Окревус 300 мг/10 мл, концентрат для инфузий

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОКРЕВУС ® (OCREVUS ®)

Действующее вещество: окрелизумаб; 1 флакон (10 мл концентрата для раствора для инфузий) содержит 300 мг (30 мг/мл) окрелизумаба; вспомогательные вещества: натрия ацетат, тригидрат; кислота уксусная ледяная; α,α-трегалозы дигидрат; полисорбат 20; вода для инъекций.

Концентрат для раствора для инфузий. Основные физико-химические свойства: препарат представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую жидкость от бесцветного до слегка коричневого цвета.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Моноклональные антитела. Код АТХ L 04А G 08.

Механизм действия Окрелизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом, действие которого направлено против В-клеток, экспрессирующих CD20. Окрелизумаб является гликозилированным иммуноглобулином G1 (IgG1) с молекулярной массой приблизительно 145 кДа. Точный механизм, посредством которого окрелизумаб оказывает терапевтическое действие при рассеянном склерозе, неизвестен, однако предполагается, что механизм действия заключается в связывании с CD20, рецептором, присутствующим на поверхности пре-B- и зрелых B-лимфоцитов. После связывания с этим рецептором на клеточной поверхности B-лимфоцитов окрелизумаб приводит к антителозависимому клеточному цитолизу и комплементопосредованному лизису. Для определения числа В-клеток используется анализ CD19+ В-клеток, поскольку присутствие препарата Окревус ® влияет на результаты определения CD20. Лечение препаратом Окревус ® приводит к уменьшению числа CD19+ B-клеток в крови через 14 дней после инфузии. В клинических исследованиях число B-клеток повысилось выше нижней границы нормы (НГН) или выше исходного числа в период между инфузиями препарата Окревус ® по меньшей мере один раз у 0 ,3 – 4 ,1% пациентов. В клиническом исследовании с участием 51 пациента средняя продолжительность возвращения числа В-клеток к исходному значению или НГН составила 72 недели (диапазон 27 – 175 недель) после последней инфузии препарата Окревус ® . В течение 2,5 года после последней инфузии число B-клеток увеличилось до исходного значения или НГН у 90 % пациентов.

Фармакокинетика (ФК) препарата Окревус ® в клинических исследованиях рассеянного склероза соответствует двухкамерной модели с зависящим от времени клиренсом. Общая экспозиция в равновесном состоянии (AUC при 24-недельных интервалах дозирования) для препарата Окревус ® составила 3,510 мкг/мл в день. В клинических исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом поддерживающие дозы окрелизумаба составляли 600 мг каждые 6 месяцев (пациенты с рецидивирующим склерозом) или две инфузии по 300 мг с интервалом 14 дней каждые 6 месяцев (пациенты с первично прогрессирующим рассеянным склерозом). Средняя максимальная концентрация составила 212 мкг/мл у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза (инфузия по 600 мг в течение 3,5 часа) и 141 мкг/мл у пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом (две инфузии по 300 мг в течение 2,5 часа с интервалом 2 недели). Средняя максимальная пиковая концентрация (C max ) окрелизумаба у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, наблюдавшаяся после 3,5-часовой инфузии и 2-часовой инфузии, составила 202 ± 42 (среднее ± стандартное отклонение) и 200 ± 46 мкг/мл соответственно, по сравнению с ранее сообщенной C max на уровне 212 мкг/мл. Фармакокинетика окрелизумаба была линейной и пропорциональной дозе в диапазоне доз 400–2000 мг. Распределение По популяционным ФК расчетам центральный объем распределения составлял 2,78 л. Периферический объем и межкамерный клиренс – 2,68 л и 0,29 л/сутки соответственно. Выведение Постоянный клиренс составлял 0,17 л/сутки, а начальный зависящий от времени клиренс – 0,05 л/сутки с периодом полувыведения 33 недели. Терминальный период полувыведения составлял 26 дней. Метаболизм Метаболизм препарата Окревус ® непосредственно не изучался, поскольку клиренс антител в основном происходит путем катаболизма. Особые группы пациентов Почечная недостаточность Пациенты с легкой почечной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики препарата Окревус ® . Печеночная недостаточность Пациенты с легкой печеночной недостаточностью были включены в клинические исследования. У этих пациентов не наблюдалось существенных изменений фармакокинетики препарата Окревус ® . Клинические характеристики.

Лечение взрослых пациентов с: · рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующее течение заболевания и активный вторично-прогрессирующий рассеянный склероз; · первично-прогрессирующей формой рассеянного склероза.

Активная инфекция, вызванная вирусом гепатита B (ВГВ) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Реакции на инфузию препарата Окревус®, угрожающие жизни, в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Ожидается, что сопутствующее применение препарата Окревус® и других иммуномодулирующих или иммуносупрессивных препаратов, в том числе иммуносупрессивных доз кортикостероидов, приведет к риску иммуносупрессии. Следует помнить о риске аддитивных эффектов со стороны иммунной системы при сопутствующем применении иммуносупрессивных препаратов и препарата Окревус®. При переходе с терапии препаратами, которые демонстрируют длительные иммунные эффекты, такими как даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон, к лечению препаратом Окревус® следует учитывать продолжительность и механизм действия этих препаратов в связи с аддитивными иммуносупрессивными эффектами (см. раздел «Особенности применения»).

