Оксаліплатин Амакса 5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Оксалиплатин Амакса Oxaliplatin Amaxa

действующее вещество: оксалиплатин; 1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Другие противоопухолевые средства, соединения платины. Код ATX L01X A03.

Оксалиплатин Амакса – противоопухолевый лекарственный препарат, относящийся к новому классу соединений на основе платины, которые содержат комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатную группу. Оксалиплатин Амакса представляет собой единственный энантиомер (SP-4-2)-[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин-kN, kN ¢ ] [этандиоат(2-)-kО 1 , kО 2 ] платины. Оксалиплатин Амакса проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин Амакса также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, резистентных к цисплатину. Наблюдается как in vitro, так и in vivo синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ). Исследования механизма действия оксалиплатина, хотя и не до конца ещё объяснённого, показывают, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как межцепочечных, так и внутрицепочечных перекрёстных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК, обусловливающему цитотоксическое и противоопухолевое действие. У пациентов с метастатическим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недель) в сочетании с 5-ФУ/фолиновой кислотой (ФК) в трёх клинических исследованиях: - В исследовании EFC2962 первой линии лечения III фазы с двумя группами сравнения 420 пациентов были рандомизированы либо для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), либо для комбинированного лечения оксалиплатином с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=210). - В сравнительном исследовании EFC4584 III фазы с участием трёх групп пациентов, получавших лечение ранее, 821 человек с резистентностью к комбинированному лечению иринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ/ФК были рандомизированы для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), оксалиплатином в виде монотерапии (N=275), либо лечения комбинацией оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=271). - Неконтролируемое исследование EFC2964 II фазы включало пациентов с резистентностью к лечению только 5-ФУ/ФК, которые в рамках исследования получали комбинированное лечение оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=57). Два рандомизированных клинических исследования – EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, получавших лечение ранее, – продемонстрировали значительно более высокий уровень ответа и более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП)/время до прогрессирования заболевания (ВПЗ) по сравнению с пациентами, получавшими только 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584, проводившемся с участием пациентов, ранее проходивших лечение и нечувствительных к нему, разница медианы общей выживаемости (ОВ) между группами лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК по сравнению с группой лечения только 5-ФУ/ФК не достигла статистически значимого уровня. Таблица 1 Уровень клинической эффективности схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Частота возникновения терапевтического ответа, % (ДИ = 95 %) независимый радиологический контроль, анализ среди всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 Ответ оценивался каждые 8 недель 22 (16–27) 49 (42–56) NA * Критерий P = 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 6 недель 0,7 (0,0–2,7) 11,1 (7,6–15,5) 1,1 (0,2–3,2) Критерий P <0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель NA * 23 (13–36) NA * NA* – не применимо. Таблица 2 Медиана ВБП/медиана ВПЗ: схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ВБП/ВПЗ, месяцы (ДИ = 95 %) независимый радиологический контроль (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП) 6,0 (5,5–6,5) 8,2 (7,2–8,8) NA* Логранговый критерий Р = 0,0003 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (ВПЗ) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 2,6 (1,8–2,9) 5,3 (4,7–6,1) 2,1 (1,6–2,7) Логранговый критерий Р <0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) NA * 5,1 (3,1–5,7) NA * NA* – не применимо. Таблица 3 Медиана общей выживаемости (ОВ): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ОВ, месяцы (ДИ = 95 %) (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 14,7 (13,0–18,2) 16,2 (14,7–18,2) NA* Логранговый критерий Р = 0,12 Пациенты, ранее получавшие лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 8,8 (7,3–9,3) 9,9 (9,1–10,5) 8,1 (7,2–8,7) Логранговый критерий P = 0,09 Пациенты, ранее получавшие лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) NA* 10,8 (9,3–12,8) NA* NA * – не применимо. Среди пациентов, получавших лечение ранее (EFC4584), и имевших симптомы на начало лечения, большая часть после лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК отметила значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием, по сравнению с пациентами, получавшими лечение только 5-ФУ/ФК (27,7 % против 14,6 %, Р = 0,0033). Среди пациентов, не получавших лечение ранее (EFC2962), не было выявлено статистически значимой разницы между двумя группами лечения ни по одному показателю качества жизни. Однако показатели качества жизни при измерении показателей общего состояния здоровья и боли были в целом лучше в контрольной группе, а по показателям тошноты и рвоты – хуже в группе лечения оксалиплатином. В сравнительном исследовании (EFC3313) III фазы MOSAIC 2246 пациентов (899 в стадии II/B2 по Дьюку и 1347 в стадии III/C по Дьюку), получавших адъювантную терапию, были рандомизированы после полной резекции первичной опухоли рака толстого кишечника либо для лечения только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675), либо для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672). Таблица 4 EFC3313: 3-летняя безрецидивная выживаемость (ITT-анализ)* для всей группы пациентов Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 Процент больных с 3-летней безрецидивной выживаемостью (ДИ = 95 %) 73,3 (70,6–75,9) 78,7 (76,2–81,1) Соотношение рисков (ДИ = 95 %) 0,76 (0,64–0,89) Стратифицированный логранговый критерий P = 0,0008 *Медиана последующего наблюдения составила 44,2 месяца (все пациенты наблюдались в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество с точки зрения 3-летней безрецидивной выживаемости для группы лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с лечением только 5-ФУ/ФК (LV5FU2). Таблица 5 EFC3313: 3-летняя безрецидивная выживаемость (ITT-анализ)* в зависимости от стадии болезни Стадия болезни Стадия II (B2 по классификации Дьюка) Стадия III (C по классификации Дьюка) Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Процент больных с 3-летней безрецидивной выживаемостью (ДИ = 95 %) 84,3 (80,9–87,7) 87,4 (84,3–90,5) 65,8 (62,2–69,5) 72,8 (69,4–76,2) Соотношение рисков (ДИ = 95 %) 0,79 (0,57–1,09) 0,75 (0,62–0,90) Логранговый критерий P = 0,151 P = 0,002 *Медиана последующего наблюдения составила 44,2 месяца (все пациенты наблюдались в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Общая выживаемость (ITT-анализ). На момент проведения анализа 3-летней безрецидивной выживаемости, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов остались живы в группе лечения FOLFOX4 против 83,8 % в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смертности на 10 % в пользу группы FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение рисков = 0,90). Количественные показатели составили 92,2 % против 92,4 % в подгруппе с заболеванием II стадии (B2 по Дьюку) (соотношение рисков = 1,01) и 80,4 % против 78,1 % в подгруппе с заболеванием III стадии (C по Дьюку) (соотношение рисков = 0,87) для FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно. Монотерапия оксалиплатином оценивалась для педиатрической группы в двух исследованиях I фазы (69 пациентов) и двух исследованиях II фазы (166 пациентов). В целом лечение получили 235 педиатрических пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином в педиатрических группах лечения установлена не была. Набор в обоих исследованиях II фазы был остановлен из-за отсутствия ответа опухоли.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучалась. Фармакокинетика ультрафильтруемой платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины, после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недели (от 1 до 5 циклов) и оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недели (от 1 до 3 циклов) представлена в таблице 6. Таблица 6 Фармакокинетические параметры платины, определенные в ультрафильтрате плазмы после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недели Доза C max (мкг/мл) AUC 0-48 (мкг·ч/мл) AUC (мкг·ч/мл) t 1/2α (ч) t 1/2β (ч) t 1/2γ (ч) V ss (л) Клиренс (л/ч) 85 мг/м² среднее стандартное отклонение 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35 130 мг/м² среднее стандартное отклонение 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07 Средние значения AUC 0–48 и C max были определены во время 3 цикла (85 мг/м 2) или 5 цикла (130 мг/м 2). Средние значения AUC, V ss и клиренса (CL) были определены во время 1 цикла. Значения C max, AUC, AUC 0–48, V ss и CL были определены методом некомпартментного анализа. Значения t 1/2α, t 1/2β, t 1/2γ были определены методом компартментного анализа (объединенные циклы 1 – 3). В конце двухчасовой инфузии 15 % примененной платины содержится в системном кровотоке, остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к периодам полувыведения в этих средах, близким к естественному обороту эритроцитов и альбумина сыворотки. После применения 85 мг/м 2 каждые 2 недели или 130 мг/м 2 каждые 3 недели накопления в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось, и фаза плато достигалась в данной среде в 1 цикле. Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельность в целом низкая. Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментативного распада, и не существует доказательств опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца. Оксалиплатин в организме пациентов подвергается экстенсивной биотрансформации, в конце двухчасовой инфузии лекарственное средство в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы найдено не было. Позднее в системном кровотоке было идентифицировано несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапроизводных DACH-платины, наряду с рядом неактивных конъюгатов. Платина выводится преимущественно с мочой, клиренс происходит в основном в течение первых 48 часов после применения. На 5-й день примерно 54 % общей дозы выводится с мочой и <3 % с калом. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс значимо уменьшался с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины не оценивалось в достаточной мере. Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин применяли в дозе 85 мг/м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/мин, N = 12) и пациентам с легкой (CLcr = от 50 до 80 мл/мин, N = 13) и средней степенью (CLcr = от 30 до 49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м 2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N = 5). Медиана применения препарата составила 9, 4, 6 и 3 циклов соответственно, фармакокинетические данные во время 1 цикла были получены для 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC/доза и снижение общего CL и V ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC/доза составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно. Выведение оксалиплатина значительно коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для V ss соответственно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс платины из организма в УФП уменьшился на 26 % при легкой, на 57 % при средней, на 79 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Почечный клиренс платины в УФП был меньше у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легкой, на 65 % при средней и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность в отношении пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует неукоснительно принимать во внимание при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особые меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

• для адъювантной терапии III стадии (стадия С по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;
• для лечения метастатического колоректального рака.

Оксалиплатин противопоказан пациентам: · с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к любому из вспомогательных веществ препарата; · в период кормления грудью; · при миелосупрессии перед началом первого курса лечения, по показателям исходного уровня нейтрофилов <2x10 9 /л и/или уровня тромбоцитов <100x10 9 /л; · при периферической сенсорной нейропатии с функциональным нарушением перед началом первого курса лечения; · при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакокинетика»)). Особые меры безопасности. Применение оксалиплатина ограничивается медицинскими учреждениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и осуществляется только под наблюдением компетентного онколога. Почечная недостаточность У пациентов с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности следует тщательно наблюдать за побочными реакциями, дозы следует корректировать в соответствии с токсичностью (см. раздел «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакокинетика»)). Реакции гиперчувствительности У пациентов с аллергическими проявлениями в анамнезе при применении других препаратов, содержащих платину, следует обеспечить специальное наблюдение. В случае анафилактических проявлений следует немедленно остановить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Для всех соединений платины сообщалось о перекрестных, иногда летальных реакциях. В случае экстравазации оксалиплатина следует немедленно остановить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение. Неврологические симптомы Следует тщательно контролировать неврологическую токсичность оксалиплатина, особенно если препарат применяют вместе с другими лекарственными средствами, характеризующимися неврологической токсичностью. Перед каждым применением и периодически после применения проводят неврологическое обследование. Для пациентов, у которых в процессе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая ларингофарингеальная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующую инфузию оксалиплатина необходимо осуществлять в течение 6 часов. Для предотвращения возникновения дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата. Периферическая нейропатия Если проявляются неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), рекомендуется нижеуказанная коррекция дозирования оксалиплатина в соответствии с продолжительностью и серьезностью симптомов: · если симптомы длятся дольше чем 7 дней и являются опасными, следующую дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг/м 2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м 2 (адъювантная терапия); · если до следующего цикла сохраняется парестезия без функционального нарушения, следующую дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг/м 2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м 2 (адъювантная терапия); · если до следующего цикла сохраняется парестезия с функциональным нарушением, применение оксалиплатина прекращают; · если после прекращения терапии оксалиплатином состояние улучшается, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии. Пациентов следует уведомить о возможности постоянных симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Ограниченные умеренные парестезии или парестезии, способные влиять на функциональную деятельность, могут сохраняться в течение более 3 лет после прекращения адъювантного лечения. Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром (RPLS) У пациентов, получавших оксалиплатин в комбинированной химиотерапии, сообщалось о случаях обратимого лейкоэнцефалопатического синдрома (RPLS, также известного как PRES – синдром обратимой задней энцефалопатии). RPLS – редкое, обратимое неврологическое состояние, быстро эволюционирующее, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головную боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS основывается на подтверждении методами визуализации мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансная томография). Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует профилактической и/или терапевтической противорвотной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). Острой диареей/рвотой могут быть вызваны дегидратация, паралитический илеус, кишечная непроходимость, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, особенно при сочетании оксалиплатина с 5-ФУ. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5x10 9 /л или тромбоцитов <50x10 9 /л) следует отложить применение следующего курса терапии, пока гематологические показатели не вернутся к допустимым уровням. Перед началом терапии и перед каждым следующим курсом следует выполнять полный анализ крови с лейкограммой. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск развития инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить. Пациентам следует надлежащим образом сообщить о риске развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ, чтобы они могли в случае необходимости срочно связаться с врачом для соответствующего лечения. Если возникает мукозит/стоматит с или без нейтропении, последующее лечение откладывается до выздоровления от мукозита/стоматита до 1 степени тяжести или меньше и/или пока количество нейтрофилов не составит ≥1,5x10 9 /л. Для оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ (с ФК или без нее) требуется коррекция дозы в зависимости от токсичности, связанной с 5-ФУ. В случае диареи 4 степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степеней (нейтрофилы <1,0x10 9 /л, фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов <1,0x10 9 /л, однократного повышения температуры тела >38,3 °C или стойкого повышения температуры тела >38 °C в течение более чем 1 часа) или тромбоцитопении 3–4 степени (тромбоциты <50x10 9 /л), дозу оксалиплатина следует уменьшить с 85 до 65 мг/м 2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг/м 2 (адъювантная терапия), дополнительно к необходимому уменьшению дозы 5-ФУ. Легочные расстройства В случае необъяснимых респираторных симптомов, таких как сухой кашель, одышка, крепитация или рентгенологические легочные инфильтраты, применение оксалиплатина прекращают, пока дальнейшие обследования не исключат интерстициальный пневмонит и фиброз легких (см. раздел «Побочные реакции»). Расстройства со стороны крови Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (с неустановленной частотой). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении, повышение уровня билирубина, креатинина в сыворотке крови, азота мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требовать проведения диализа. В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особенно тщательное наблюдение. Удлинение интервала QT Удлинение интервала QT может обусловливать повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (Torsade de Pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль интервала QT до и после применения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с предрасположенностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует отменить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Рабдомиолиз У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи лечение оксалиплатином необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиз следует назначить соответствующее лечение. В случае одновременного применения с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциирующихся с возникновением рабдомиолиза, показано особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Язвы желудочно-кишечного тракта/кровоточащие язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта следует отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Печеночные расстройства В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата. Беременность Для применения беременным женщинам см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью». Репродуктивная функция В доклинических исследованиях оксалиплатина наблюдались генотоксические последствия. Поэтому пациентам мужского пола, получающим оксалиплатин, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией по консервации спермы до начала лечения, так как оксалиплатин может иметь необратимое противозачаточное действие. Женщинам во время лечения оксалиплатином следует пользоваться эффективными методами контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Другие предостережения. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

У пациентов, получивших разовую дозу оксалиплатина 85 мг/м 2 непосредственно перед применением 5-ФУ, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-ФУ. В ходе исследований in vitro не наблюдалось какого-либо существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия. В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, известными способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особые меры предосторожности»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особые меры предосторожности»).

Беременность. До настоящего времени нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Поэтому Оксалиплатин Амакса не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивные средства. Применение оксалиплатина можно рассматривать только после надлежащей оценки риска для плода и с согласия пациентки. Во время лечения женщин и мужчин, а также в течение 4 месяцев после прекращения терапии для женщин и 6 месяцев для мужчин следует применять надлежащие контрацептивные меры.

Кормление грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином кормление грудью противопоказано.

Репродуктивная функция. Оксалиплатин может оказывать негативное влияние на фертильность. Из-за потенциального генотоксического эффекта оксалиплатина следует применять надлежащие контрацептивные средства во время лечения этим препаратом и в течение 4 месяцев (у женщин) или 6 месяцев (у мужчин) после окончания этого лечения.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое приводит к повышенному риску головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, может приводить к незначительному или умеренному влиянию на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Зрительные аномалии, в частности временная потеря зрения (обратимая после прекращения терапии), могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Поэтому пациентов следует предупреждать о потенциальном влиянии этих явлений на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Дозирование. Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м 2 поверхности тела (ПТ) внутривенно каждые 2 недель в течение 12 циклов терапии (6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м 2 ПТ внутривенно каждые 2 недель до прекращения прогрессирования болезни или развития признаков непереносимой токсичности. Дозирование подлежит корректировке с учетом индивидуальной переносимости препарата (см. раздел «Особые меры безопасности»). Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-ФУ. Оксалиплатин Амакса вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 2–6 часов, разведенным в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует наивысшей концентрации в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг/м 2. Оксалиплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-ФУ и непрерывной инфузии 5-ФУ. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушениями функции почек Оксалиплатин Амакса запрещается применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакокинетика») и «Противопоказания»). Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м 2 (см. разделы «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакокинетика») и «Особые меры безопасности»). Пациенты с печеночной недостаточностью При исследовании I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с развитием болезни и ухудшенными функциональными печеночными показателями на исходном уровне. В ходе клинических испытаний не проводилась отдельная коррекция дозы для пациентов с патологическими функциональными печеночными показателями. Пациенты пожилого возраста При применении оксалиплатина в виде монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у пациентов в возрасте от 65 лет рост частоты тяжелой токсичности не наблюдался. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста. Дети Не существует соответствующего показания для применения оксалиплатина детьми. Эффективность монотерапии оксалиплатином для педиатрических групп с солидными опухолями установлена не была (см. раздел «Фармакологические свойства» (подраздел «Фармакодинамика»)). Способ применения Оксалиплатин Амакса применяется в виде внутривенной инфузии. Применение оксалиплатина не требует гипергидратации. Инфузию оксалиплатина, разведенного в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг/мл, выполняют через центральный венозный катетер или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать применению 5-ФУ. В случае экстравазации применение немедленно прекращается. Инструкция по применению Оксалиплатин Амакса перед применением следует разводить. Для разведения концентрата для раствора для инфузий используется только 5 % раствор глюкозы. Как и в случае применения других потенциально токсичных соединений, следует проявлять осторожность при обращении с растворами оксалиплатина и их приготовлении. Инструкции по применению и утилизации При работе с данным цитотоксическим средством медицинский персонал должен соблюдать все меры предосторожности для обеспечения защиты персонала и окружающей среды. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических средств осуществляет обученный специализированный персонал в условиях, гарантирующих целостность лекарственного средства, защиту окружающей среды, особенно защиту персонала, работающего с лекарственным средством, в соответствии с внутренними процедурами больницы. Требуется наличие зоны подготовки препарата, выделенной для этой цели. В отведенной для этого зоне запрещается курить, принимать пищу и напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами для работы, в частности халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями рабочей зоны, контейнерами и мешками для сбора отходов. Следует с осторожностью работать с экскрементами и рвотными массами больных. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитотоксическими средствами. Любой поврежденный контейнер следует обрабатывать с такими же мерами безопасности, как и зараженные. Зараженные отходы сжигают в соответствующим образом маркированных твердых контейнерах, см. ниже раздел «Утилизация». При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. Особые предостережения по применению. - НЕ использовать инъекционное оборудование, содержащее алюминий. - НЕ применять лекарственное средство в неразведенном виде. - В качестве растворителя используют только 5 % раствор глюкозы для инфузий. НЕ разводить растворами с хлоридом натрия или хлорсодержащими растворами. - НЕ смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке и не применять одновременно в одной инфузионной системе. - НЕ смешивать с щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности с 5-ФУ, препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамола других лекарственных средств. Щелочные лекарственные средства или растворы неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатина. Инструкция по применению с ФК (в виде фолината кальция или динатрия фолината) Внутривенную инфузию оксалиплатина 85 мг/м 2 в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы применяют одновременно с внутривенной инфузией фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы в течение 2–6 часов, используя Y-образную инфузионную систему с развилкой непосредственно перед местом инфузии. Эти два средства нельзя смешивать в одном инфузионном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество и должна разводиться только изотоническим 5 % раствором глюкозы, ни в коем случае не следует использовать щелочные растворы, хлорид натрия или хлорсодержащие растворы. Инструкция по применению с 5-ФУ Оксалиплатин Амакса следует всегда применять перед фторпиримидинами, то есть 5-ФУ. После введения оксалиплатина необходимо промыть инфузионную систему и только после этого вводить 5-ФУ. Дополнительную информацию о лекарственных средствах, комбинируемых с оксалиплатином, см. в соответствующей краткой характеристике свойств лекарственного средства от производителя. Концентрат для раствора для инфузий Перед применением препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц. Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Неиспользованный концентрат следует утилизировать. Разведение перед инфузией Отбирают необходимое количество концентрата из флакона (флаконов) и разводят в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы, чтобы обеспечить концентрацию оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Применяют путем внутривенной инфузии. После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 6 часов при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения данный инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения во время использования. Если разведение не происходило в контролируемых и провалидированных асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц. Лекарственное средство только для однократного использования. Любой неиспользованный раствор для инфузии подлежит утилизации. НИКОГДА не использовать для разведения хлорид натрия или хлорсодержащие растворы. Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ системами применения. Инфузия Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин Амакса, разведенный в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2–6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ. Утилизация Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, в соответствии с действующими нормативными актами.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки возможно усиление побочных реакций. Необходимо начать гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением.

Наиболее частыми нежелательными реакциями при применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ/ФК были расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом указанные побочные реакции возникали чаще и были тяжелее при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ/ФК по сравнению с применением только 5-ФУ/ФК. Частота побочных реакций, приведенная в таблице 7, получена в процессе клинических исследований антиметастатической и адъювантной терапии (включавших 416 и 1108 пациентов соответственно в группах лечения оксалиплатином + 5-ФУ/ФК) и из опыта постмаркетингового применения. По частоте побочные реакции распределены в таблице следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным). Таблица 7 Классы систем органов согласно MedDRA Очень часто Часто Нечасто Редко Частота неизвестна Лабораторные исследования Повышение уровня печеночных ферментов Повышение уровня щелочной фосфатазы в крови Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня лактатдегидрогеназы крови Увеличение массы тела (адъювантная терапия) Повышение уровня креатинина в крови Снижение массы тела (антиметастатическая терапия) Со стороны крови и лимфатической системы* Анемия Нейтропения Тромбоцитопения Лейкопения Лимфопения Фебрильная нейтропения + Иммуноаллергическая тромбоцитопения Гемолитическая анемия Со стороны нервной системы* Периферическая сенсорная нейропатия Сенсорные нарушения Дисгевзия Головная боль Головокружение Неврит двигательного нерва Менингизм Дизартрия Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии ( RPLS или PRES)** Со стороны органов зрения Конъюнктивит Нарушения зрения Временное снижение остроты зрения Нарушения зрительного поля Оптический неврит Временная потеря зрения (обратимая после прекращения терапии) Со стороны органов слуха и лабиринта Ототоксичность Глухота Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Одышка Кашель Носовое кровотечение Икота Эмболия легочной артерии Острая интерстициальная болезнь легких, иногда с летальным исходом Фиброз легких** Со стороны желудочно-кишечного тракта* Тошнота Диарея Рвота Стоматит/ мукозит Боль в животе Запор Диспепсия Гастроэзофагеальный рефлюкс Желудочно-кишечное кровотечение Ректальное кровотечение Илеус Кишечная непроходимость Колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile Панкреатит Эзофагит Со стороны почек и мочевыделительной системы Гематурия Дизурия Нарушения частоты мочеиспускания Со стороны кожи и подкожной клетчатки Кожные реакции Алопеция Эксфолиация кожи (то есть синдром «ладони-стопы») Эритематозные высыпания Высыпания Гипергидроз Расстройства со стороны ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата Боль в спине Артралгия Боль в костях Нарушения метаболизма и питания Анорексия Гипергликемия Гипокалиемия Гипернатриемия Дегидратация Гипокальциемия Метаболический ацидоз Инфекции и инвазии* Инфекция Ринит Инфекции верхних дыхательных путей Нейтропенический сепсис+ Сепсис+ Со стороны сосудистой системы Кровотечение Приливы Тромбофлебит глубоких вен Артериальная гипертензия Тромбоэмболия Общие расстройства и реакции в месте введения Утомляемость Лихорадка+++ Астения Боль Реакции в месте инъекции++++ Со стороны иммунной системы* Аллергия/ аллергические реакции++ Психические расстройства Депрессия Бессонница Нервозность Со стороны сердечной системы Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом Травмы, отравления и процедурные осложнения Падения * См. подробную информацию, приведенную ниже в этом же разделе. ** См. раздел «Особые меры безопасности». + Часто наблюдается нейтропенический сепсис, в том числе с летальным исходом. ++ Очень частые аллергии/аллергические реакции, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания (в том числе крапивница), конъюнктивит и ринит. Частые анафилактические или анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию с ощущением боли в грудной клетке и анафилактический шок. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии оксалиплатина. +++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения. ++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе к некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»). Расстройства со стороны крови и лимфатической системы Таблица 8 Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель Антиметастатическая терапия Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Анемия 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Нейтропенический сепсис 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Редко (≥1/10000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»). Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз, кровотечения, вызванные удлинением протромбинового времени и повышением международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получающих антикоагулянты, гипонатриемия, вагинальные кровотечения. Инфекции и инвазии Таблица 9 Частота побочных реакций у пациентов (%) Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель Антиметастатическая терапия Адъювантная терапия Все степени тяжести Все степени тяжести Сепсис (в том числе нейтропенический сепсис) 1,5 1,7 Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: септический шок, в том числе с летальным исходом, гингивит. Расстройства со стороны иммунной системы Таблица 10 Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести Оксалиплатин в комбинации 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель Антиметастатическая терапия Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа. Нарушения со стороны нервной системы Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она проявляется периферической сенсорной нейропатией, которая характеризуется дизестезией и/или парестезией конечностей с судорогами или без них, часто провоцируемыми холодом. Эти симптомы развиваются у 95 % получающих лечение пациентов. Продолжительность таких симптомов, которые обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с количеством циклов лечения. Возникновение боли и/или функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже для прекращения лечения, в зависимости от продолжительности симптомов (см. раздел «Особые меры безопасности»). Данное функциональное расстройство включает трудности в выполнении точных движений и является возможным следствием сенсорного нарушения. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м 2 (10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м 2 (12 курсов) – примерно 20 %. В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или полностью исчезают с прекращением лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения лечения у 87 % пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 и более лет наблюдения после прекращения адъювантного лечения примерно у 3 % пациентов отмечалась персистирующая локализованная парестезия умеренной интенсивности (2,3 %), или парестезия, которая могла мешать функциональной деятельности (0,5 %). Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Они начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезией, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фарингеально-ларингеальной дизестезии возникает у 1–2 % пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), либо ларингоспазмом или бронхоспазмом (отсутствие стридора или свистящего дыхания). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств и бронходилататоров данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома (см. раздел «Особые меры безопасности»). Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, сдавление, угнетенность, дискомфорт и боль в глотке или грудной клетке. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункциями краниальных нервов или они могут возникать в виде отдельного явления, такого как птоз век, диплопия, афония, дисфония, охриплость, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное ощущение языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазию, невралгия тройничного нерва, боль в лице или в глазах, снижение остроты зрения, нарушения зрительного поля. Сообщалось о других неврологических симптомах в процессе лечения оксалиплатином, таких как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. Есть сообщения об единичных случаях неврита зрительного нерва. Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги, ишемические или геморрагические цереброваскулярные расстройства, падения, паралич черепно-мозговых нервов, периферический отек, сонливость. Нарушения со стороны сердца Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии ( Torsade de Pointes), иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»). Острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда или коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ и бевацизумабом. Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ларингоспазм, пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом, кровохарканье. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Таблица 11 Заболеваемость у пациентов (%), по степени тяжести Оксалиплатин в комбинации и с 5-ФУ/ФК в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель Антиметастатическая терапия Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Тошнота 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 Показаны профилактика и/или лечение мощными противорвотными средствами. Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей/рвотой, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-ФУ (см. раздел «Особые меры безопасности»). Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»), эзофагит, метеоризм, сухость во рту, мелена, проктит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особые меры безопасности»). Гепатобилиарные расстройства. Очень редко (<1/10000) Были зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как веноокклюзионная болезнь печени, или патологические проявления, связанные с таким расстройством печени, в том числе пелиоз печени, узловая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальный фиброз, асцит, геморрой. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз. Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы. Очень редко (<1/10000) Острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность, недержание мочи. Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые меры безопасности»), миалгия, увеличение живота. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: лейкоцитокластический васкулит, алопеция, сухость кожи, зуд. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Запечатанный флакон хранят 4 года. После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С и в течение 6 часов при температуре не выше 25 °С. С микробиологической точки зрения инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. Если разведение не происходило в контролируемых и провалидированных асептических условиях, обычно срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Несовместимость. Никогда не следует смешивать разведённый препарат с другими лекарственными средствами во флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению. Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ). Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na). Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания. Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 10 мл, 20 мл или 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту

АкВида ГмбХ/AqVida GmbH.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия/Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany. Заявитель. Амакса Лтд/Amaxa L td . Местонахождение заявителя. 31 Джон Ислип Стрит, Лондон SW1P 4FE, Великобритания/31 John Islip Street , London SW 1 P 4 FE , United Kingdom .