Оксаліплатин Ебеве 5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКСАЛИПЛАТИН «ЭБЕВЕ» (OXALIPLATIN «EBEWE»)

действующее вещество: оксалиплатин; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатина; вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Противоопухолевые средства. Соединения платины. Код АТХ L01Х А03.

Антинеопластический агент оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером. Оксалиплатин оказывает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, в том числе моделей колоректального рака человека. Была продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину. При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект. Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные производные, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК, вследствие чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не изучалась. Фармакокинетические показатели (ФКП) для ультрафильтрованной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 площади поверхности тела каждые 3 недель (1–5 курсов) или в дозе 85 мг/м 2 площади поверхности тела каждые 2 недели (1–3 курса) приведены в таблице ниже. Доза С max (мкг/мл) ФКП 0-48 (мкг ч/мл) ФКП (мкг ч/мл) t ½ α (ч) t ½ ß (ч) t ½ γ (ч) V ss (л) CL (л/ч) 85 мг/ м 2 Средние показатели 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 Стандартное отклонение 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 мг/м 2 Средние показатели 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 Стандартное отклонение 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 К концу двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровотоке, а 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы периоды полувыведения платины в этих соединениях близки ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недель в дозе 85 мг/м 2 площади поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м 2 площади поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Интер- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетических показателей в целом невелика. Биотрансформация in vitro считается результатом безферментной деградации. Нет признаков цитохром Р450 опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца. В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровотоке были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диаква-ДАЦГ соединения платины. Позднее также обнаруживаются неактивные конъюгаты платины. Платина экскретируется преимущественно с мочой (за 5 суток 54 % дозы выводится с мочой и < 3 % – с фекалиями). Большая часть платины выводится в течение 48 часов после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений (9,95 ± 1,91 л/ч по сравнению с 17,6 ± 2,18 л/ч). Кроме того, у них статистически значимо ниже объем распределения (241 ± 36,1 л по сравнению с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучался. Клинические характеристики.

Применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиевой кислотой для: · адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка), после полной резекции первичной опухоли; · лечения метастатического колоректального рака.

· Гиперчувствительность к оксалиплатину в анамнезе или к вспомогательным веществам. · Угнетение функции костного мозга до начала первого курса терапии (количество нейтрофилов < 2 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 100 × 10 9 /л). · Период грудного вскармливания. · Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии. · Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Особые меры безопасности. Инструкции персоналу. Учитывая токсичность оксалиплатина, рекомендуются следующие меры предосторожности: · Персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформирован о технике работы с препаратом. · При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками. · Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом. · При работе с препаратом персонал должен пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками. · Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны. · Остатки препарата, все вещи и материалы, которые использовались при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатина, а также при уборке (включая перчатки), должны складываться в специальные контейнеры или мешки для токсичных отходов и уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно действующим нормативным актам по уничтожению опасных отходов. · Необходимо с осторожностью убирать рвоту и выделения пациентов. · При случайном попадании концентрата или растворов оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацила не влияет на экспозицию 5-фторурацила. Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат. Особую осторожность следует проявлять, если пациент получает оксалиплатин вместе с другими лекарственными средствами, которые влияют на удлинение интервала QT. В случае сопутствующего применения таких лекарственных средств следует внимательно наблюдать за интервалом QT (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина должно проводиться с особой осторожностью (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение оксалиплатином должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных врачей-онкологов.

Нарушение функции почек Учитывая ограниченную информацию о лечении оксалиплатином больных с почечной недостаточностью средней тяжести, назначать препарат в таких случаях можно только после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и коррекция доз в зависимости от токсических эффектов.