Вакцинация

В рандомизированном открытом исследовании фазы 3b изучалось сопутствующее применение препарата Окревус® и нескольких неживых вакцин взрослым в возрасте 18 – 55 лет с рецидивирующими формами рассеянного склероза (68 пациентов получали лечение препаратом Окревус® во время вакцинации, и 34 пациентов не получали лечение препаратом Окревус® во время вакцинации). Сопутствующее применение препарата Окревус® ослабляло гуморальный иммунный ответ на вакцину, содержащую столбнячный анатоксин, пневмококковый полисахарид, конъюгированные пневмококковые вакцины и сезонные ослабленные вакцины против гриппа. Влияние наблюдаемого ослабления эффективности вакцинации в этой популяции пациентов неизвестно. Безопасность и эффективность живых или живых ослабленных вакцин при сопутствующем применении с препаратом Окревус® не изучались (см. раздел «Особенности применения»).

Отслеживание

Для улучшения отслеживания применения биологического лекарственного средства торговое наименование и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы.

Инфузионные реакции препарата Окревус®

Окревус® может вызывать развитие инфузионных реакций, которые могут включать зуд, сыпь, крапивницу, эритему, бронхоспазм, раздражение в горле, боль в ротоглотке, одышку, отек глотки или гортани, приливы, гипотензию, повышение температуры, слабость, головную боль, головокружение, тошноту, тахикардию и анафилаксию. В клинических исследованиях рассеянного склероза частота инфузионных реакций у пациентов, получавших Окревус® [которые получали метилпреднизолон (или эквивалентный кортикостероид) и, возможно, другие препараты для премедикации с целью снижения риска инфузионных реакций перед каждой инфузией], составляла от 34 до 40 %, при этом наибольшая частота наблюдалась при первой инфузии. Инфузионных реакций с летальным исходом не наблюдалось, однако у 0,3 % пациентов с рассеянным склерозом, получавших Окревус®, наблюдались инфузионные реакции, которые были серьезными, и некоторые из пациентов нуждались в госпитализации. Следует наблюдать за пациентами, получающими лечение препаратом Окревус®, на предмет возникновения инфузионных реакций во время инфузии и в течение по меньшей мере одного часа после завершения инфузии. Следует проинформировать пациентов, что инфузионные реакции могут возникать в течение до 24 часов после инфузии.

Меры по снижению риска возникновения инфузионных реакций и лечение инфузионных реакций

Следует провести премедикацию (метилпреднизолон или эквивалентный кортикостероид и антигистаминный препарат) с целью снижения частоты возникновения и тяжести инфузионных реакций. Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например, ацетаминофена) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рекомендации по лечению инфузионных реакций зависят от типа и тяжести реакции (см. раздел «Способ применения и дозы»). При возникновении инфузионных реакций, угрожающих жизни, следует немедленно и навсегда прекратить применение препарата Окревус® и провести соответствующее поддерживающее лечение. При возникновении менее тяжелых инфузионных реакций лечение должно заключаться во временном прекращении инфузии, снижении скорости инфузии и/или назначении симптоматического лечения.

Инфекции

Сообщалось о серьезных, включая угрожающие жизни или летальные, бактериальных, вирусных, паразитарных и грибковых инфекциях у пациентов, получавших препарат Окревус®. Повышенный риск развития инфекций (включая серьезные и летальные бактериальные, грибковые и новые или реактивированные вирусные инфекции) наблюдался у пациентов во время и после завершения лечения анти-CD20 препаратами, приводящими к деплеции B-клеток. У большего числа пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, возникали инфекции по сравнению с получавшими Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 58 % пациентов, получавших препарат Окревус®, развилась одна или несколько инфекций по сравнению с 52 % пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф. В исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза у 70 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, развилась одна или несколько инфекций по сравнению с 68 % пациентов, получавших плацебо. Применение препарата Окревус® повышает риск возникновения инфекций верхних дыхательных путей, инфекций нижних дыхательных путей, инфекций кожи и инфекций, связанных с вирусом герпеса (см. раздел «Побочные реакции»). Применение препарата Окревус® не ассоциировалось с повышенным риском возникновения серьезных инфекций у пациентов с рассеянным склерозом в контролируемых исследованиях. Следует отложить введение препарата Окревус® пациентам с активной инфекцией до излечения инфекции.

Инфекции дыхательных путей

У большего числа пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции дыхательных путей по сравнению с пациентами, получавшими Ребиф или плацебо. В исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза у 40 % пациентов, получавших Окревус®, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 33 % пациентов, получавших лечение препаратом Ребиф, и у 8 % пациентов, получавших Окревус®, наблюдались инфекции нижних дыхательных путей по сравнению с 5 % пациентов, получавших Ребиф. В исследованиях первично прогрессирующего рассеянного склероза у 49 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции верхних дыхательных путей по сравнению с 43 % пациентов, получавших плацебо, и у 10 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, наблюдались инфекции нижних дыхательных путей по сравнению с 9 % пациентов, получавших плацебо. В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести и преимущественно были представлены инфекциями верхних дыхательных путей и бронхитом.

