Оксаліплатин 5 мг/мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКСАЛИПЛАТИН (OXALIPLATIN)

активное вещество: оксалиплатин; 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 5 мг оксалиплатина; 10 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 50 мг оксалиплатина; 20 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 100 мг оксалиплатина; вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X A03. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия. Оксалиплатин — противоопухолевый препарат, принадлежащий к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является единственным энантиомером ( SP -4-2)-[(1 R ,2 R )-циклогексан-1,2-диамин-k N , k N ’] [этандиоато(2-)-k О 1 , k О 2 ] платины. Оксалиплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro , так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, в частности на моделях колоректального рака человека. Оксалиплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалось синергическое цитотоксическое действие как in vitro , так и in vivo . Исследования механизма действия, хотя он ещё недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК путём образования внутри- и межнитевых перекрёстных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, что приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффекту. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность оксалиплатина (85 мг/м 2 каждые 2 недель) в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5 ФУ/ФК) у пациентов с метастатическим колоректальным раком продемонстрирована в процессе трёх клинических исследований: − в рамках исследования ЕFС2962 было проведено сравнительное исследование (III фаза) терапии первого выбора, в котором 420 пациентов были рандомизированы на две группы: получавшие только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 210), и получавшие комбинацию оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 210); − в рамках исследования ЕFС4584 было проведено сравнительное исследование (III фаза) с участием 821 пациента, ранее получавшего противоопухолевое лечение комбинацией иринотекана (СРТ-11) и 5-ФУ/ФК и который был нечувствителен к нему. Пациенты были рандомизированы на три группы: только 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 275), только оксалиплатин (N = 275) и комбинация оксалиплатина с 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 271); − в рамках исследования ЕFС2964 было проведено исследование (II фаза) без контрольной группы с участием пациентов, ранее получавших противоопухолевое лечение только 5-ФУ/ФК и были нечувствительны к нему, в котором они получали терапию комбинацией оксалиплатин и 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N = 57). Два рандомизированных клинических исследования – EFC2962 с участием пациентов, получавших терапию первой линии, и EFC4584 с участием пациентов, проходивших предварительное лечение, – продемонстрировали большую частоту ответа и более длительную выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) / время до прогрессирования заболевания (ВПЗ) по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК. В исследовании EFC4584 с участием пациентов, проходивших предварительное лечение и нечувствительных к нему, медиана общей выживаемости (ОВ) между комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК не достигла статистически достоверного уровня. Таблица 1 Частота возникновения терапевтического ответа при применении схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Частота возникновения терапевтического ответа % (ДИ [доверительный интервал] = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 Ответ оценивался каждые 8 недель 22 (16–27) 49 (42 - 56) NA* P-значение = 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 6 недель 0,7 (0,0–2,7) 11,1 (7,6–15,5) 1,1 (0,2–3,2) P-значение < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) Ответ оценивался каждые 12 недель NA * 23 (13–36) NA* * NA — не применимо. Таблица 2 Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ВПЗ): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ВБП/ВПЗ (месяцы) (ДИ = 95 %) Независимый радиологический контроль Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 (ВБП) 6,0 (5,5–6,5) 8,2 (7,2–8,8) NA* Логранговый критерий Р-значение = 0,0003 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (ВПЗ) (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 2,6 (1,8–2,9) 5,3 (4,7–6,1) 2,1 (1,6–2,7) Логранговый критерий Р-значение < 0,0001 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) NA 5,1 (3,1–5,7) NA* * NA — не применимо. Таблица 3 Медиана общей выживаемости (ОВ) схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2 Медиана ОВ, месяцы (ДИ = 95 %) Анализ данных всех пациентов, включённых в исследование (ITT-анализ) LV5FU2 FOLFOX4 Монотерапия оксалиплатином Терапия первого выбора EFC2962 14,7 (13,0–18,2) 16,2 (14,7–18,2) NA* Логранговый критерий Р-значение = 0,12 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC4584 (нечувствительные к CPT-11 + 5-ФУ/ФК) 8,8 (7,3–9,3) 9,9 (9,1–10,5) 8,1 (7,2–8,7) Логранговый критерий Р-значение = 0,09 Пациенты, ранее получавшие противоопухолевое лечение EFC2964 (нечувствительные к 5-ФУ/ФК) NA* 10,8 (9,3–12,8) NA* * NA — не применимо. Среди пациентов, имевших симптомы заболевания на начало исследования и ранее получавших противоопухолевые препараты (ЕFС4584), достоверно положительная динамика симптомов наблюдалась в большей степени в группе, получавшей оксалиплатин с 5-ФУ/ФК, по сравнению с группой, получавшей лечение только 5-ФУ/ФК (27,7 % по сравнению с 14,6 %, р = 0,0033). У пациентов, не получавших