Оксаліплатин Аккорд 5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Оксалиплатин Аккорд (Oxaliplatin Accord)

действующее вещество: оксалиплатин; 1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор во флаконе из прозрачного стекла. При визуальном осмотре раствор должен быть практически свободен от видимых механических включений.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X A03.

Оксалиплатин – противоопухолевый препарат, относящийся к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогександом (DACH) и оксалатом. Оксалиплатин является единственным энантиомером ( цис -[(1 R,2R )-1,2-циклогександиамин- N,N '] оксалато (2-)- O,O ') платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro , так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных клеточных линиях, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие in vitro и in vivo . Исследования механизма действия, хотя он ещё недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутри- и межнитевых перекрёстных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам. Эффективность оксалиплатина (в дозировке 85 мг/м 2 каждые 2 недель) в комбинации с 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в ходе 3 клинических исследований: − в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на 2 группы: получавшие только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), и получавшие комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210); − в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавшего противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и который был нечувствителен к нему. Пациенты были рандомизированы на 3 группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), только оксалиплатин (N=275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271); − в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были нечувствительны к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57). Два рандомизированных клинических исследования EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584, в котором участвовали пациенты, проходившие предварительное лечение, продемонстрировали значительно более высокий процент терапевтического ответа и увеличенную выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS − progression free survival)/время до прогрессирования заболевания (TTP − time to progression) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК. В ходе исследования EFC4584, в которое включались пациенты, проходившие предварительное лечение и нечувствительные к нему, разница показателя средней общей выживаемости (OS – overall survival) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня. Таблица 1 Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Частота возникновения терапевтического ответа % (ДИ=95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 22 (16–27) 49 (42 - 56) NA* Ответ оценивался каждые 8 недель Критерий P=0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 0,7 (0,0–2,7) 11,1 (7,6–15,5) 1,1 (0,2–3,2) Ответ оценивался каждые 6 недель Критерий P < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель NA* 23 (13–36) NA* * NA – не применяется. Таблица 2 Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ВДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ВБП/ВДП (месяцы) (ДИ=95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП) 6,0 (5,5–6,5) 8,2 (7,2–8,8) NA* Логранговый критерий Р=0,0003 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (ВДП) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 2,6 (1,8–2,9) 5,3 (4,7–6,1) 2,1 (1,6–2,7) Логранговый критерий Р < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) NA* 5,1 (3,1–5,7) NA* * NA – не применяется. Таблица 3 Медиана общей выживаемости (ОВ): сравнение схемы FOLFOX4 со схемой LV5FU2 Медиана ОВ, месяцы (ДИ=95 %) Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 14,7 (13,0–18,2) 16,2 (14,7–18,2) NA* Логранговый критерий Р=0,12 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 8,8 (7,3–9,3) 9,9 (9,1–10,5) 8,1 (7,2–8,7) Логранговый критерий Р=0,09 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 NA* 10,8 (9,3–12,8) NA* * NA – не применяется. Среди пациентов, имевших симптомы заболевания на момент начала исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (EFC4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, чем в группе, получавшей лечение только 5-ФУ/ФК (27,7 % по сравнению с 14,6 %, р≤0,0033). У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между 2 группами ни по одному из показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, из-за тошноты и рвоты. При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов были рандомизированы в группы (899 пациентов со II стадией заболевания (Duke’s B2) и 1347 пациентов с III стадией заболевания (Duke’s C) для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C)=448/675) или лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672). Таблица 4 EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ITT-анализ)* для всей популяции пациентов Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ=95 %) 73,3 (70,6–75,9) 78,7 (76,2–81,1) Соотношение рисков (ДИ=95 %) 0,76 (0,64–0,89) Стратифицированный логранговый критерий P=0,0008 * Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество в отношении 3-летней безрецидивной выживаемости (disease free survival) комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2). Таблица 5 EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ITT-анализ)* в зависимости от стадии болезни Стадия болезни Стадия II (B2 по классификации Duke’s) Стадия III (C по классификации Duke’s) Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ=95 %) 84,3 (80,9–87,7) 87,4 (84,3–90,5) 65,8 (62,2–69,5) 72,8 (69,4–76,2) Соотношение рисков (ДИ=95 %) 0,79 (0,57–1,09) 0,75 (0,62–0,90) Логранговый критерий P=0,151 P=0,002 * Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение не менее 3 лет после завершения лечения). Общая выживаемость (ITT-анализ). На момент проведения анализа 3-летней безрецидивной выживаемости, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов оставались живы в терапевтической группе FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в терапевтической группе LV5FU2. Это свидетельствует об общем снижении риска летальности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение рисков – 0,90). Цифровые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (B2 по классификации Duke’s) (соотношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (C по классификации Duke’s) (соотношение рисков – 0,87) для режимов лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно. Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в общей сложности получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у получавших лечение детей не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращён в связи с отсутствием терапевтического ответа опухолей.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6. Таблица 6 Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель или в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель Доза C mаx AUC 0-48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 Y V ss Клиренс мкг/мл мкг.ч/мл мкг.ч/мл часы часы часы литры л/ч 85 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35 130 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07 Средние значения AUC 0-48 и C max были определены за 3 курс (85 мг/м 2) или 5 курс (130 мг/м 2). Средние значения AUC, V ss и клиренса были определены за 1 курс. Значения C mаx, AUC, AUC 0-48, V ss и CL определялись путем некомпартментного анализа. t 1/2α, t 1/2β, и t 1/2 Y определялись путем компартментного анализа (комбинированные 1 – 3 курсы). В конце 2-часовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы крови приводит к тому, что период полужизни этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки крови. Средний конечный период полувыведения из крови и клеток крови также оценивался в этих двух исследованиях (85 мг/м 2 каждые две недели или 130 мг/м 2 каждые три недели) и составлял 771 час и от 589 до 1296 часов соответственно. Не наблюдалось кумуляции оксалиплатина в ультрафильтрате плазмы крови при применении как 85 мг/м 2 каждые 2 недель, так и 130 мг/м 2 каждые 3 недель, равновесное состояние достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных пациентов и у одного и того же пациента в целом отличаются несущественно. Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации, и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счет цитохрома P450. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не обнаруживается в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоке обнаруживались отдельные цитотоксические метаболиты, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами. Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-м суткам приблизительно 54 % всей дозы обнаруживается в моче и менее 3 % – в фекалиях. Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объема распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжелой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточно не оценивалось. Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводился в дозе 85 мг/м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr >80 мл/мин, N=12) и пациентам с легкой (CLcr 50 - 80 мл/мин, N=13) и средней степенью (CLcr 30 - 49 мл/мин, N=11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м 2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr <30 мл/мин, N=5). Медиана экспозиции препарата составляла 9, 4, 6 и 3 циклов соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса (CL) и V ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно. Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а V ss – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легкой, на 57 % при средней, на 79 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легкой, на 65 % при средней и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, их следует обязательно учитывать, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики.