Герпес

В клинических исследованиях с активным контролем (рецидивирующий рассеянный склероз) о герпетических инфекциях сообщалось чаще у пациентов, получавших Окревус®, чем у пациентов, получавших Ребиф, в том числе опоясывающий герпес (2,1 % по сравнению с 1 %), простой герпес (0,7 % по сравнению с 0,1 %), герпес ротовой полости (3 % по сравнению с 2,2 %), генитальный герпес (0,1 % по сравнению с 0 %) и herpesвирусная инфекция (0,1 % по сравнению с 0 %). В основном инфекции были легкой или средней степени тяжести. В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) клиническом исследовании о герпесе ротовой полости сообщалось чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®, чем у пациентов, получавших плацебо (2,7 % по сравнению с 0,8 %). В пострегистрационный период у пациентов, получавших препарат Окревус®, сообщалось о серьезных случаях инфекций, вызванных вирусом простого герпеса и вирусом опоясывающего герпеса, включая инфекции центральной нервной системы (энцефалит и менингит), внутриглазные инфекции и дисseminированные инфекции кожи и мягких тканей. Серьезные герпетические инфекции могут возникать в любое время во время лечения препаратом Окревус®. Некоторые случаи представляли угрозу для жизни. При возникновении серьезной герпетической инфекции следует отменить или отложить лечение препаратом Окревус® до устранения инфекции и назначить соответствующее лечение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В пострегистрационный период сообщалось о случаях ПМЛ у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом Окревус®. ПМЛ является оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, вызываемой вирусом Джона Каннингема (JC), которая обычно поражает только пациентов с ослабленным иммунитетом и, как правило, приводит к смерти или тяжелой нетрудоспособности. ПМЛ развилась у пациентов, леченных препаратом Окревус®, которые ранее не получали натализумаб (применение которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ), которые до или одновременно с лечением препаратом Окревус® не принимали никаких иммуносупрессивных или иммуномодулирующих лекарственных средств, ассоциированных с риском ПМЛ, и не имели каких-либо известных текущих системных нарушений, которые могли бы привести к ослаблению функции иммунной системы. Инфекция, вызванная JC-вирусом, приведшая к ПМЛ, также наблюдалась у пациентов, получавших лечение другими антителами к CD20 и другими препаратами для лечения рассеянного склероза. При возникновении первых признаков или симптомов, которые могли бы свидетельствовать о ПМЛ, следует отменить Окревус® и провести необходимое обследование. Типичные симптомы, ассоциированные с ПМЛ, разнообразны, прогрессируют в течение дней/недель и включают прогрессирующую слабость одной стороны тела или неловкость конечностей, нарушения зрения и мышления, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности. Отклонения, определенные с помощью МРТ, могут наблюдаться до появления клинических признаков или симптомов. Сообщалось о случаях ПМЛ, диагностированных на основании отклонений, определенных с помощью МРТ, и выявления ДНК вируса Джона Каннингема в спинномозговой жидкости при отсутствии специфичных для ПМЛ клинических признаков и симптомов, у пациентов, получавших другие лекарственные средства для терапии рассеянного склероза, применение которых ассоциируется с ПМЛ. У многих из этих пациентов впоследствии появились симптомы ПМЛ. Поэтому может быть полезен МРТ-мониторинг при наличии признаков, которые могут свидетельствовать о ПМЛ, и любые подозрительные отклонения должны инициировать дальнейшее обследование для того, чтобы диагноз ПМЛ был установлен как можно раньше. После прекращения терапии рассеянного склероза другими лекарственными средствами, применение которых ассоциируется с ПМЛ, сообщалось о более низких показателях связанных с ПМЛ смертности и заболеваемости у изначально бессимптомных пациентов на момент установления этого диагноза по сравнению с пациентами, у которых на момент установления диагноза наблюдались характерные клинические признаки и симптомы. Неизвестно, связаны ли эти различия с ранним выявлением ПМЛ и прекращением лечения рассеянного склероза или они обусловлены различием в течении заболевания у этих пациентов. При подтверждении ПМЛ лечение препаратом Окревус® необходимо прекратить.

Реактивация вируса гепатита B (ВГВ)

Сообщалось о реактивации гепатита B у пациентов с рассеянным склерозом, получавших лечение препаратом Окревус® в пострегистрационный период. Наблюдались случаи фульминантного гепатита, печеночной недостаточности и смерти в результате реактивации ВГВ у пациентов, получавших лечение антителами к CD20. Следует провести скрининговое обследование на ВГВ у всех пациентов до начала лечения препаратом Окревус®. Не следует применять препарат Окревус® пациентам с активным ВГВ, подтвержденным положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестов. Пациентам, имеющим отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg] и положительный результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+], или пациентам, являющимся носителями ВГВ [HBsAg+], следует проконсультироваться со специалистами, специализирующимися на заболеваниях печени, до начала и во время лечения.

Возможное усиление иммуносупрессивного эффекта при комбинации с другими иммуносупрессантами

При применении препарата Окревус® после иммуносупрессивной терапии или в случае проведения иммуносупрессивной терапии после лечения препаратом Окревус® следует учитывать потенциальную вероятность усиления иммуносупрессивных эффектов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не изучалось применение препарата Окревус® в комбинации с другими препаратами для лечения рассеянного склероза.

Вакцинация

Все иммунизации следует проводить в соответствии с рекомендациями по вакцинации и не менее чем за 6 недель до начала лечения препаратом Окревус®. Препарат Окревус® может влиять на эффективность неживых вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии препаратом Окревус® не изучалась, и вакцинация живыми ослабленными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и до тех пор, пока не восстановится число B-клеток. Вакцинация младенцев, матери которых получали лечение препаратом Окревус® во время беременности. Младенцам, матери которых получали препарат Окревус® во время беременности, не следует применять живые или живые ослабленные вакцины до подтверждения восстановления числа В-клеток по результатам определения числа CD19+ B-клеток. Деплеция числа В-клеток у таких младенцев может повышать риски, связанные с применением живых или живых ослабленных вакцин. По показаниям возможно применение неживых вакцин до восстановления числа В-клеток. При этом следует рассмотреть вопрос об оценке иммунного ответа на вакцинацию, в том числе проконсультироваться с квалифицированным специалистом, чтобы оценить, был ли достигнут защитный иммунный ответ (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Снижение уровня иммуноглобулинов

Как и ожидается при применении любой анти-В-клеточной терапии, при лечении препаратом Окревус® наблюдается снижение уровня иммуноглобулина. Совокупные данные клинических исследований препарата Окревус® (рецидивирующие формы рассеянного склероза и первично прогрессирующая форма рассеянного склероза) и их открытых продолжений (экспозиция примерно до 7 лет) показали связь между сниженным уровнем иммуноглобулина G (IgG < нижней границы нормы) и увеличением частоты серьезных инфекций. Необходим мониторинг количественного уровня сывороточных иммуноглобулинов во время и после лечения препаратом Окревус® до восстановления числа В-клеток, в частности при наличии рецидивирующих серьезных инфекций. Необходимо рассмотреть вопрос о преждевременном прекращении терапии препаратом Окревус® у пациентов с серьезными оппортунистическими или рецидивирующими серьезными инфекциями и в случае, когда длительная гипогаммаглобулинемия требует внутривенного введения иммуноглобулинов (см. раздел «Побочные реакции»).

Злокачественные новообразования

Возможен повышенный риск злокачественных новообразований при применении препарата Окревус®. В контролируемых исследованиях злокачественные новообразования, включая рак молочной железы, наблюдались чаще у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®. Рак молочной железы развился у 6 из 781 женщин, получавших лечение препаратом Окревус®, и ни у одной женщины из 668 пациенток, получавших лечение препаратом Ребиф или плацебо. Пациентам следует придерживаться стандартных рекомендаций по скринингу с целью выявления рака молочной железы.

Иммуноопосредованный колит

В пострегистрационный период сообщалось о случаях иммуноопосредованного колита с течением в виде тяжелой формы колита с острым началом у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус®. Некоторые случаи колита были серьезными, требовали госпитализации, и некоторые пациенты нуждались в хирургическом вмешательстве. Многим из этих пациентов требовались системные кортикостероиды. Время от начала лечения до появления симптомов в этих случаях составляло от нескольких недель до лет. Во время лечения препаратом Окревус® необходимо наблюдать состояние пациентов на предмет возникновения иммуноопосредованного колита и при наличии признаков и симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованный колит, таких как новая или постоянная диарея или другие признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, немедленно их проанализировать.

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу, то есть практически не содержит натрия.

Беременность

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения препаратом Окревус® и в течение 6 месяцев после последней инфузии препарата Окревус®. Окревус® является гуманизированным моноклональным антителом (иммуноглобулин, подтип G1), а, как известно, иммуноглобулины проникают через плацентарный барьер. Нет соответствующих данных о риске для развития плода, ассоциированном с применением препарата Окревус® беременным женщинам. Однако сообщалось о транзиторной деплеции периферических B-клеток и лимфоцитопении у младенцев, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности. Число B-клеток у младенцев после применения препарата Окревус® матерям не изучалось в клинических исследованиях. Потенциальная продолжительность деплеции B-клеток у таких младенцев, а также влияние деплеции B-клеток на эффективность и безопасность вакцинации неизвестны (см. раздел «Особенности применения»).

После введения окрелизумаба беременным обезьянам в дозах, подобных или превышающих те, которые применялись в клинических условиях, наблюдались повышение перинатальной смертности, деплеция популяций B-клеток, токсическое воздействие на почки, костный мозг и яички у потомства, при этом токсичности у матери не наблюдалось. В общей популяции в США расчетный базовый риск существенных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в клинически признанных случаях беременности составляет 2–4 % и 15–20 % соответственно. Базовый риск существенных врожденных пороков и самопроизвольных абортов в этой популяции неизвестен.

После внутривенной инфузии препарата Окревус® обезьянам во время органогенеза (нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг на сроках гестации 20, 21 и 22 с последующим еженедельным введением дозы 20 или 100 мг/кг) деплеция B-лимфоцитов в лимфоидной ткани (селезенка и лимфатические узлы) наблюдалась у плодов при применении обеих доз. Внутривенное введение препарата Окревус® (три ежедневные нагрузочные дозы 15 или 75 мг/кг с последующим еженедельным введением доз 20 или 100 мг/кг) беременным обезьянам в период органогенеза и в неонатальный период привело к перинатальной смерти (в некоторых случаях ассоциированной с бактериальными инфекциями), почечной токсичности (гломерулопатия и воспаление), образованию лимфоидных фолликулов в костном мозге и выраженному снижению числа циркулирующих B-лимфоцитов у новорожденных. Причина неонатальных смертей неясна; однако у обоих новорожденных была выявлена бактериальная инфекция. Уменьшение массы тестикул наблюдалось у новорожденных при применении высокой дозы. Доза, не вызывающая побочных эффектов в отношении развития плода, не была определена; дозы, которые изучались у обезьян, в 2 и 10 раз превышают рекомендуемую дозу для человека (600 мг) в расчете в миллиграммах на килограмм массы тела.

Кормление грудью

Нет данных о присутствии окрелизумаба в грудном молоке человека, влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или влиянии препарата на выработку молока. Окрелизумаб выделялся в грудное молоко обезьян, получавших окрелизумаб. Человеческий IgG экскретируется в грудное молоко человека. Неизвестно, существует ли вероятность того, что всасывание окрелизумаба приведет к деплеции B-клеток у младенцев. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, клиническую необходимость применения препарата Окревус® для матери, а также риск побочных эффектов у младенца при вскармливании грудью в результате применения препарата Окревус® или вследствие основного заболевания матери.

Окревус ® не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Обследование до получения первой дозы препарата Окревус®

Скрининг на вирус гепатита B

До начала применения препарата Окревус® следует провести скрининг на вирус гепатита B (ВГВ). Окревус® противопоказан пациентам с активным ВГВ, подтверждённым положительными результатами исследования на HBsAg и анти-ВГВ тестов. Пациентам, которые имеют отрицательный результат определения поверхностного антигена [HBsAg] и положительный результат определения антител к ядерному антигену ВГВ [HBcAb+], или пациентам, которые являются носителями ВГВ [HBsAg+], следует проконсультироваться со специалистами, которые специализируются на заболеваниях печени, до начала и во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сывороточные иммуноглобулины

До начала лечения препаратом Окревус® необходимо осуществить количественное определение сывороточных иммуноглобулинов (см. раздел «Особенности применения»). До начала лечения препаратом Окревус® пациентам с низким уровнем сывороточных иммуноглобулинов необходимо проконсультироваться со специалистом по вопросам иммунологии.

Вакцинация

В связи с тем, что вакцинация живыми аттенуированными или живыми вакцинами не рекомендуется во время лечения и после прекращения лечения до тех пор, пока не восстановится число B-клеток, все вакцинации следует проводить в соответствии с рекомендациями по иммунизации и не менее чем за 6 недель до начала применения препарата Окревус® в случае вакцинации живыми или живыми ослабленными вакцинами и, если возможно, не менее чем за 2 недели до начала лечения препаратом Окревус® в случае вакцинации неживыми вакцинами (см. раздел «Особенности применения»).

Подготовка перед каждой инфузией

Обследование на инфекции

Перед началом каждой инфузии препарата Окревус® следует проверить, есть ли у пациента активные инфекции. В случае наличия активной инфекции введение препарата Окревус® следует отложить до выздоровления от инфекции (см. раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемая премедикация

Следует проводить премедикацию с помощью 100 мг метилпреднизолона (или эквивалентного кортикостероида) внутривенно приблизительно за 30 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус® с целью уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Премедикацию антигистаминными препаратами (например дифенгидрамином) следует проводить приблизительно за 30–60 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус® с целью дальнейшего уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Можно также рассмотреть вопрос о назначении дополнительно жаропонижающих средств (например ацетаминофена).

Рекомендации по дозированию и введению

Препарат Окревус® следует вводить под тщательным наблюдением опытного медицинского персонала при условии доступа к надлежащей медицинской помощи при возникновении тяжёлых реакций, таких как серьёзные инфузионные реакции.

• Начальная доза – 300 мг в виде внутривенной инфузии. Вторую дозу 300 мг в виде внутривенной инфузии вводят через 2 недели.
• Последующие дозы – 600 мг в виде внутривенной инфузии каждые 6 месяцев.
• Следует наблюдать за состоянием пациента в течение не менее одного часа после окончания инфузии (см. раздел «Особенности применения»).

Если у пациента не возникла серьёзная инфузионная реакция во время любой предыдущей инфузии препарата Окревус®, при введении последующих доз продолжительность инфузии может быть меньшей (2 часа) (см. таблицу 1, вариант 2) (см. раздел «Побочные реакции»).

Таблица 1. Рекомендуемые дозы, скорость инфузии и продолжительность инфузии для пациентов с рецидивирующим и первично прогрессирующим рассеянным склерозом

Дозы | Инфузии | Количество и объём 1 | Скорость и продолжительность инфузии 3

Начальная доза (две инфузии) | Инфузия 1 300 мг в 250 мл | • Начать с 30 мл/час • Повышать на 30 мл/час каждые 30 минут • Максимально – 180 мл/час • Продолжительность – 2,5 часа или более | Инфузия 2 (через 2 недели) | 300 мг в 250 мл |

Последующие дозы (одна инфузия каждые 6 месяцев 2) | Вариант 1 Инфузия продолжительностью приблизительно 3,5 часа | 3 600 мг в 500 мл • Начать с 40 мл/час • Увеличивать на 40 мл/час каждые 30 минут • Максимально – 200 мл/час • Продолжительность – 3,5 часа или более | ИЛИ Вариант 2 (при условии отсутствия предыдущей инфузионной реакции во время любой предыдущей инфузии препарата Окревус®) | 4 Инфузия продолжительностью приблизительно 2 часа | 3 600 мг в 500 мл • Начать со 100 мл в час в течение первых 15 минут • Увеличить до 200 мл в час в течение следующих 15 минут • Увеличить до 250 мл в час в течение следующих 30 минут • Увеличить до 300 мл в час в течение следующих 60 минут • Продолжительность – 2 часа или более

1 Раствор препарата Окревус® для внутривенной инфузии готовится путём разведения лекарственного средства в инфузионном пакете, содержащем 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций, до достижения концентрации препарата приблизительно 1,2 мг/мл.

2 Первую последующую дозу следует вводить через 6 месяцев после инфузии 1 начальной дозы.

3 Продолжительность инфузии может быть увеличена в случае прерывания инфузии или замедления инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

4 См. раздел «Побочные реакции».

Пропущенные или отсроченные дозы

Если запланированная инфузия препарата Окревус® пропущена, инфузию препарата Окревус® следует провести как можно быстрее, не дожидаясь времени проведения следующей запланированной дозы. Следует пересмотреть график дозирования и вводить следующую дозу через 6 месяцев после введения пропущенной дозы. Дозы препарата Окревус® должны вводиться с интервалом не менее 5 месяцев (см. «Способ применения и дозы»).

Модификация дозы в связи с инфузионными реакциями

Модификация дозы в связи с инфузионными реакциями зависит от их тяжести.

Инфузионные реакции, угрожающие жизни

Следует немедленно прекратить инфузию и навсегда прекратить лечение препаратом Окревус® в случае возникновения признаков инфузионных реакций, угрожающих жизни или приводящих к утрате трудоспособности (см. раздел «Особенности применения»). Провести надлежащее поддерживающее лечение.

Тяжёлые инфузионные реакции

Следует немедленно прервать инфузию и при необходимости применить соответствующее поддерживающее лечение (см. «Особенности применения»). Возобновить инфузию только после исчезновения всех симптомов. При возобновлении инфузии её следует начать с половинной скорости от той, которая была на момент возникновения инфузионной реакции. Если эта скорость переносится, следует увеличить скорость инфузии, как описано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведёт к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не приведёт к изменению общей дозы.

Инфузионные реакции лёгкой или средней степени

Следует уменьшить скорость инфузии до половинной от той, которая была на момент возникновения инфузионной реакции, и продолжать инфузию с половинной скоростью в течение не менее 30 минут (см. раздел «Особенности применения»). Если эта скорость переносится, следует увеличить скорость инфузии, как указано в таблице 1. Такое изменение скорости введения приведёт к увеличению общей продолжительности инфузии, однако не приведёт к изменению общей дозы.

Приготовление и хранение разведённого инфузионного раствора

Приготовление

Окревус® должен разводить медицинский работник с соблюдением правил асептики. Для приготовления разведённого инфузионного раствора необходимо использовать стерильные иглу и шприц. Перед введением препарат следует осмотреть на наличие механических включений и изменения цвета. Не используйте раствор с изменённым цветом или раствор, содержащий видимые частицы. Не встряхивать. Наберите необходимую дозу и далее разведите её в инфузионном пакете, содержащем 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, до концентрации препарата приблизительно 1,2 мг/мл.

• Наберите 10 мл (300 мг) препарата Окревус® и введите в 250 мл.
• Наберите 20 мл (600 мг) препарата Окревус® и введите в 500 мл.

Не используйте другие растворители для разведения препарата Окревус®, поскольку использование других растворителей не изучалось. Препарат во флаконе не содержит консервантов и предназначен только для однократного применения.

Хранение раствора для инфузий

Перед началом внутривенной инфузии содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру. Приготовленный раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если приготовленный раствор для инфузий не использован немедленно, его можно хранить в течение 24 часов в холодильнике при температуре 2–8 °C и в течение 8 часов при комнатной температуре до 25 °C, при этом этот период должен включать время инфузии. Если внутривенная инфузия не может быть завершена в тот же день, оставшийся раствор следует выбросить.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Не наблюдалось несовместимости между препаратом Окревус® и пакетами из поливинилхлорида (PVC) и полиолефина (PO), а также с инфузионными системами для внутривенного введения.

Введение

Разведённый раствор для инфузий следует вводить через отдельную инфузионную систему со встроенным фильтром с размером пор 0,2 или 0,22 микрона.

Утилизация неиспользованного лекарственного средства/ лекарственного средства, срок годности которого истёк

Попадание лекарственных средств в окружающую среду следует минимизировать. Лекарственные средства не следует утилизировать через сточные воды и следует избегать утилизации с бытовыми отходами. Следует использовать установленные системы сбора (если они имеются).

• Иглы и шприцы никогда не следует использовать повторно.
• Следует помещать все использованные иглы и шприцы в контейнер для острых предметов (одноразовый контейнер, защищённый от проколов).

Следует соблюдать местные требования относительно процесса утилизации неиспользованного лекарственного средства/ лекарственного средства, срок годности которого истёк.

Применение пациентам пожилого возраста

В клинические исследования препарата Окревус® не было включено достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет для того, чтобы установить, отвечают ли они иначе на терапию, чем пациенты более молодого возраста.

Безопасность и эффективность применения препарата Окревус ® у детей не установлены.

Существует ограниченный опыт клинических исследований применения доз, превышающих одобренные дозы для внутривенного введения препарата Окревус®. Самая высокая доза, изучавшаяся у пациентов с рассеянным склерозом, составляет 2000 мг, которую вводили как две отдельные дозы по 1000 мг внутривенно инфузионно с интервалом 2 недели (исследование II фазы по подбору дозы при рецидивирующем склерозе). Побочные реакции соответствовали профилю безопасности препарата Окревус® в базовых исследованиях. Специфического антидота при передозировке нет. При передозировке следует немедленно прекратить инфузию и наблюдать за состоянием пациента на предмет реакций на инфузию (см. раздел «Особенности применения»).

Про нижеперечисленные побочные реакции говорится подробнее в разделе «Особенности применения»: • Инфузионные реакции. • Инфекции. • Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. • Снижение уровня иммуноглобулинов. • Злокачественные новообразования. • Иммуноопосредованный колит. Поскольку клинические исследования проводятся в разных условиях, частоту побочных реакций в клинических исследованиях препарата нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого препарата, и она может не соответствовать частоте, наблюдавшейся на практике. Безопасность препарата Окревус ® изучалась у 1311 пациентов в клинических исследованиях рассеянного склероза: 825 пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза участвовали в активно контролируемых клинических исследованиях и 486 пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом участвовали в плацебо-контролируемом исследовании. Побочные реакции у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза В клинических исследованиях с активным контролем (исследования 1 и 2) 8 25 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом получали Окревус ® в дозе 600 мг внутривенно каждые 24 недель (первоначальное лечение вводилось как две отдельные инфузии по 300 мг на неделях 0 и 2). Общая экспозиция в 96-недельных контролируемых периодах лечения составляла 1448 пациенто-лет. Наиболее частыми побочными реакциями в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10 %) были инфекции верхних дыхательных путей и инфузионные реакции. В таблице 2 приведено резюме побочных реакций, возникавших в исследованиях рецидивирующего рассеянного склероза (исследования 1 и 2). Таблица 2 Побочные реакции у взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, возникавшие с частотой не менее 5 %, которая была выше, чем при применении препарата Ребиф Побочные реакции Исследования 1 и 2 Окревус ® 600 мг внутривенно каждые 24 недель 1 (n = 825), % Ребиф 44 мкг подкожно 3 раза в неделю (n = 826), % Инфекции верхних дыхательных путей 40 33 Инфузионные реакции 34 10 Депрессия 8 7 Инфекции нижних дыхательных путей 8 5 Боль в спине 6 5 Инфекции, ассоциированные с вирусом герпеса 6 4 Боль в конечностях 5 4 1 Первую дозу применяли как две отдельные инфузии по 300 мг на неделях 0 и 2. Побочные реакции у пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование 3) 486 пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом получали один курс препарата Окревус ® (600 мг препарата Окревус ® в виде двух отдельных инфузий по 300 мг с интервалом 2 недели) внутривенно каждые 24 недель, и 239 пациентов получили плацебо внутривенно. Общая экспозиция в контролируемый период лечения составила 1416 пациенто-лет, при этом средняя продолжительность лечения составила 3 года. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (частота ≥ 10 %) были инфекции верхних дыхательных путей, инфузионные реакции, инфекции кожи и инфекции нижних дыхательных путей. В таблице 3 приведено резюме побочных реакций, возникавших в исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3). Таблица 3 Побочные реакции у взрослых пациентов с первично прогрессирующим рассеянным склерозом, возникавшие с частотой не менее 5 %, которая была выше, чем при применении плацебо Побочные реакции Исследование 3 Окревус ® 600 мг внутривенно каждые 24 недель 1 (n = 486), % Плацебо (n = 239), % Инфекции верхних дыхательных путей 49 43 Инфузионные реакции 40 26 Инфекция кожи 14 11 Инфекции нижних дыхательных путей 10 9 Кашель 7 3 Диарея 6 5 Периферический отек 6 5 Инфекции, ассоциированные с вирусом герпеса 5 4 1 Одна доза препарата Окревус ® (600 мг вводилась как две инфузии по 300 мг с интервалом 2 недели). Побочные реакции у пациентов, получавших инфузии продолжительностью 2 часа Исследование 4 было разработано для определения профиля безопасности менее продолжительных (2 часа) инфузий препарата Окревус ® у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим течением рассеянного склероза, у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время предыдущей инфузии препарата Окревус ® . В этом исследовании частота, интенсивность и симптомы инфузионных реакций совпадали с таковыми при инфузиях продолжительностью 3,5 часа. Отклонения лабораторных показателей Снижение уровня иммуноглобулинов Препарат Окревус ® снижал общий уровень иммуноглобулинов, при этом наиболее выраженное снижение наблюдалось относительно уровня IgM, а снижение уровня IgG ассоциировалось с повышенным риском серьезных инфекций. В активно контролируемых (рецидивирующий рассеянный склероз) исследованиях (исследования 1 и 2) исходный уровень IgG, IgA и IgM ниже нижней границы нормы (НГН) был соответственно у 0,5 %, 1,5 % и 0,1 % пациентов, получавших Окревус ® . После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НГН через 96 недель составила 1,5 %, 2,4 % и 16,5 % соответственно. В плацебо-контролируемом (первично прогрессирующий рассеянный склероз) исследовании (исследование 3) исходный уровень IgG, IgA и IgM ниже НГН был соответственно у 0,0 %, 0,2 % и 0,2 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® . После лечения частота снижения уровня IgG, IgA и IgM ниже НГН через 120 недель составила 1,1 %, 0,5 % и 15,5 % соответственно. Совокупные данные клинических исследований препарата Окревус ® (рецидивирующие формы рассеянного склероза и первично прогрессирующая форма рассеянного склероза) и их открытых продолжений (экспозиция примерно до 7 лет) показали связь между сниженным уровнем IgG и увеличением частоты серьезных инфекций. Тип, тяжесть, время от начала терапии до развития нежелательного явления, продолжительность и исход серьезных инфекций, наблюдавшихся во время эпизодов уровней иммуноглобулинов, меньших нижней границы нормы, совпадали с таковыми при серьезных инфекциях в целом, наблюдавшихся у пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® . Уменьшение числа нейтрофилов В клиническом исследовании первично прогрессирующего рассеянного склероза (исследование 3) снижение числа нейтрофилов наблюдалось у 13 % пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , по сравнению с 10 % пациентов группы плацебо. Снижение числа нейтрофилов наблюдалось преимущественно лишь один раз у отдельных пациентов, получавших лечение препаратом Окревус ® , и было в диапазоне между НГН – 1,5 × 10 9 /л и 1 × 10 9 /л. В целом у 1 % пациентов группы лечения препаратом Окревус ® число нейтрофилов составляло менее 1 × 10 9 /л, и это не ассоциировалось с инфекциями. Иммуногенность Как и для всех терапевтических белков, существует вероятность развития иммуногенности. Данные по иммуногенности значительно зависят от чувствительности и специфичности применяемых методов тестирования. Кроме того, на частоту положительных результатов в тестах могут влиять несколько факторов, таких как обращение с образцами, время забора образцов, медикаментозная интерференция, сопутствующее применение других лекарственных средств и основное заболевание. Поэтому сравнение частоты образования антител к препарату Окревус ® с частотой образования антител к другим препаратам может привести к ложной интерпретации. Пациентов в исследованиях рассеянного склероза (исследования 1, 2, 3) обследовали в разное время (в начале исследования и каждые 6 месяцев после лечения в течение исследования) на антитела к препарату (АТА). Из 1311 пациентов, получавших препарат Окревус ® , 12 (~1 %) обследованных пациентов имели положительные результаты на АТА, из которых 2 пациентов имели положительный результат определения нейтрализующих антител. Эти данные недостаточны для того, чтобы оценить влияние АТА на безопасность и эффективность применения препарата Окревус ® . Опыт пострегистрационного применения Были идентифицированы нижеперечисленные побочные реакции при применении препарата Окревус ® в пострегистрационный период. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно от популяции неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией препарата. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: иммуноопосредованный колит (см. раздел «Особенности применения»). Инфекции и инвазии: серьезная герпесвирусная инфекция, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (см. раздел «Особенности применения»), бабезиоз. Нарушения со стороны кожи: гангренозная пиодермия. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

24 месяца.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в месте, недоступном для детей. Приготовленный раствор хранить в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °C и 8 часов при комнатной температуре.

По 10 мл концентрата для раствора для инфузий во флаконе. По одному флакону в картонной коробке.

Вы указали, что текст из инструкции по применению, но в сообщении только «За рецептом.» — самого текста для перевода нет. Пожалуйста, отправьте секцию инструкции на украинском языке, и я переведу её на русский, сохранив все плейсхолдеры в неизменном виде.

F. Hoffmann-La Roche Ltd Местонахождение производителя и адрес места осуществления деятельности: Вурмисвег, 4303 Кайзераугст, Швейцария