Оксаліплатин-аар 5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКСАЛИПЛАТИН-AAR (OXALIPLATIN- AAR)

активное вещество: оксалиплатин; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный, без видимых частиц бесцветный раствор.

Противоопухолевые средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L 01 X A 03.

Антинеопластический агент оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером. Оксалиплатин оказывает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, в том числе моделей колоректального рака человека. Была продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину. При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила (5-ФУ) in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект. Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные производные, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК, вследствие чего нарушается синтез ДНК и наблюдается цитотоксический и противоопухолевый эффект.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не изучалась. Фармакокинетические показатели (ФКП) для ультрафильтрованной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 поверхности тела каждые 3 недель (1–5 курсов) или в дозе 85 мг/м 2 поверхности тела каждые 2 недели (1–3 курса) приведены в таблице ниже. Доза C max (мкг/мл) ФКП 0-48 (мкг ч/мл) ФКП (мкг ч/мл) t ½ α (ч) t ½ ß (ч) t ½ γ (ч) V ss (л) CL (л/ч) 85 мг/ м 2 Средние показатели 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 Стандартное отклонение 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 мг/м 2 Средние показатели 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 Стандартное отклонение 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 Средние показатели площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC 0–48) и максимальной концентрации (C max) были определены во время цикла 3 (85 мг/м 2) или цикла 5 (130 мг/м 2). Средние показатели AUC, V ss, CL были определены во время цикла 1. Показатели C max, AUC 0–48, кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (V ss) и системного клиренса (CL) были определены методом некомпартментного анализа. Показатели t1/2α, t1/2β, t1/2γ были определены методом компартментного анализа (объединенные циклы 1 – 3). В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровотоке, а 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы период полувыведения платины в этих соединениях близок ко времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недель в дозе 85 мг/м 2 поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м 2 поверхности тела кумуляция платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Инter- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетических показателей в целом невелика. Биотрансформация in vitro считается результатом безферментной деградации. Признаков цитохром Р450 опосредованного метаболизма диаминоциклогексанового кольца нет. В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровотоке были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диаква-ДАЦГ соединения платины. Позднее также обнаруживаются неактивные конъюгаты платины. Платина экскретируется преимущественно с мочой (за 5 суток 54 % дозы выводится с мочой и < 3 % – с фекалиями). Большая часть платины выводится в течение 48 часов после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений (9,95 ± 1,91 л/ч по сравнению с 17,6 ± 2,18 л/ч). Кроме того, у них статистически значимо ниже объем распределения (241 ± 36,1 л по сравнению с 330 ± 40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали. Отдельные популяции Почечная недостаточность Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл/мин, n =12) и пациентам с легкой (CLcr составляет 50-80 мл/мин, n =13) и средней степенью (CLcr составляет 30-49 мл/мин, n =11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м 2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr < 30 мл/мин, n =5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 циклов соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы крови (УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек, по сравнению с нормальной функцией почек, для AUC/доза составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно. Выведение оксалиплатина в значительной мере коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для V ss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно. Общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился соответственно на 26 % при легкой, на 57 % при средней и на 79 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легкой, на 65 % при средней и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание при назначении оксалиплатина пациентам с почечной недостаточностью. Клинические характеристики.

Применять в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой для: · адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дьюка), после полной резекции первичной опухоли; · лечения метастатического колоректального рака.

· Повышенная чувствительность к оксалиплатину. · Миелосупрессия (количество нейтрофилов < 2 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 100 × 10 9 /л) до начала первого цикла лечения. · Период грудного вскармливания. · Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии. · Тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл мл/мин). Особые меры безопасности. Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога. Инструкции персоналу Учитывая токсичность оксалиплатина, рекомендуются следующие меры предосторожности: персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформирован о технике работы с препаратом; при манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками; беременные медицинские работники не должны работать с препаратом; при работе с препаратом персонал должен использовать защитную одежду: халаты, шапочки, маски, очки и одноразовые перчатки; для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности должны быть покрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным плёночным покрытием с обратной стороны; остатки препарата, все вещи и материалы, использовавшиеся при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатина, а также при уборке (включая перчатки), необходимо складывать в специальные контейнеры или мешки для токсичных отходов и уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно действующим нормативным актам по уничтожению опасных отходов; необходимо осторожно убирать рвоту и выделения пациентов; при случайном попадании концентрата или растворов оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Одноразовое введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-ФУ не влияет на экспозицию 5-ФУ. Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат. Особую осторожность следует проявлять, если пациент получает оксалиплатин вместе с другими лекарственными средствами, которые влияют на удлинение интервала QT. В случае сопутствующего применения таких лекарственных средств следует внимательно наблюдать за интервалом QT (см. раздел «Особенности применения»). Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина следует проводить с особой осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение оксалиплатином должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных врачей-онкологов. Нарушение функции почек. Учитывая ограниченную информацию о лечении оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней тяжести, назначать препарат в таких случаях можно только после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и корректировка доз в зависимости от токсических эффектов. Реакции повышенной чувствительности. Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. В случае анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летально. В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение. Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного. Если во время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина у пациента развивается ларингофарингеальная дизестезия, последующее введение препарата следует проводить не ранее чем через 6 часов. Чтобы предотвратить возникновение такой дизестезии, необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата. Периферическая нейропатия. При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезия, дизестезия) последующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от продолжительности и тяжести симптомов: · Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, последующую дозу оксалиплатина следует снижать с 85 до 65 мг/м 2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника). · Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается до начала следующего курса терапии, последующую дозу оксалиплатина следует снижать с 85 мг/м 2 до 65 мг/м 2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника). · Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается до начала следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить. · В случае исчезновения симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии. Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после завершения лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, которые мешают функциональной деятельности, могут проявляться до трех лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином). Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Случаи возникновения СОЗЛ, также известного как СОЗЭ (синдром обратимой задней энцефалопатии), были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким обратимым неврологическим заболеванием, быстро развивающимся, и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз СОЗЛ подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии). Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Профилактическое и/или терапевтическое применение антиеметиков может помочь ослабить желудочно-кишечные токсические эффекты (тошноту и рвоту). Тяжелая диарея/рвота могут вызвать дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечника, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-ФУ. От пациентов, получавших лечение оксалиплатином, поступали сообщения о случаях ишемии кишечника, которые иногда заканчивались летально. В случае развития ишемии кишечника лечение следует прекратить и принять надлежащие меры (см. раздел «Побочные реакции»). В случае гематологических токсических эффектов (количество нейтрофилов < 1,5 × 10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л) следующий курс терапии оксалиплатином откладывают до восстановления гематологических показателей. До начала лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов. Если у пациента развивается мукозит/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения следует отложить до уменьшения тяжести мукозита/стоматита до степени 1 или ниже и/или увеличения количества нейтрофилов до 1,5 × 10 9 /л. Помимо эффектов, наблюдаемых на фоне проведения одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок наблюдались у пациентов, принимавших оксалиплатин, включая летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении этих симптомов применение оксалиплатина следует прекратить. Пациенты должны быть проинформированы о риске возникновения диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов. Если оксалиплатин нужно применять в сочетании с 5-ФУ (с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-ФУ корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме. В случае диареи IV степени, нейтропении III–IV степени (количество нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л), фебрильной нейтропении (лихорадка неизвестного происхождения без клинически или микробиологически подтвержденной инфекции, абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10 9 /л, однократное повышение температуры до > 38,3 °C или постоянная температура на уровне > 38 °C в течение более 1 часа) или тромбоцитопении III–IV степени (количество тромбоцитов < 50 × 10 9 /л) дозы оксалиплатина следует уменьшить с 85 мг/м 2 до 65 мг/м 2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м 2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника), а также снижают дозы 5-ФУ. Легочные проявления. В случае необъяснимых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких или фиброза легких. Иммуносупрессивное воздействие/повышенная склонность к инфекциям: введение живых или ослабленных вакцин пациентам, иммунная система которых нарушена введением химиотерапевтических препаратов, в том числе оксалиплатина, может привести к развитию серьезных или летальных инфекционных заболеваний. В период проведения терапии с применением оксалиплатина прививки живыми вакцинами проводить не следует. Возможно введение мертвых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть слабее. Нарушения со стороны системы крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при внезапном снижении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови. Почечная недостаточность может сохраняться и после прекращения применения препарата, в этом случае следует провести гемодиализ. У пациентов, применявших оксалиплатин, зафиксированы случаи диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) крови, включая летальные случаи. В случае диагноза ДВС крови лечение следует прекратить и назначить надлежащее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Особое внимание следует уделять пациентам с нарушениями, связанными с ДВС крови, такими как инфекции, сепсис. Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск желудочковой аритмии, включая пируэтную тахикардию, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). За интервалом QT следует внимательно наблюдать постоянно до и после применения оксалиплатина. Особое внимание следует обратить на пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе и на пациентов с предрасположенностью к удлинению интервала QT, на пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT, а также на пациентов с нарушениями электролитного обмена, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. В случае удлинения интервала QT лечение оксалиплатином следует прекратить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Рабдомиолиз. У пациентов, получавших лечение оксалиплатином, сообщалось о случаях рабдомиолиза, включая летальные исходы. В случае боли и отека мышц, сопровождающихся слабостью, лихорадкой или темной мочой, лечение оксалиплатином следует прекратить. После подтверждения диагноза рабдомиолиз следует принять надлежащие меры. Применение лекарственных средств, связанных с рабдомиолизом, одновременно с применением оксалиплатина должно проводиться с особой осторожностью (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Язва желудка/желудочно-кишечное кровотечение и перфорация язв желудочно-кишечного тракта. Оксалиплатин может вызвать язву желудка и потенциальные осложнения, такие как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация, что может иметь летальные последствия. В случае язвы желудка лечение оксалиплатином следует прекратить и принять надлежащие меры (см. раздел «Побочные реакции»). Печеночные проявления. В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печень, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата. Внутрибрюшинное кровотечение может наблюдаться при введении оксалиплатина внутрибрюшинно (способ применения, не утвержденный производителем). Беременность. Относительно применения лекарственного средства беременным см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью». Фертильность. В ходе доклинических исследований были выявлены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять контрацептивные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и не менее 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности криоконсервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызывать бесплодие, в том числе и необратимое. Женщины должны избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Беременность. Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не изучалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, не использующим контрацептивы. Применение оксалиплатина следует рассматривать только после надлежащей оценки пациенткой риска для плода и с согласия пациентки. Фертильность. Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии её согласия. Надлежащие контрацептивные средства следует применять в период проведения терапии и после её завершения, в течение 4 месяцев женщинам и в течение 6 месяцев мужчинам. Оксалиплатин может вызвать бесплодие. Период грудного вскармливания. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано.

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучали, однако потенциальные побочные реакции (головокружение, тошнота, рвота, неврологические симптомы, влияющие на ходьбу и равновесие, нарушения зрения) могут в определенной степени влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, о чем необходимо предупреждать пациентов.

Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемая доза оксалиплатина при назначении адъювантной терапии составляет 85 мг/м 2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов (6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м 2 внутривенно, которую нужно вводить повторно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особые меры предосторожности»). Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-ФУ. Оксалиплатин следует вводить в виде 2-6-часовой внутривенной инфузии, разведенным в 250–500 мл 5 % раствора глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. 0,7 мг/мл соответствует наивысшей концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м 2. Оксалиплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ. Особые категории пациентов. Больные с нарушениями функции почек. Оксалиплатин запрещено применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Противопоказания»). Для пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м 2 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые меры предосторожности»). Печеночная недостаточность. Во время исследования I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и нарушениями функции печени. В ходе клинических исследований специальной коррекции доз для больных с нарушениями функции печени не проводилось. Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с 5-ФУ у больных в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (см. раздел «Фармакологические свойства»). Способ применения Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии необходимо использовать только рекомендуемый растворитель – раствор глюкозы 5 %. Оксалиплатин следует применять в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводить в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузию оксалиплатина необходимо всегда проводить раньше, чем инфузию 5-ФУ. В случае образования гематомы в месте инъекции введение препарата следует немедленно прекратить. Инструкции по применению и утилизации При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный об особенностях применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для проведения подготовительных операций. На отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитным покрытием для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами. С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых фиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»). При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть пораженный участок водой. При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки необходимо немедленно тщательно промыть пораженный участок водой. Специальные меры предосторожности при введении − Никогда не применять препарат в неразведенном виде. − Использовать только рекомендуемый растворитель. Инструкция по применению оксалиплатина с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом) Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м 2 в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы проводится в то же самое время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии. Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Ее следует разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрия хлорид либо растворы, содержащие хлориды. Инструкция по применению с 5-ФУ Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-ФУ. После введения оксалиплатина инфузионную систему необходимо промыть и только после этого вводить 5-ФУ. Для получения дополнительной информации о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, необходимо обратиться к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя. Перед применением проводить визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Препарат из флакона предназначен только для однократного применения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Разведение перед инфузией. Отбирать из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и разводить в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл. Вводить в виде внутривенной инфузии. После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 24 часы при температуре от 2 до 8 °C или 6 часов при температуре 25 °C. Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать сразу. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, использующий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводили с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора следует проводить его визуальный контроль. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Никогда не использовать растворы, содержащие хлориды, или раствор натрия хлорида для разведения. Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения. Инфузия. Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2 - 6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-ФУ инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-ФУ. Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, с учетом действующих нормативных актов по уничтожению токсичных отходов.

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжёлых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение других проявлений интоксикации симптоматическое.

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего отмечаются побочные реакции со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), со стороны системы кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом частота и тяжесть нежелательных побочных реакций при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК выше, чем при терапии только 5-ФУ/ФК. Побочные реакции, приведенные ниже, наблюдались в процессе клинических исследований и получены в результате постмаркетингового опыта. Побочные реакции классифицированы по системам органов и по частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). Классы систем органов Побочные реакции по частоте Очень часто Часто Нечасто Редко Лабораторные исследования Повышение уровня печеночных ферментов; повышение уровня щелочной фосфатазы в крови; повышение уровня билирубина в крови; повышение уровня ЛДГ в крови; увеличение массы тела (при адъювантной терапии) Повышение уровня креатинина; потеря массы тела (при лечении метастатического рака) Травмы, отравления и процедурные осложнения Падение Со стороны крови и лимфатической системы * Анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения Фебрильная нейтропения Иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия Со стороны нервной системы * Периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушения вкуса, головная боль Головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм Дизартрия; синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особые меры безопасности») Со стороны органов зрения Конъюнктивит, расстройства зрения Временное снижение остроты зрения, расстройства поля зрения, оптический неврит; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии Со стороны органов слуха Ототоксичность Глухота Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и медиастинальные расстройства Диспноэ, кашель, носовое кровотечение Икота, эмболия легочной артерии Острые интерстициальные заболевания легких, иногда летальные; легочный фиброз ** Гастроинтестинальные расстройства * Тошнота, диарея, рвота, стоматит/мукозит, боль в животе, запор Диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение Парез кишечника, обструкция кишечника Колит, включая диарею, вызванную Clostridium difficile; панкреатит Со стороны почек и мочевыводящей системы Гематурия, дизурия, нарушения частоты мочеиспускания Со стороны кожи и подкожной клетчатки Алопеция Шелушение кожи (например, ладонно-подошвенный синдром), эритематозные высыпания, высыпания, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей Со стороны опорно-двигательного аппарата Боль в спине Артралгия, боль в костях Со стороны метаболизма и питания Анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия Дегидратация, гипокальциемия Метаболический ацидоз Инфекции и инвазии * Инфекции Ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис Сепсис+ Со стороны сосудов Кровотечение, гиперемия, тромбофлебит глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия Общие расстройства и нарушения в месте введения Утомляемость, лихорадка+++, астения, боль, реакция в месте инъекции++++ Со стороны иммунной системы * Аллергия/аллергическая реакция++ Психические расстройства Депрессия, бессонница Нервозность * См. подробную информацию в разделе, приведенном ниже. ** См. раздел «Особые меры безопасности». + Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом. ++ Очень частые аллергия/аллергическая реакция, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожные высыпания (в том числе крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, боль в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности замедленного типа, возникавших через несколько часов или даже дней после инфузии. +++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения. ++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе к некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»). Описание отдельных побочных реакций Со стороны крови и лимфатической системы Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Анемия 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5 3,6 1,4 0,7 0,7 0 Редко: ДВС крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз. Инфекционные и паразитарные заболевания Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов (все степени) Адъювантная терапия (все степени) Сепсис (в том числе нейтропенический сепсис) 1,5 1,7 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): септический шок, в том числе с летальным исходом. Со стороны иммунной системы Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): реакции повышенной чувствительности замедленного типа. Со стороны нервной системы Известно, что неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % получающих лечение больных. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), требуется коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Сообщалось, что риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы примерно 850 мг/м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м 2 (то есть 12 курсов) – примерно 20 %. В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения. Сообщалось, что через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 лет и более примерно у 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фарингеальной ларингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/ощущением удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); либо ларингоспазмом, либо бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в последующих курсах способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, сдавление в глотке или грудной клетке, угнетенность, дискомфорт и боль. Также одновременно или отдельно возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в области лица или глаз, снижения остроты зрения, расстройств поля зрения. Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения, падения. Со стороны сердца Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардия у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-FU или бевацизумабом. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом. Гастроинтестинальные расстройства Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням: Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Тошнота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств. Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные расстройства Очень редко: синдром обструкции синусоидов печени, известный также как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Со стороны почек и мочевыводящей системы Очень редко: острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность. Со стороны кожи и подкожной клетчатки Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): лейкоцитокластический васкулит. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 лет .

Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте при температуре не выше 30 ºС. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать. Несовместимость. Никогда не смешивать разведённый препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению. Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-ФУ, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол как вспомогательные вещества). Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na). Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания. Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг) во флаконе; по 1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной коробке.

По рецепту

ВЕНУС РЕМЕДИС ЛИМИТЕД/VENUS REMEDIES LIMITED.

Хилл Топ Индастриал Эстейт, Джармаджри, ЕПИП Фаза-I (Экстн), Бхатоли Калан, Бадди, Дистт. Солан, Химачал-Прадеш, 173205, Индия / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India. Заявитель. ААР ФАРМА ФЗ-ЛЛС / AAR PHARMA FZ - LLC. Местонахождение заявителя. Помещение 702, 7-й этаж, Здание: ДиЭсСи Тауэр, п/я – 478837, Дубай, Объединённые Арабские Эмираты / Premises 702, 7 th Floor, Building: DSC Tower, Post Box - 478837, Dubai, United Arab Emirates.