В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для: − адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Duke’s) после полного удаления первичной опухоли; − лечения метастатического колоректального рака.

Препарат противопоказан пациентам: − с повышенной чувствительностью к оксалиплатину; − в период кормления грудью; − при миелосупрессии (количество нейтрофилов <2×10 9 /л и/или количество тромбоцитов <100×10 9 /л) до начала первого цикла лечения; − при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения; − при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м 2 непосредственно перед назначением 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила. В процессе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия. В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, известными способностью удлинять интервал QT, необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). В случае применения оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»). Пациентам, получающим оксалиплатин, следует избегать вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Оксалиплатин Аккорд следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога. Нарушение функции почек. За пациентами с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда имели летальный исход. В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение. Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование пациентов. Пациентам, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), следующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата. Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов: − если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %; − если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %; − если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить; − если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться более 3 лет после прекращения адъювантной терапии. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения RPLS, также известного как PRES (синдром обратимой задней энцефалопатии), были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии). Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, которая проявляется в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»). Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5×10 9 /л или количество тромбоцитов <50×10 9 /л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам химиотерапевтических средств, применяемых одновременно. У пациентов с тяжелой и стойкой миелосупрессией зафиксирован высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить. Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов. В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, следующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов >1,5×10 9 /л. Если оксалиплатин применяют в комбинации с 5-ФУ (с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы. При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1×10 9 /л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном количестве нейтрофилов (АКН) <1,0×10 9 /л), отдельном повышении температуры тела >38,3 °C или стойком повышении температуры тела > 38 °C в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50×10 9 /л) при снижении дозы 5-фторурацила также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %. Расстройства со стороны дыхательной системы. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, хрипы или легочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза легких путем проведения дополнительных обследований легких (см. раздел «Побочные реакции»). Расстройства со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин Аккорд следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или ЛДГ. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа. В связи с лечением оксалиплатином зафиксированы случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особенно тщательное наблюдение. Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль интервала QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного баланса, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отека мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. В случае одновременного применения с оксалиплатином лекарственных средств, ассоциирующихся с возникновением рабдомиолиза, показано особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Язвы желудочно-кишечного тракта/кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Печеночные проявления. В случае нарушения функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата. Иммуносупрессивное воздействие/повышенная склонность к инфекциям: введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, в том числе оксалиплатина, может привести к развитию серьезных или смертельных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалиплатина прививки с введением живых вакцин проводить не следует. Возможно введение мертвых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть слабее. Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста. Из-за возможного генотоксического эффекта оксалиплатина во время и после терапии оксалиплатином пациентам необходимо применять надлежащие средства контрацепции. Учитывая длительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), в качестве меры предосторожности рекомендуется продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Фертильность. Мужчин следует проконсультировать относительно сохранения спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Прочие предостережения. В случае введения оксалиплатина интраперитонеальным путем (что не является путем введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение.

Контрацепция у мужчин и женщин репродуктивного возраста. Из-за возможного генотоксического эффекта оксалиплатина во время и после терапии оксалиплатином пациентам необходимо применять надлежащие средства контрацепции. Учитывая длительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), в качестве меры предосторожности рекомендуется продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин. Беременность. До настоящего времени нет данных о безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. При исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Поэтому оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы. Вопрос о назначении оксалиплатина беременным можно рассматривать только после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия. Период грудного вскармливания. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучали. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано. Фертильность. Оксалиплатин может негативно влиять на фертильность. После лечения оксалиплатином пациентам, которые планируют беременность, необходимо обратиться к генетическому консультанту. Мужчинам следует предложить консультацию о сохранении спермы до начала лечения, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие.

Действие оксалиплатина на способность управлять автомобилем не изучали. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на походку и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем. На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Препарат предназначен только для лечения взрослых пациентов. Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м 2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м 2 внутривенно, которую вводят повторно каждые 2 недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дозу необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особенности применения»). Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила. Оксалиплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует самой высокой концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м 2. Оксалиплатин вводят преимущественно в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацила. Для схемы лечения, повторяющейся каждые 2 недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-фторурацила. Особые категории пациентов Пациенты с нарушениями функции почек. Оксалиплатин противопоказано применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Противопоказания»). Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м 2 (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»). Печеночная недостаточность. В процессе исследования I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и существовавшими нарушениями функции печени. В ходе клинических исследований не проводили специальной коррекции доз для пациентов с нарушениями функции печени. Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом пациентам в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Для оксалиплатина детских показаний не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии у детей с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»). Способ применения Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий применять только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5 %. Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации. Оксалиплатин, разведённый в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2– 6 часов. Инфузию оксалиплатина всегда следует проводить раньше, чем инфузию 5-ФУ. В случае образования гематомы в месте инъекции введение препарата необходимо немедленно прекратить. Инструкции по применению и утилизации. Как и при работе с другими потенциально токсичными веществами, при приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, знакомый с особенностями применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для проведения подготовительных операций. На отведённом для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством – медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами пациента. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами. С любой повреждённой упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать её загрязнённым отходом. Загрязнённые отходы необходимо сжигать в твёрдых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»). При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу необходимо немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой. При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки необходимо немедленно и тщательно промыть поражённый участок водой. Специальные меры предосторожности при введении. − Никогда не применять препарат в неразведённом виде. − Использовать только рекомендованный растворитель. Инструкция по применению с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом). Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м 2 в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы проводится в то же самое время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии. Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инфузионном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол в качестве вспомогательного вещества. Её следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрия хлорид либо растворы, содержащие хлориды. Инструкция по применению с 5-ФУ. Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-ФУ. После введения оксалиплатина инфузионную систему необходимо промыть и только после этого вводить 5-ФУ. Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, см. инструкции по медицинскому применению лекарственного средства соответствующего производителя. Перед применением проводят визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Препарат из флакона предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Разведение перед инфузией. Из флакона отбирают необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводят в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Вводят в виде внутривенной инфузии. После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 24 часы при температуре 25 °C. Однако с микробиологической точки зрения приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не был введён сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несёт исключительно специалист, применяющий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно использовать только прозрачный раствор без частиц. Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор натрия хлорида для разведения. Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения. Инфузия. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведённый в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2 - 6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ. Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовались для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, следует учитывать действующие нормативные акты по уничтожению токсичных отходов.

Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) наиболее часто наблюдались желудочно-кишечные побочные реакции (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные реакции в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при комбинации оксалиплатина с 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК. Побочные реакции, указанные ниже, наблюдались в процессе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта. Частота побочных эффектов, указанных ниже, определялась с помощью следующих критериев: очень часто (> 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), очень редко (> 1/10000), частота неизвестна (нельзя определить на основе доступных данных). Лабораторные исследования: очень часто – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии); часто – повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака). Со стороны крови и лимфатической системы*: очень часто – анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; часто – фебрильная нейтропения; редко – иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия***. Со стороны нервной системы*: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушения вкуса, головная боль; часто – головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; редко – дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особенности применения»); частота неизвестна – судороги, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения. Со стороны органов зрения: часто – конъюнктивит, нарушения зрения; редко – временное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения, оптический неврит; временная потеря зрения, которая проходит после прекращения терапии. Со стороны органов слуха: нечасто – ототоксичность; редко – глухота. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – диспноэ, кашель, носовое кровотечение; часто – икота, эмболия легочной артерии; редко – острые интерстициальные заболевания легких (иногда летальные), легочный фиброз **. Со стороны желудочно-кишечного тракта*: очень часто – тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор; часто – диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение; ректальное кровотечение; нечасто – парез кишечника, непроходимость кишечника; редко – колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; диарея; панкреатит. Со стороны почек и мочевыводящей системы: часто – гематурия, дизурия, нарушения частоты мочеиспускания. Гепатобилиарные нарушения: очень распространенные – повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня билирубина в крови; редко распространенные – синдром синусоидальной обструкции печени (также известный как веноокклюзионная болезнь печени); частота неизвестна – очаговая узловая гиперплазия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – расстройства со стороны кожи, алопеция; нечасто – шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в костях. Со стороны метаболизма и питания: очень часто – анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия; часто – дегидратация, гипокальциемия; нечасто – метаболический ацидоз. Инфекции и инвазии*: очень часто – инфекции; часто – ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис; нечасто – сепсис+; частота неизвестна – септический шок, включая летальные случаи. Со стороны сердечной системы: частота неизвестна – острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом. Со стороны сосудов: часто – кровотечение, гиперемия, тромбофлебит глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия. Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость, лихорадка+++, астения, боль, реакция в месте инъекции++++. Со стороны иммунной системы*: очень часто – аллергия/аллергическая реакция++. Психические реакции: часто – депрессия, бессонница; нечасто – нервозность. Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурами: часто – падения. * Смотрите подробную информацию в разделе, приведенном ниже. ** Смотрите раздел «Особенности применения». *** Микроангиопатическая гемолитическая анемия, ассоциированная с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), или гемолитическая анемия с положительным тестом Кумбса (см. раздел «Особенности применения»). + Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом. ++ Очень частые аллергия/аллергическая реакция, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания (в том числе крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, боль в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности замедленного типа, возникавших через несколько часов или даже дней после инфузии. +++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения. ++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе к некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Таблица 7 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Анемия 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5 3,6 1,4 0,7 0,7 0 Редко (>1/10000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз. Инфекционные и паразитарные заболевания. Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Таблица 8 Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Все степени тяжести Адъювантная терапия Все степени тяжести Сепсис (в том числе нейтропенический) 1,5 1,7 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): септический шок, в том числе с летальным исходом. Расстройства со стороны иммунной системы. Таблица 9 Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции повышенной чувствительности замедленного типа. Расстройства со стороны нервной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорной периферической нейропатии, для которой характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % получающих лечение пациентов. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как трудности с выполнением точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м 2 (то есть 12 курсов) – примерно 20 %. В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения. Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 лет и более примерно у 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фарингоlaryngeальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/ощущения удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией) или ларингоспазма, или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в последующих курсах способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, нарушения координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, сдавление глотки или грудной клетки, угнетенность, дискомфорт и боль. Также одновременно или отдельно возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипов, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, нарушений поля зрения. Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также зафиксированы единичные случаи неврита зрительного нерва. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения. Расстройства со стороны сердца. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом. Расстройства со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом. Гастроинтестинальные расстройства. Таблица 10 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Тошнота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств. Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные расстройства. Очень редко: синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз. Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Расстройства со стороны почек и мочевыводящей системы. Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность. Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): лейкоцитокластический васкулит. Сообщения о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: http://aisf.dec.gov.ua.

2 лет.

Хранить флакон в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в месте, недоступном для детей. После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность готового раствора сохраняется в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С и 24 часа при температуре +25 °С. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не использован немедленно, время и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при температуре 2 – 8 °C, если только разведение не было проведено в месте с контролируемыми и валидированными асептическими условиями. Несовместимость. Никогда не смешивать разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению. Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ). Щелочные растворы и препараты отрицательно влияют на стабильность оксалиплатина. Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na). Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания. Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 10 мл, 20 мл, 40 мл во флаконе, по 1 флакона в упаковке.

По рецепту.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Импортера / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

ул. Лутомерская 50, Павяницы, 95-200, Польша / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland. Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства; вопросов, касающихся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства, или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте по адресу: PVUkraine@accord-healthcare.com. Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша / 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.