Реакции повышенной чувствительности Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. В случае анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летально. В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного. Если во время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина у пациента развивается ларинго-фарингеальная дизестезия, следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить возникновение такой дизестезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезия, дизестезия) последующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от продолжительности и тяжести симптомов: · Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м 2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника). · Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается до начала следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 мг/м 2 до 65 мг/м 2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника). · Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается до начала следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить. · В случае исчезновения симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии. Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после окончания лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, мешающие функциональной деятельности, могут проявляться до трех лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ, также известного как СОЭЭ – синдром обратимой задней энцефалопатии) регистрировались у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения Профилактическое и/или терапевтическое применение антиэметиков может помочь ослабить желудочно-кишечные токсические эффекты (тошноту и рвоту). Тяжелая диарея/рвота могут вызвать дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечника, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила. От пациентов, получавших лечение оксалиплатином, поступали сообщения о случаях ишемии кишечника, которые иногда заканчивались летально. В случае развития ишемии кишечника лечение следует прекратить и предпринять надлежащие меры (см. раздел «Побочные реакции»). При гематологических токсических эффектах (количество нейтрофилов < 1,5 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л) следующий курс терапии оксалиплатином откладывают до восстановления гематологических показателей. До начала лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференцировкой лейкоцитов. Если у пациента развивается воспаление слизистых оболочек/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения откладывается до уменьшения тяжести воспаления слизистых оболочек/стоматита до степени 1 или ниже и/или увеличения количества нейтрофилов до 1,5 × 10 9 /л. Помимо эффектов, отмечаемых на фоне проведения одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок наблюдались у пациентов, принимавших оксалиплатин, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении этих симптомов применение оксалиплатина следует прекратить. Пациенты должны быть проинформированы о риске возникновения диареи/рвоты, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении и о необходимости незамедлительно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов. Если оксалиплатин применяется в сочетании с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-фторурацила корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме. При диарее IV степени, нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л, однократное повышение температуры до > 38,3 C или постоянная температура на уровне > 38 C в течение более чем одного часа) или тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л) дозы оксалиплатина снижают с 85 мг/м 2 до 65 мг/м 2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника), а также снижают дозы 5-фторурацила.

Легочные проявления В случае невыясненных симптомов со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких или фиброза легких.

Иммуносупрессивное воздействие/повышенная склонность к инфекциям Введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, в том числе оксалиплатина, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалиплатина прививки с введением живых вакцин проводить не следует. Возможно введение мертвых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть слабее.

Нарушения со стороны системы крови Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Почечная недостаточность может сохраняться и после прекращения применения препарата, в этом случае следует провести гемодиализ. У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС), включая летальные случаи. В случае диагноза ДВС лечение следует прекратить и назначить надлежащее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Особое внимание следует уделять пациентам с нарушениями, связанными с ДВС, такими как инфекции, сепсис и т. д.

Удлинение интервала QT Удлинение интервала QT может повышать риск желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию, в том числе с летальными последствиями (см. раздел «Побочные реакции»). За интервалом QT следует постоянно тщательно наблюдать до и после применения оксалиплатина. Особое внимание следует уделять пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе и пациентам с предрасположенностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства, которые могут способствовать удлинению интервала QT, а также пациентам с нарушениями электролитного обмена, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Рабдомиолиз У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая летальные случаи. В случае боли и отека мышц, сопровождающихся слабостью, лихорадкой или темной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. После подтверждения диагноза рабдомиолиз следует предпринять надлежащие меры. Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина должно проводиться с особой осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Язва желудка/желудочно-кишечное кровотечение и перфорация Оксалиплатин может вызывать язву желудка и потенциальные осложнения, такие как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, которые могут иметь летальные последствия. В случае язвы желудка лечение оксалиплатином следует прекратить и предпринять надлежащие меры (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночные проявления В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата. Внутрибрюшное кровотечение может наблюдаться при введении оксалиплатина внутрибрюшинно (способ применения, не утвержденный производителем).

Беременность. О применении беременным см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Фертильность. Во время доклинических исследований были выявлены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства на протяжении всего периода приема оксалиплатина и, по меньшей мере, 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызывать бесплодие, в том числе и необратимое. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Беременность. Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не изучалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы. Фертильность. Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии её согласия. Надлежащие контрацептивные средства следует применять в период проведения терапии и после её завершения, в течение 4 месяцев женщинам и в течение 6 месяцев мужчинам. Оксалиплатин может привести к бесплодию. Грудное вскармливание. Экскреция оксалиплатина в грудное молоко не изучалась, поэтому в период лечения оксалиплатином грудное вскармливание необходимо прекратить.

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучалось, однако потенциальные побочные эффекты (такие как головокружение, тошнота, рвота, неврологические симптомы, нарушения зрения) могут в определённой степени влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, о чём необходимо предупреждать пациентов.

Препарат предназначен только для лечения взрослых!

Дозы для взрослых

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м 2 площади поверхности тела, в форме внутривенной инфузии, с интервалом 2 недели, курсом из 12 циклов (общая продолжительность лечения – 6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина в терапии метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м 2 площади поверхности тела, в форме внутривенной инфузии, с интервалом 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дозы корректируют в зависимости от переносимости терапии. Оксалиплатин всегда следует вводить перед фторпиримидинами (например, 5-фторурацилом). Оксалиплатин вводят в виде 2- или 6-часовой внутривенной инфузии, по 250 или 500 мл, разведенных в 5 % (50 мг/мл) растворе глюкозы, до концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; концентрация 0,7 мг/мл является наибольшей для применения в клинической практике при введении оксалиплатина дозой 85 мг/м 2 площади поверхности тела. Оксалиплатин, как правило, применяется в комбинированной терапии с 5-фторурацилом, который вводится в форме длительной инфузии. При использовании режима введения с 2-недельными интервалами 5-фторурацил вводится в форме болюсных или длительных инфузий. При введении оксалиплатина предварительная гипергидратация пациента не требуется.

Дозы для больных с нарушениями функции почек

Оксалиплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). В случае незначительных нарушений функции почек или нарушений функции почек средней тяжести лечение можно начинать в обычных рекомендуемых дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсических эффектов (см. «Особенности применения»).

Дозы для больных с нарушениями функции печени

Действие оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени исследовано недостаточно. Не отмечено увеличения острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, поэтому в таких случаях корректировать дозы обычно не требуется.

Дозы для пожилых пациентов

Не отмечено увеличения частоты тяжелых токсических эффектов у пациентов в возрасте от 65 лет при монотерапии оксалиплатином или комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-фторурацилом, поэтому корректировать дозы в таких случаях не требуется.

Способ применения

• Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, или через иглы, содержащие алюминий.
• Концентрат оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразведенным.
• Оксалиплатин нельзя растворять в растворе натрия хлорида или разводить раствором натрия хлорида.
• Оксалиплатин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию (особенно 5-фторурацил, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиновой кислоты, содержащие трометамол). Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему нужно промыть, и только после этого вводить 5-фторурацил.
• Оксалиплатин можно вводить одновременно с фолиновой кислотой через Y-образный тройник, расположенный непосредственно перед местом инъекции. Оксалиплатин и фолиновую кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном мешке/флаконе. Фолиновая кислота должна быть разведена 5 % раствором глюкозы.
• После введения оксалиплатина инфузионную линию и вену промывают 5 % раствором глюкозы.

Приготовление раствора для инфузий

Перед применением оксалиплатин подлежит разведению. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий следует использовать только 5 % раствор глюкозы. Необходимое количество концентрата оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл разводят в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не меньше 0,2 мг/мл. Приготовленный раствор проверяют визуально. Можно использовать только прозрачный раствор без механических включений.

Безопасность и эффективность лечения оксалиплатином изучались только на взрослых пациентах, специфическая информация относительно лечения детей отсутствует. Лекарственный препарат предназначен для применения только у взрослых.

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации симптоматическое.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/ фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК выше, чем при терапии только 5-ФУ/ФК. Побочные эффекты, приведенные ниже, наблюдались в ходе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта. Частота побочных явлений, указанных ниже, определена по следующим принципам: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100), единичные (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Инфекции и инвазии* Очень частые – инфекции; частые – ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис+; нечастые – сепсис+. Со стороны крови и лимфатической системы* Очень частые – анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; частые – фебрильная нейтропения; единичные – гемолитическая анемия, иммуноаллергическая тромбоцитопения; частота неизвестна – аутоиммунная панцитопения. Со стороны иммунной системы* Очень частые – аллергия/аллергические реакции++. Со стороны метаболизма и питания Очень частые – анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; частые – дегидратация, гипокальциемия; нечастые – метаболический ацидоз. Со стороны психики Частые – депрессия, бессонница; нечастые – нервозность. Со стороны нервной системы* Очень частые – периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные нарушения, нарушения вкуса, головная боль; частые – головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; единичные – дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) и симптом Лермитта (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – утрата глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Со стороны органа зрения Частые – конъюнктивит, нарушения зрения; единичные – транзиторное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения; временная потеря зрения, проходящая после прекращения лечения, неврит зрительного нерва. Со стороны органа слуха Нечастые – ототоксические эффекты, глухота. Со стороны сосудистой системы Частые – кровотечения, гиперемия, артериальная гипертензия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия легочной артерии. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения Очень частые – диспноэ, кашель, носовое кровотечение; частые – икота, эмболия легочной артерии; единичные – интерстициальное заболевание легких, иногда летальное; легочный фиброз**. Со стороны желудочно-кишечного тракта* Очень частые – диарея, тошнота, рвота, стоматит/воспаление слизистых оболочек, абдоминальная боль, запор; частые – диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроинтестинальное кровотечение, ректальное кровотечение; нечастые – парез кишечника, обструкция кишечника; единичные – колит (в том числе колит и диарея, вызванные Clostridium difficile), панкреатит; частота неизвестна – эзофагит. Со стороны кожи и подкожных тканей Очень частые – дерматологические реакции, алопеция; частые – эксфолиация кожи (синдром шелушения кожи на ладонях и стопах), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенное потоотделение, изменение ногтей; частота неизвестна – гиперсенситивный васкулит. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани Очень частые – боль в спине; частые – артралгия, боль в костях. Со стороны почек и мочевыводящих путей Частые – дизурия, гематурия, болезненное и частое мочеиспускание. Общие расстройства и реакции в месте введения Очень частые – лихорадка+++, утомляемость, астения, боль, реакции в месте инъекции++++. Исследования Очень частые – повышение уровней печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии); частые – повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака). Травмы, отравления и процедурные осложнения Частые – падение. * Подробно см. ниже. ** См. раздел «Особенности применения». + Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом. ++ Очень частые: аллергии/аллергические реакции, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в том числе крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхospazm, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции. Сообщалось также о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, возникавших через несколько часов или даже дней после инфузии. +++ Очень частые: повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения. ++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и к некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особенности применения»). Описание отдельных побочных реакций Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы Частота по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК, по 85 мг/м 2, через каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия всех степеней 3 степени 4 степени всех степеней 3 степени 4 степени Анемия 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Нейтропенический сепсис 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Единичные: Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС), включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Данные постмаркетинговых исследований (частота возникновения неизвестна): Гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, вторичная лейкопения. Инфекции и инвазии Частота побочных реакций среди пациентов (%) Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Все степени Адъювантная терапия Все степени Сепсис (включая сепсис и нейтропенический сепсис) 1,5 1,7 Данные постмаркетинговых исследований (частота возникновения неизвестна): Септический шок, включая летальные исходы. Нарушения со стороны иммунной системы. Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): реакции гиперчувствительности замедленного типа. Нарушения со стороны нервной системы Дозолимитирующим фактором при лечении оксалиплатином является нейротоксичность. Развивается сенсорная периферическая нейропатия, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто вызываемыми холодом. Эти симптомы отмечаются почти у 95 % пациентов. Продолжительность этих симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с увеличением количества курсов. Появление боли и/или функциональных нарушений, в зависимости от продолжительности симптомов, является показанием к коррекции доз или даже отмене препарата. Функциональные нарушения, в частности затруднение выполнения точных движений, являются возможным следствием сенсорных нарушений. Риск появления стойких симптомов составляет примерно 10 % при кумулятивной дозе 850 мг/м 2 поверхности тела (10 курсов) и примерно 20 % – при кумулятивной дозе 1020 мг/м 2 поверхности тела (12 курсов). В большинстве случаев неврологические симптомы регрессируют или полностью исчезают после прекращения лечения. Через 6 месяцев после окончания адъювантной терапии рака толстого кишечника у 87 % пациентов неврологические симптомы не наблюдались или были слабыми. Через 3 лет примерно у 3 % пациентов были выявлены стойкие локализованные парестезии средней тяжести (2,3 %) или парестезии, мешающие функциональной деятельности (0,5 %). Сообщалось о развитии острых нейросенсорных симптомов, появлявшихся в течение нескольких часов после введения оксалиплатина, часто под воздействием холода. Они могут включать транзиторную парестезию, дизестезию и гипестезию или острый синдром ларингофарингеальной дизестезии. Этот синдром, частота которого составляет 1-2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без объективных клинических признаков респираторного дистресса (без цианоза или гипоксии), либо ларингоспазмом, либо бронхоспазмом (без стридорозного дыхания). Также возможны спазм жевательных мышц, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Хотя в таких случаях применяли антигистаминные и бронходилататоры, симптомы быстро проходят даже без какого-либо вмешательства. Увеличение продолжительности инфузии помогает уменьшить частоту проявлений этого синдрома. Иногда наблюдались и другие симптомы, а именно: спазм челюстных мышц, мышечные спазмы, сокращение мышц, непроизвольное подергивание мышц, миоклонус, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, ощущение сжатия в горле или груди / давления / дискомфорта / боли. Также возможны явления, связанные с нарушением функций черепных нервов, либо как изолированные явления, а именно: птоз век, диплопия, афония, дистония, охриплость, которая иногда описывается как паралич голосовых связок, дизестезии языка или дизартрия, которые иногда называют афазией, невралгия тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, нарушения поля зрения. На фоне терапии с применением оксалиплатина также наблюдались и другие симптомы неврологических нарушений, такие как дизартрия, утрата глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта. Есть сообщения об изолированных случаях неврита глазного нерва. Постмаркетинговый опыт применения препарата, частота явлений неизвестна: Судороги. Ишемические и геморрагические нарушения мозгового кровообращения, падения. Нарушения сердечной деятельности Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: Удлинение интервала QT, которое может приводить к желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию, возможные летальные исходы (см. раздел «Особенности применения»). Острый коронарный синдром (включая инфаркт миокарда, коронароспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Данные постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой возникновения: Ларингоспазм. Пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальными исходами. Нарушения со стороны пищеварительной системы Частота по количеству пораженных пациентов (%) и степень тяжести Оксалиплатин и 5-ФУ/ФК, по 85 мг/м 2, через каждые 2 недель Метастатическое заболевание Адъювантная терапия всех степеней 3 степени 4 степени всех степеней 3 степени 4 степени Тошнота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Показано применение для профилактики или лечения сильнодействующих противорвотных средств. Обезвоживание, паралитическая непроходимость кишечника, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и повреждение почек могут быть следствием диареи/рвоты высокой степени тяжести, особенно при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом. Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: Ишемия кишечника, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Язва желудка и перфорация, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Эзофагит. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы Редкие: синдром синусоидальной печеночной обструкции, известный также как веноокклюзионная болезнь печени, или патологические проявления такого нарушения печени, в том числе печеночная пурпура, регенеративная гиперплазия лимфатических узлов, перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение активности печеночных трансаминаз. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: Рабдомиолиз, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы Редкие: острый некроз канальцев. Острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: Аллергический васкулит.

2 лет. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не использовали немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения до использования несёт медицинский персонал. Обычно время хранения не должно превышать 24 часов при температуре 2 - 8 °C, если только раствор не готовили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость. • Оксалиплатин нельзя вводить вместе с щелочными лекарственными средствами (в том числе 5-фторурацилом, трометамолом и препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол). • Оксалиплатин нельзя растворять в растворе натрия хлорида или разводить раствором натрия хлорида. • Оксалиплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или одной инфузионной линии (инструкции по одновременному введению фолиновой кислоты приведены в разделе «Способ применения и дозы»). Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, или через иглы, содержащие алюминий.

Флакон, укупоренный пробкой и алюминиевым обжимным колпачком, содержащий 10 мл или 20 мл, или 30 мл, или 40 мл концентрата для раствора для инфузий в картонной коробке.

За рецептом

ФАРЕВА Унтерах ГмбХ FAREVA Unterach GmbH ЭБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG

Мондзеештрассе, 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия Мондзеештрассе, 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия