой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчётного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно. Выведение оксалиплатина в значительной мере коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а Vss – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при лёгкой, на 57 % при средней, на 79 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при средней и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство в отношении пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени и их следует обязательно принимать во внимание при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особые меры безопасности» и «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики. Показания. В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для: − адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дьюка) после полного удаления первичной опухоли; − лечения метастатического колоректального рака. Противопоказания. Лекарственный препарат противопоказан пациентам: − с повышенной чувствительностью к оксалиплатину; − в период грудного вскармливания; − при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2x10 9/л и/или количество тромбоцитов < 100x10 9/л) до начала первого цикла лечения; − при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения; − при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. У больных, получавших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м 2 непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила. В процессе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия. При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Особенности применения. Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога. Нарушения функции почек. За пациентами с нарушениями функции почек лёгкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие лекарственные средства, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии оксалиплатина следует немедленно прекратить введение оксалиплатина и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрёстных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально. В случае экстравазации оксалиплатина инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное симптоматическое лечение местно. Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного. Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая ларингофарингеальная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение оксалиплатина следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предупреждения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избегания холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения оксалиплатина. Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на длительности и степени тяжести этих симптомов: - если симптомы длятся более 7 дней и вызывают беспокойство, дозу оксалиплатина для следующего цикла следует уменьшить с 85 до 65 мг/м 2 (метастатическое лечение) или до 75 мг/м 2 (адъювантное лечение); - если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла, дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м 2 (лечение метастазов) или до 75 мг/м 2 (адъювантное лечение); - если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить; - если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратимой задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, быстро развивающимся и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно магнитно-резонансной томографии (МРТ). Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»). Сильный понос и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов < 1,5x10 9/л или количество тромбоцитов < 50x10 9/л) начало следующего курса откладывают до установления допустимого уровня гематологических показателей. Развёрнутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты оксалиплатина могут быть аддитивными соответствующим эффектам химиотерапевтических средств, применяемых одновременно. У пациентов с тяжёлой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, зафиксированы случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить. Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов. В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение оксалиплатина следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов > 1,5x10 9/л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-ФУ (с ФК или без неё), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы. Появление диареи 4 степени, нейтропении 3 или 4 степени (нейтрофилы < 1 x 10 9/л), фебрильная нейтропения (лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтверждённой инфекции, с количеством нейтрофилов < 1 x 10 9/л, изолированная температура > 38,3 °C или температура ≥ 38 °C, сохраняющаяся более чем 1 час) или тромбоцитопения 3 или 4 степени (тромбоциты < 50 x 10 9/л) потребует, в дополнение к адаптации дозы 5-фторурацила (5-FU), снижения дозы оксалиплатина с 85 до 65 мг/м 2 (метастатическое лечение) или до 75 мг/м 2 (адъювантное лечение). Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путём проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушения со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены оксалиплатина и требует проведения диализа. В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, ассоциирующимися с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особенно тщательное наблюдение. Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль за интервалом QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отёка мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. При одновременном применении с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциирующихся с возникновением рабдомиолиза, показано особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Иммуносупрессивное действие/повышенная восприимчивость к инфекциям. Введение живых или живых ослабленных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом химиотерапевтическими средствами может привести к серьёзным или летальным инфекциям. Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живой вакциной. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины; однако ответ на эти вакцины может быть снижен. Печёночные проявления. В случае отклонений показателей функциональных проб печени, спленомегалии или портальной гипертензии, которые не являются очевидным следствием метастазов в печени, следует рассматривать возможность очень редких случаев лекарственно индуцированных сосудистых нарушений печени. Контрацепция у мужчин и женщин детородного возраста. Ввиду потенциального генотоксического действия оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует принимать соответствующие меры контрацепции. Учитывая длительный период выведения оксалиплатина (см. раздел «Фармакокинетика»), рекомендуется в качестве меры предосторожности продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам следует сообщить о сохранении спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, которое может быть необратимым (см. раздел «Особенности применения»). Прочие предостережения. При введении оксалиплатина интраперитонеальным путём (что не является путём введения, рекомендованным инструкцией по применению оксалиплатина) может возникнуть перитонеальное кровотечение. Применение в период беременности или грудного вскармливания. Контрацепция у мужчин и женщин детородного возраста. Ввиду потенциального генотоксического действия оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует принимать соответствующие меры контрацепции. Учитывая длительный период выведения оксалиплатина (см. раздел «Фармакокинетика»), рекомендуется в качестве меры предосторожности продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин. Беременность. В настоящее время нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. В опытах на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам детородного возраста, не применяющим контрацептивы. Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после чёткого информирования пациентки о риске для плода и получения её согласия. Грудное вскармливание. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано. Фертильность у мужчин и женщин. Оксалиплатин может вызывать бесплодие. Мужчинам следует сообщить о сохранении спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, которое может быть необратимым (см. раздел «Особенности применения»). После лечения оксалиплатином пациенткам, планирующим беременность, рекомендуется обратиться к генетической консультации. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Действие на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем. На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Способ применения и дозы. Лекарственный препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м 2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м 2 внутривенно, которую вводят повторно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью оксалиплатина (см. раздел «Особые меры безопасности»). Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила. Оксалиплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведённого в 250‑500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует наивысшей концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м 2. Оксалиплатин предпочтительно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяющейся каждые 2 недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ. Особые категории пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек. Оксалиплатин запрещено применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства», «Фармакодинамика» и «Противопоказания»). Для пациентов с нарушениями функции почек лёгкой и средней степени тяжести рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м 2 (см. разделы «Фармакологические свойства», «Фармакодинамика» и «Особые меры безопасности»). Печёночная недостаточность. В ходе исследования I фазы с участием пациентов с печёночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и существовавшими нарушениями функции печени. В ходе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушениями функции печени. Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у больных в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в виде монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакодинамические свойства»). Способ применения Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии необходимо использовать только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5 %. Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение оксалиплатина не требует гипергидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-ФУ. В случае образования гематомы в месте инъекции введение оксалиплатина необходимо немедленно прекратить. Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный об особенностях применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды, прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для осуществления подготовительных операций. На отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами. С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых фиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»). При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. Специальные меры предосторожности при введении − Никогда не применять лекарственное средство в неразведенном виде. − Использовать только рекомендованный растворитель. Инструкция по применению с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом) Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м 2 в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы проводится в то же самое время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии. Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Ее необходимо разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не использовать для этого щелочные растворы или натрия хлорид либо растворы, содержащие хлориды. Инструкция по применению с 5-фторурацилом Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему необходимо промыть и только после этого вводить 5-ФУ. Для получения дополнительной информации о лекарственных средствах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, необходимо обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя. Перед применением проводят визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно использовать только прозрачный раствор, без частиц. Лекарственное средство из флакона предназначено только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Разведение перед инфузией. Отбирают из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводят в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Вводят в виде внутривенной инфузии. После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 24 часа при температуре 25 °C. Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать сразу. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения. Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения. Инфузия. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Утилизация. Любые остатки оксалиплатина и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, принимая во внимание действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов. Дети Лекарственное средство предназначено для применения только взрослыми. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в виде монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»). Передозировка Симптомы. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных реакций. Лечение. Антидот оксалиплатина неизвестен. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации. Побочные реакции При комбинированной терапии оксалиплатином и 5‑ФУ/ФК чаще всего наблюдались гастроинтестинальные побочные реакции (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические расстройства (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные реакции в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК. Побочные реакции, указанные в таблице 7, наблюдались в процессе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта. Частота побочных реакций, указанных в таблице 7, определялась по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (≥ 1/10000), неизвестно (нельзя определить на основании доступных данных). Таблица 7 Классы систем органов Побочные реакции по частоте Очень часто Часто Нечасто Редко Лабораторные показатели повышение уровня печеночных ферментов; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня билирубина в крови; повышение уровня ЛДГ в крови; увеличение массы тела (при адъювантной терапии) повышение уровня креатинина; потеря массы тела (при лечении метастатического рака) Травмы, отравления и осложнения после процедур падение С стороны крови и лимфатической системы* анемия; нейтропения; тромбоцитопения; лейкопения; лимфопения фебрильная нейтропения иммуноаллергическая тромбоцитопения; гемолитическая анемия*** Со стороны нервной системы* периферическая сенсорная нейропатия; сенсорные расстройства; нарушение вкуса; головная боль головокружение; неврит двигательного нерва; менингизм дизартрия; синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особые меры предосторожности») Со стороны органов зрения конъюнктивит; нарушения зрения временное снижение остроты зрения; нарушения поля зрения; оптический неврит; временная потеря зрения, которая проходит после прекращения терапии Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата ототоксичность глухота Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения диспноэ; кашель; носовое кровотечение икота; эмболия легочной артерии острые интерстициальные заболевания легких, иногда летальные; легочный фиброз** Со стороны желудочно-кишечного тракта* тошнота; диарея; рвота; стоматит/мукозит; боль в животе; запор диспепсия; гастроэзофагеальный рефлюкс; желудочно-кишечное кровотечение; ректальное кровотечение парез кишечника; обструкция кишечника колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; диарея; панкреатит Со стороны почек и мочевыделительной системы гематурия; дизурия; нарушение частоты мочеиспускания Со стороны кожи и подкожной клетчатки расстройства со стороны кожи; алопеция шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром); эритематозная сыпь; сыпь; гипергидроз; расстройства со стороны ногтей Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани боль в спине; артралгия; боль в костях Со стороны обмена веществ, метаболизма анорексия; гипергликемия; гипокалиемия; гипернатриемия дегидратация; гипокальциемия метаболический ацидоз Инфекции и инвазии* инфекции ринит; инфекции верхних дыхательных путей нейтропенический сепсис сепсис+ Со стороны сосудов кровотечение; гиперемия; тромбофлебит глубоких вен; артериальная гипертензия; тромбоэмболия Общие расстройства и нарушения в месте введения утомляемость; лихорадка+++; астения; боль; реакция в месте инъекции++++ Со стороны иммунной системы* аллергия/аллергическая реакция++ Психические расстройства депрессия; бессонница нервозность * Смотрите подробную информацию в разделе, приведенном ниже. ** Смотрите раздел «Особые меры предосторожности». *** Микроангиопатическая гемолитическая анемия, ассоциированная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), или гемолитическая анемия с положительным тестом Кумбса (см. раздел «Особенности применения»). + Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом. ++ Очень частые аллергия/аллергическая реакция, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в том числе крапивница), конъюнктивит и ринит; анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, боль в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии. +++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения. ++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе к некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Расстройства со стороны крови и лимфатической системы Таблица 8 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Анемия 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5 3,6 1,4 0,7 0,7 0 Редко (> 1/10000, < 1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитический уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз. Инфекционные и паразитарные заболевания Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Таблица 9 Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Все степени Адъювантная терапия Все степени Сепсис (в том числе нейтропенический) 1,5 1,7 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом. Расстройства со стороны иммунной системы Таблица 10 Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа. Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % получающих лечение больных. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как затруднение выполнения точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м 2 (то есть 12 курсов) – примерно 20 %. В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов к моменту прекращения лечения. Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 лет и более примерно у 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения оксалиплатина и часто возникают в результате воздействия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); либо ларингоспазмом, либо бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные средства и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в последующих курсах способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонии, расстройства координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, сдавление в глотке или грудной клетке, угнетенность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, нарушений поля зрения. Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Были также единичные случаи неврита зрительного нерва. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения, падения. Расстройства со стороны сердца. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронароспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU или бевацизумабом. Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом. Гастроинтестинальные расстройства Таблица 11 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Тошнота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств. Тяжелый понос/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные расстройства. Очень редко (≤ 1/10000): синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз. Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко (≤ 1/10000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет. После разведения в 5 % глюкозе продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C и в течение 6 часов при температуре 25 °C. С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если препарат не использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия его хранения, которые обычно не должны превышать 24 часов при температуре от 2 °C до 8 °C, если разведение проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях. Условия хранения Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Хранить в месте, недоступном для детей. Несовместимость Никогда не следует смешивать разведенный лекарственный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению. Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ). Щелочные растворы и средства негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na). Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания. Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий. Упаковка По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг), или 40 мл (200 мг) во флаконе, по 1 флакону в пачке из картона.

По рецепту. Производитель Фармакхеми Б.В. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности: Ул. Свенсвег 5, Харлем, 2031 GA, Нидерланды.