предварительного лечения (EFC2962), не наблюдалось статистически значимой разницы между двумя группами ни по одному из показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни, определяющие общее состояние здоровья и наличие или отсутствие боли, в целом были лучше в контрольной группе и хуже в группе пациентов, получавших оксалиплатин, по показателям тошноты и рвоты. При назначении адъювантной терапии в ходе сравнительного исследования III фазы MOSAIC (EFC3313) 2246 пациентов [899 пациентов с II стадией заболевания (стадия B2 по классификации Дюка) и 1347 пациентов с III стадией заболевания (стадия C по классификации Дюка)] были рандомизированы в группы для выполнения полной резекции первичной опухоли колоректального рака и последующей терапии 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675)) или лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C = 451/672)). Таблица 4 EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ITT-анализ)* для всей популяции пациентов Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %) 73,3 (70,6–75,9) 78,7 (76,2–81,1) Соотношение рисков (ДИ = 95 %) 0,76 (0,64–0,89) Стратифицированный логранговый критерий P = 0,0008 * Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение по меньшей мере 3 лет после завершения лечения). Исследование продемонстрировало общее значимое преимущество в отношении 3-летней выживаемости без рецидива заболевания комбинированной терапии оксалиплатином и 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) по сравнению с терапией 5-ФУ/ФК (LV5FU2). Таблица 5 EFC3313: 3-летняя выживаемость без рецидива заболевания (ITT-анализ)* в зависимости от стадии болезни Стадия болезни Стадия II (стадия В2 по классификации Дюка) Стадия III (стадия С по классификации Дюка) Группа лечения LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Процент пациентов с 3-летней выживаемостью без рецидива заболевания (ДИ = 95 %) 84,3 (80,9–87,7) 87,4 (84,3–90,5) 65,8 (62,2–69,5) 72,8 (69,4–76,2) Соотношение рисков (ДИ = 95 %) 0,79 (0,57–1,09) 0,75 (0,62–0,90) Логранговый критерий P = 0,151 P = 0,002 * Медиана дальнейшего наблюдения после завершения лечения составила 44,2 месяца (за всеми пациентами наблюдали в течение по меньшей мере 3 лет после завершения лечения). Общая выживаемость (ITT-анализ) На момент проведения анализа 3-летней выживаемости без рецидива заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1 % пациентов остались живы в группе лечения FOLFOX4 по сравнению с 83,8 % пациентов в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем снижении риска смертности на 10 % в пользу FOLFOX4, что не достигало статистически значимой разницы (соотношение рисков — 0,90). Цифровые значения составили 92,2 % по сравнению с 92,4 % в подгруппе пациентов с заболеванием II стадии (стадия B2 по классификации Дюка) (соотношение рисков = 1,01) и 80,4 % по сравнению с 78,1 % в подгруппе пациентов с заболеванием III стадии (стадия C по классификации Дюка) (соотношение рисков — 0,87) для схем лечения FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно. Педиатрическая популяция Монотерапия оксалиплатином оценивалась у детей в ходе 2 исследований I фазы (69 пациентов) и 2 исследований II фазы (166 пациентов). Лечение в целом получили 235 детей (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с солидными опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином у детей, получавших лечение, не была установлена. Набор в оба исследования II фазы был прекращён из-за отсутствия терапевтического ответа со стороны опухолей. Фармакокинетика Фармакокинетика отдельных активных соединений не определена. Фармакокинетика ультрафильтрованной платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины в плазме крови, после 2-часовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель в течение 1–5 курсов и оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель в течение 1–3 курсов приведена в таблице 6. Таблица 6 Резюме результатов оценки фармакокинетических параметров платины в ультрафильтрате плазмы крови после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг/м 2 каждые 2 недель или в дозе 130 мг/м 2 каждые 3 недель Доза C mаx AUC 0–48 AUC t 1/2 α t 1/2 β t 1/2 Y V ss Клиренс мкг/мл мкг·ч/мл мкг·ч/мл ч ч ч л л/ч 85 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 0,814 0,193 4,19 0,647 4,68 1,40 0,43 0,35 16,8 5,74 391 406 440 199 17,4 6,35 130 мг/м² (среднее стандартное отклонение) 1,21 0,10 8,20 2,40 11,9 4,60 0,28 0,06 16,3 2,90 273 19,0 582 261 10,1 3,07 Средние значения AUC 0–48 и C max были определены после 3 курса (85 мг/м 2 ) или 5 курса (130 мг/м 2 ). Средние значения AUC, V ss и клиренса были определены после 1 курса. Значения C mаx , AUC, AUC 0–48 , V ss и клиренса определялись путём некомпартментного анализа. Значения t 1/2α , t 1/2β и t 1/2Y определялись путём компартментного анализа (комбинированные 1 – 3 курсы). В конце 2-часовой инфузии 15 % введённой платины находится в системном кровотоке, остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что период полувыведения этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрате плазмы крови при применении как 85 мг/м 2 каждые 2 недель, так и 130 мг/м 2 каждые 3 недель; состояние равновесия достигалось в этом матриксе в ходе первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно. Биотрансформация in vitro является результатом неэнзиматической деградации, и не наблюдается признаков метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца за счёт цитохрома P450. Оксалиплатин подвергается значительной биотрансформации и не выявляется в неизменённом виде в ультрафильтрате плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позднее в системном кровотоке выявлялись отдельные цитотоксические метаболиты, в частности монохлоро-, дихлоро- и диаквопроизводные DACH-платины, наряду с некоторыми неактивными конъюгатами. Выведение. Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часов после введения. К 5-му дню примерно 54 % всей дозы выводится с мочой и менее 3 % — и с фекалиями. Особые группы пациентов Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось статистически значимое уменьшение клиренса с 17,6 ± 2,18 л/ч до 9,95 ± 1,91 л/ч вместе со статистически значимым уменьшением объёма распределения с 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Влияние тяжёлой формы почечной недостаточности на клиренс платины достаточно не оценивалось. Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин вводили в дозе 85 мг/м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (КК [клиренс креатинина] > 80 мл/мин, N = 12) и пациентам с лёгкой (КК 50 - 80 мл/мин, N = 13) и средней степенью (КК 30 - 49 мл/мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м 2 пациентам с тяжёлой степенью почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, N = 5). Медиана экспозиции препарата составила 9, 4, 6 и 3 цикла соответственно, а фармакокинетические данные во время цикла 1 были получены у 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно. Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП) и снижение общего и почечного клиренса и V ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени: точечная оценка (90 % ДИ) расчётного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC составила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно. Выведение оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а V ss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) соответственно у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс платины в УФП уменьшился на 26 % при лёгкой, на 57 % при средней, на 79 % при тяжёлой степенях почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при лёгкой, на 65 % при средней и на 84 % при тяжёлой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то что количество пациентов с тяжёлой почечной дисфункцией было небольшим, эти данные вызывают беспокойство в отношении пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени и их необходимо непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). Клинические характеристики Показания В комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для: − адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия C по классификации Дюка) после полного удаления первичной опухоли; − лечения метастатического колоректального рака. Противопоказания Препарат противопоказан пациентам: − с повышенной чувствительностью к оксалиплатину; − в период грудного вскармливания; − при миелосупрессии (количество нейтрофилов < 2x10 9 /л и/или количество тромбоцитов < 100x10 9 /л) до начала первого цикла лечения; − при периферической сенсорной нейропатии, сопровождающейся функциональными нарушениями, до начала первого цикла лечения; − при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Особые меры безопасности Оксалиплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под наблюдением опытного врача-онколога. Нарушения функции почек. За пациентами с нарушениями функции почек лёгкой и средней степени тяжести следует тщательно наблюдать с целью выявления побочных реакций и корректировать дозу в зависимости от уровня токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие препараты, содержащие платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применение препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрёстных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летально. В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение. Неврологические симптомы. Следует тщательно контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатина, особенно при применении в комбинации с лекарственными средствами, характеризующимися специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а затем периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного. Больным, у которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. раздел «Побочные реакции»), последующее введение препарата следует проводить не раньше чем через 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии необходимо проинформировать пациента о необходимости избегать холода и глотания свежей/холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата. Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы (парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатина должна основываться на продолжительности и степени тяжести этих симптомов: − если симптомы сохраняются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %; − если парестезия без функциональных нарушений сохраняется до следующего цикла лечения, следующую дозу оксалиплатина следует уменьшить на 25 %; − если парестезия с функциональными нарушениями сохраняется до следующего цикла, лечение оксалиплатином следует прекратить; − если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения. Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут сохраняться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, может наблюдаться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной терапии. Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратимой задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратимым неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно магнитно-резонансной томографии (МРТ). Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатина, проявляющаяся в виде тошноты и рвоты, требует применения противорвотных средств с профилактической и/или лечебной целью (см. раздел «Побочные реакции»). Сильная диарея и/или рвота могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и нарушению функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-ФУ. При применении оксалиплатина сообщалось о случаях ишемии кишечника, в том числе с летальным исходом. В случае возникновения ишемии кишечника необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5x10 9 /л или количество тромбоцитов <50x10 9 /л) начало следующего курса откладывают до установления допустимых уровней гематологических показателей. Развёрнутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить до начала терапии оксалиплатином и перед каждым последующим курсом. Миелосупрессивные эффекты препарата могут быть аддитивными соответствующим эффектам одновременно применяемых химиотерапевтических средств. У пациентов с тяжёлой и стойкой миелосупрессией отмечается высокий риск инфекционных заболеваний. У пациентов, получавших оксалиплатин, наблюдались случаи сепсиса, нейтропенического сепсиса и септического шока, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения любого из этих явлений оксалиплатин следует отменить. Пациентов необходимо проинформировать, что в случае развития диареи/рвоты, мукозита/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-ФУ следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов. В случае развития мукозита/стоматита, сопровождающегося или не сопровождающегося нейтропенией, последующее введение препарата следует отложить, пока проявления мукозита/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже и/или до установления количества нейтрофилов >1,5x10 9 /л. Если оксалиплатин комбинируют с 5-ФУ (с фолиновой кислотой или без неё), в связи с токсичностью 5-ФУ обычно рекомендуется коррекция его дозы. При диарее 4-й степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3–4 степени (количество нейтрофилов <1x10 9 /л), фебрильной нейтропении (повышение температуры тела по неизвестной причине без клинически или микробиологически документированной инфекции при абсолютном числе нейтрофилов < 1,0 x 109/л), отдельном повышении температуры тела > 38,3 °C или стойком повышении температуры тела > 38 °C в течение более чем 1 часа, тромбоцитопении 3–4 степени (количество тромбоцитов <50x10 9 /л) при снижении дозы 5-ФУ также необходимо снизить дозу оксалиплатина на 25 %. Лёгочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или лёгочные инфильтраты на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином до исключения интерстициального пневмонита или фиброза лёгких путём проведения дополнительных обследований лёгких (см. раздел «Побочные реакции»). Нарушения со стороны крови. Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота которой не определена). Оксалиплатин следует отменить при первых признаках, которые могут указывать на микроангиопатическую гемолитическую анемию, таких как быстрое снижение уровня гемоглобина при сопутствующей тромбоцитопении или повышение уровня билирубина, креатинина, мочевины крови или лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены препарата и требует проведения диализа. В связи с лечением оксалиплатином отмечались случаи диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдром), в том числе летальные. В случае возникновения ДВС-синдрома необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). За пациентами с состояниями, которые ассоциируются с развитием ДВС-синдрома, такими как инфекции, сепсис, необходимо осуществлять особенно тщательное наблюдение. Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT может повышать риск возникновения желудочковых аритмий, в том числе полиморфной желудочковой тахикардии ( torsade de pointes ), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). Необходим тщательный периодический контроль интервала QT до и после назначения оксалиплатина. Особый контроль показан пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе или с склонностью к удлинению интервала QT, пациентам, принимающим лекарственные средства с известной способностью удлинять интервал QT, и пациентам с нарушениями электролитного равновесия, такими как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия. Рабдомиолиз. У пациентов, получавших оксалиплатин, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза, в том числе летальные. В случае возникновения боли в мышцах и отёка мышц в сочетании со слабостью, повышением температуры тела или потемнением мочи оксалиплатин необходимо отменить. При подтверждении диагноза рабдомиолиза следует назначить соответствующее лечение. В случае одновременного применения с оксалиплатином лекарственных средств, которые ассоциируются с возникновением рабдомиолиза, показано особенно тщательное наблюдение за пациентом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Язвы желудочно-кишечного тракта / кровотечения и перфорации язв желудочно-кишечного тракта. Лечение оксалиплатином может приводить к возникновению язв желудочно-кишечного тракта и потенциальным осложнениям, таким как кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут иметь летальный исход. В случае возникновения язвы желудочно-кишечного тракта необходимо отменить оксалиплатин и начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»). Печёночные проявления. В случае нарушения функции печени по данным анализов, спленомегалии или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата. Беременность. Относительно применения беременным см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания». Контрацепция у мужчин и женщин детородного возраста. В связи с потенциальным генотоксическим действием оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует принимать соответствующие меры контрацепции. Учитывая длительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), рекомендуется в качестве меры предосторожности продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам следует посоветовать сохранить сперму перед лечением, поскольку оксалиплатин может вызвать бесплодие, которое может быть необратимым (см. раздел «Особенности применения»). Другие предостережения. При введении оксалиплатина интраперитонеальным путём (что не является путём введения, рекомендованным инструкцией по применению препарата) может возникнуть перитонеальное кровотечение. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий У пациентов, получавших однократную дозу оксалиплатина 85 мг/м 2 непосредственно до назначения 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила. В ходе исследований in vitro не наблюдалось существенного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия. При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами с известной способностью удлинять интервал QT необходимо соблюдать осторожность и тщательно контролировать интервал QT (см. раздел «Особенности применения»). При применении оксалиплатина одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут ассоциироваться с возникновением рабдомиолиза, рекомендуется соблюдать осторожность. Особенности применения Применение в период беременности или грудного вскармливания Беременность. На данный момент нет данных о безопасности применения оксалиплатина для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам детородного возраста, не применяющим контрацептивы. Вопрос о назначении оксалиплатина для лечения беременной может рассматриваться только после чёткого информирования пациентки о риске для плода и получения её согласия. Во время приёма препарата пациенты должны применять надлежащие средства контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам – в течение 15 месяцев, мужчинам – в течение 12 месяцев. Фертильность. В связи с потенциальным генотоксическим действием оксалиплатина во время и после прекращения лечения следует принимать соответствующие меры контрацепции. Учитывая длительный период выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»), рекомендуется в качестве меры предосторожности продолжать контрацепцию в течение 15 месяцев после прекращения лечения у женщин репродуктивного возраста и в течение 12 месяцев после прекращения лечения у мужчин (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»). Грудное вскармливание. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином грудное вскармливание противопоказано. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Влияние на способность управлять автомобилем не изучалось. Однако, поскольку приём оксалиплатина повышает риск возникновения головокружения, тошноты, рвоты и других неврологических симптомов, влияющих на ходьбу и равновесие, лечение может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем. На способность пациентов управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения (проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Способ применения и дозы Препарат предназначен только для лечения взрослых. Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг/м 2 поверхности тела внутривенно каждые две недели в течение 12 курсов (6 месяцев). Рекомендуемая доза оксалиплатина для лечения метастатического колоректального рака составляет 85 мг/м 2 поверхности тела внутривенно каждые две недели до прекращения прогрессирования заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. Дозу необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью препарата (см. раздел «Особенности применения»). Оксалиплатин следует всегда вводить перед фторпиримидинами, например перед введением 5-ФУ. Оксалиплатин вводят в виде 2–6-часовой внутривенной инфузии, разведённого в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации от 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл соответствует наивысшей концентрации, применяемой в клинической практике, при дозе оксалиплатина 85 мг/м 2 . Оксалиплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-ФУ. Для схемы лечения, повторяющейся каждые две недели, рекомендуется комбинировать болюсное введение и непрерывную инфузию 5-ФУ. Особые категории пациентов Больные с нарушениями функции почек. Оксалиплатин запрещено применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Противопоказания»). Для пациентов с лёгким и средним нарушением функции почек рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг/м 2 (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакодинамика» и «Особые меры безопасности»). Печёночная недостаточность. В ходе исследования I фазы с участием пациентов с печёночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств были связаны с прогрессированием заболевания и существовавшими нарушениями функции печени. В ходе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушениями функции печени. Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатина при его применении как монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у больных в возрасте от 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (смотрите раздел «Фармакологические свойства»). Способ применения Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузии следует использовать только рекомендованный растворитель – раствор глюкозы 5 %. Оксалиплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не требует гипергидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250–500 мл 5 % растворе глюкозы (50 мг/мл) для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2–6 часов. Инфузия оксалиплатина должна всегда проводиться раньше, чем инфузия 5-фторурацила. В случае образования гематомы в месте инъекции введение лекарственного средства необходимо немедленно прекратить. Инструкции по применению и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатина необходимо соблюдать меры предосторожности, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами. Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения. Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный об особенностях применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и прежде всего персонала, работающего с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного участка для проведения подготовительных операций. На отведенном для этого участке запрещено курить, принимать пищу или напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами с значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов. Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избегать работы с цитотоксическими веществами. С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих мер предосторожности и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых фиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой (см. «Утилизация»). При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатина, восстановленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. Специальные предостережения относительно введения Никогда не применять препарат в неразведенном виде. Использовать только рекомендованный растворитель. Инструкция по применению с фолиновой кислотой (динатрия фолинатом или кальция фолинатом) Внутривенная инфузия оксалиплатина 85 мг/м 2 в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы проводится в то же самое время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y-образной инфузионной системы с разветвлением непосредственно перед местом инфузии. Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. Ее необходимо разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрия хлорид либо растворы, содержащие хлориды. Инструкция по применению с 5-фторурацилом Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила. После введения оксалиплатина инфузионную систему необходимо промыть и только после этого вводить 5-фторурацил. За дополнительной информацией о препаратах, которые можно комбинировать с оксалиплатином, обращайтесь к общей характеристике лекарственного средства соответствующего производителя. Перед применением следует проводить визуальный контроль концентрата для раствора для инфузий. Можно применять только прозрачный раствор без частиц. Флакон с лекарственным средством предназначен только для однократного использования. Неиспользованный раствор подлежит уничтожению. Разведение перед инфузией. Набрать из флакона необходимое количество концентрата для приготовления раствора и развести в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации оксалиплатина от 0,2 до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатина продемонстрирована при концентрации от 0,2 до 2 мг/мл. Вводить в виде внутривенной инфузии. После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора сохраняется 48 часов при температуре от 2 до 8 °C или 6 часов при температуре 25 °C. Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать немедленно. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет исключительно специалист, использующий раствор. Срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях. Инфузионный раствор следует использовать немедленно. Перед применением раствора следует провести его визуальный контроль. Применять только прозрачные растворы без механических включений. Никогда не использовать для разведения раствор натрия хлорида или растворы, содержащие хлориды. Совместимость раствора оксалиплатина для инфузий проверялась со стандартными ПВХ-системами для введения. Инфузия Применение оксалиплатина не требует прегидратации. Оксалиплатин, разведенный в 250 - 500 мл 5 % растворе глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2 - 6 часов. В случае применения оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила. Утилизация Любые остатки лекарственного средства и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов. Дети Лекарственное средство предназначено для применения только взрослым. Соответствующих показаний для применения оксалиплатина детям не существует. Эффективность применения оксалиплатина в качестве монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена (смотрите раздел «Фармакологические свойства»). Передозировка Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Следует осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации. Побочные реакции При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические расстройства (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы (острая и кумулятивная сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные реакции чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым течением при сочетании оксалиплатина с 5-ФУ/ФК по сравнению с монотерапией 5-ФУ/ФК. Побочные реакции, приведенные в таблице 7, наблюдались в процессе клинических исследований и при постмаркетинговом применении. Частота побочных реакций определяется по следующим критериям: очень часто ( > 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто ( > 1/1000, < 1/100), редко ( > 1/10 000, <1/1000), очень редко ( > 1/10 000), неизвестно (нельзя определить на основании имеющихся данных). Таблица 7 Системы органов Побочные реакции по частоте очень часто часто нечасто редко Инфекции и инвазии* инфекции ринит, инфекции верхних дыхательных путей, нейтропенический сепсис сепсис + Нарушения со стороны крови и лимфатической системы* анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения фебрильная нейтропения иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитическая анемия*** Нарушения со стороны иммунной системы* аллергия/аллергическая реакция ++ Нарушения метаболизма и питания анорексия, гипергликемия, гипокалиемия, гипернатриемия дегидратация, гипокальциемия метаболический ацидоз Психические нарушения депрессия, бессонница нервозность Нарушения со стороны нервной системы* периферическая сенсорная нейропатия, сенсорные расстройства, нарушение вкуса, головная боль головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм дизартрия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) (см. раздел «Особые меры безопасности») ** Нарушения со стороны органов зрения конъюнктивит, нарушение зрения временное снижение остроты зрения, нарушение поля зрения, оптический неврит; временная потеря зрения, проходящая после прекращения терапии Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта ототоксичность глухота Нарушения со стороны сосудов кровотечение, гиперемия, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, тромбоэмболия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения диспноэ, кашель, носовое кровотечение икота, эмболия легочной артерии интерстициальное заболевание легких, иногда с летальным исходом; фиброз легких ** Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта* тошнота, диарея, рвота стоматит/мукозит, боль в животе, запор диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, желудочно-кишечное кровотечение, ректальное кровотечение парез кишечника, обструкция кишечника колит, вызванный Clostridium difficile, диарея, панкреатит Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки кожные реакции, алопеция эксфолиация кожи (синдром шелушения кожи на ладонях и стопах), эритематозная сыпь, сыпь, гипергидроз, заболевания ногтей Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата боль в спине артралгия, боль в костях Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы гематурия, дизурия, нарушение частоты мочеиспускания Общие расстройства и нарушения в месте введения утомляемость, лихорадка +++ , астения, боль, реакция в месте инъекции ++++ Лабораторные исследования повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня ЛДГ в крови, увеличение массы тела (при адъювантной терапии) повышение уровня креатинина; снижение массы тела (при лечении метастатического рака) Травмы, отравления и осложнения процедур падения * Подробно см. в подразделе «Описание отдельных побочных реакций» ниже. ** См. раздел «Особенности применения». ***Микроангиопатическая гемолитическая анемия, связанная с ГУС, или положительная гемолитическая анемия Кумбса, см. раздел «Особенности применения. + Часто наблюдается септическая нейтропения, в том числе с летальным исходом. ++ Очень частые аллергия / аллергическая реакция, возникавшие преимущественно во время проведения инфузии и иногда заканчивавшиеся летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в том числе крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальную гипотензию, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок, или анафилактоидные реакции. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности замедленного типа, которые возникали через несколько часов или даже дней после инфузии. +++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения. ++++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местную боль и воспаление, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатина в периферическую вену (см. раздел «Особые меры безопасности»). Описание отдельных побочных реакций Нарушения системы крови и лимфатической системы Таблица 8 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Анемия 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Нейтропения 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Тромбоцитопения 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Фебрильная нейтропения 5 3,6 1,4 0,7 0,7 0 Редко (>1/10 000, <1/1000): диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): гемолитико-уремический синдром, аутоиммунная панцитопения, панцитопения, вторичный лейкоз. Инфекционные и паразитарные заболевания. Таблица 9 Заболеваемость у пациентов (%) Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Все степени Сепсис (в том числе сепсис и нейтропенический сепсис) 1,5 1,7 Постмаркетинговый опыт (частота неизвестна): септический шок, в том числе с летальным исходом. Нарушения со стороны иммунной системы Таблица 10 Частота аллергических реакций у пациентов (%), по степени Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Все степени тяжести Степень 3 Степень 4 Аллергические реакции/аллергии 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (с неизвестной частотой): реакции гиперчувствительности замедленного типа. Нарушения со стороны нервной системы Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерны дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % получающих лечение пациентов. Продолжительность этих симптомов, регресс которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает с увеличением количества курсов лечения. В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. раздел «Особенности применения»), необходимо скорректировать дозу или даже прекратить лечение. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным следствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов при кумулятивной дозе около 850 мг/м 2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, при кумулятивной дозе 1020 мг/м 2 (то есть 12 курсов) — примерно 20 %. В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения. Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 лет и более примерно у 3 % пациентов была выявлена либо стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), либо парестезия, которая может мешать функциональной активности (0,5 %). Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы возникают в течение нескольких часов после введения препарата, часто в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезией и гипостезией. Этот острый синдром фарингolaryngеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ / ощущением удушья без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией), или ларингоспазмом, или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Удлинение времени инфузии в последующих курсах способствует уменьшению частоты проявлений этого синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушения походки, атаксия, нарушения равновесия, сдавление в глотке или грудной клетке, угнетенность, дискомфорт и боль. Кроме того, возможно поражение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, охриплости, иногда называемой афазией, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, нарушений поля зрения. Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, возникали во время лечения оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): судороги, ишемические и геморрагические цереброваскулярные нарушения. Нарушения со стороны сердца Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): удлинение интервала QT, которое может приводить к возникновению желудочковых аритмий, в том числе к полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes), которая может иметь летальный исход (см. раздел «Особенности применения»), острый коронарный синдром, включая инфаркт миокарда, коронарный артериоспазм и стенокардию у пациентов, получавших оксалиплатин в сочетании с 5-ФУ или бевацизумабом. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ларингоспазм; пневмония и бронхопневмония, в том числе с летальным исходом. Гастроинтестинальные нарушения Таблица 11 Частота развития побочных реакций у пациентов (%), по степеням Оксалиплатин в комбинации с 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2 каждые 2 недель Лечение метастазов Адъювантная терапия Все степени Степень 3 Степень 4 Все степени Степень 3 Степень 4 Тошнота 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Диарея 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Рвота 49 6 1 47,2 5,3 0,5 Мукозит/стоматит 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств. Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорке кишечника, гипокалиемии, метаболическому ацидозу и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фторурацилом. Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): ишемия кишечника, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»), эзофагит. Язвы и перфорации желудочно-кишечного тракта, которые могут быть летальными (см. раздел «Особенности применения»). Гепатобилиарные нарушения Очень редко (≤ 1/10 000): синдром обструкции синусоидов печени, также известный как веноокклюзионный печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печени, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): рабдомиолиз, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»). Нарушения со стороны почек и мочевыводящей системы Очень редко (≤ 1/10 000): острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки Побочные реакции, наблюдавшиеся в пострегистрационный период (частота неизвестна): лейкоцитокластический васкулит. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

2 лет. После разведения в 5 % растворе глюкозы химическая и физическая стабильность готового раствора сохраняется в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и 6 часов при температуре от 20 до 25 °C. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если он не использован немедленно, время и условия хранения перед применением являются ответственностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при температуре 2–8 °C, если только разведение не было проведено в месте с контролируемыми и валидированными асептическими условиями. Условия хранения Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в оригинальной упаковке в защищённом от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте. Несовместимость Никогда не следует смешивать разведённый препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции по медицинскому применению. Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол в качестве вспомогательных веществ). Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина. Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Ca, K и Na). Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания. Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

По 10 мл (50 мг) или 20 мл (100 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной упаковке. Категория отпуска По рецепту. Производитель Цилу Фармасьютикал (Хайнань) Ко., Лтд. Qilu Pharmaceutical (Hainan) Co., Ltd. Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности № 273-А, Наньхай Авеню, Нэшнл Хай-Тек Зоун, Хайкоу, Хайнань 570 314, Китай No.273-A, Nanhai Avenue, National High-Tech Zone, Haikou, Hainan 570314, China Заявитель М.БАЙОТЕК ЛИМИТЕД M.BIOTECH LIMITED Местонахождение заявителя Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгхэм ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom