Офев 150 мг, капсулы

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОФЕВ ® (OF EV ® )

действующее вещество: нинтеданиб; 1 капсула содержит 100 мг или 150 мг нинтеданиба (в виде эзилата); вспомогательные вещества: триглицериды среднецепочечные, твердый жир, лецитин (соевый) (Е 322); оболочка капсулы: желатин, глицерин 85%, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172); чернила черного цвета для маркировки капсул: шеллак, этанол, пропиленгликоль (Е 1520), железа оксид черный (E 172).

Капсулы мягкие. Основные физико-химические свойства: ОФЭВ, капсулы мягкие по 100 мг Удлинённые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы персикового цвета, с одной стороны чёрными чернилами нанесён логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировка «100». Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-жёлтого цвета. ОФЭВ, капсулы мягкие по 150 мг Удлинённые непрозрачные мягкие желатиновые капсулы коричневого цвета, с одной стороны чёрными чернилами нанесён логотип компании «Boehringer Ingelheim» и маркировка «150». Капсулы содержат вязкую суспензию ярко-жёлтого цвета.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Код АТХ L 01 E X 09.

Механизм действия Нинтеданиб является низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы, который блокирует рецепторы, в том числе рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) α и β, рецептор фактора роста фибробластов (FGFR) 1 – 3 и рецептор фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) 1 – 3. Кроме того, нинтеданиб ингибирует киназы Lck (лимфоцитоспецифичная белковая тирозинкиназа), Lyn (белковая тирозинкиназа), Src (протоонкогенная белковая тирозинкиназа) и CSF1R (рецептор колониестимулирующего фактора 1). Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с аденозинтрифосфат (АТФ)-связывающим участком этих киназ и блокирует внутриклеточную передачу каскадных сигналов, которые, как было продемонстрировано, участвуют в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.

Фармакодинамические эффекты В исследованиях in vitro с использованием клеток человека было установлено, что нинтеданиб ингибирует процессы, вовлеченные в инициацию фиброзного патогенеза, высвобождение профиброзных медиаторов из моноцитарных клеток периферической крови и поляризацию макрофагов в альтернативно активированные макрофаги. Было установлено, что нинтеданиб подавляет фундаментальные процессы при фиброзе органов, пролиферацию и миграцию фибробластов, а также превращение в активный фенотип миофибробластов и секрецию внеклеточного матрикса. В исследованиях на животных в нескольких моделях ИЛФ, СС/ИЗЛ-СС, ИЗЛ, ревматоидный артрит (РА), обусловленный ИЗЛ, и фиброзов других органов нинтеданиб продемонстрировал противовоспалительное и антифибротическое действие в легких, коже, сердце, почках и печени. Нинтеданиб также проявил сосудистую активность. Он снижал дермальный микрососудистый апоптоз эндотелиальных клеток и ослаблял ремоделирование легочных сосудов за счет уменьшения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, толщины стенок легочных сосудов и доли закупоренных легочных сосудов. Клиническая эффективность и безопасность Идиопатический лёгочный фиброз (ИЛФ) Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЛФ в рамках двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III с одинаковым дизайном (INPULSIS-1 (1199,32) и INPULSIS-2 (1199,34)). Пациенты с исходным расчётным значением ФЖЕЛ < 50 % или диффузионной способностью лёгких по монооксиду углерода (DLCO с поправкой на гемоглобин) < 30 %, рассчитанной на исходном уровне, были исключены из исследования. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 в группу препарата ОФВ 150 мг или группу плацебо с приёмом препарата два раза в сутки в течение 52 недель. Первичной конечной точкой был годовой показатель снижения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ). Ключевыми вторичными конечными точками были изменение общего балла по анкете Госпиталя святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52-й неделе относительно исходных значений, а также время до первого обострения ИЛФ. Годовой показатель снижения ФЖЕЛ Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (в мл) продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших нинтеданиб, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Терапевтический эффект был сходным в обоих исследованиях (см. табл. 1). Таблица 1 Годовой показатель снижения ФЖЕЛ в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение Исследования INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 и INPULSIS-2, сводные данные Лечение Плацебо ОФВ 150 мг два раза в сутки Плацебо ОФВ 150 мг два раза в сутки Плацебо ОФВ 150 мг два раза в сутки Количество пациентов, данные которых были проанализированы 204 309 219 329 423 638 Показатель 1 (SE) снижения за 52 недель −239,9 −114,7 −207,3 −113,6 −223,5 −113,6 (18,71) (15,33) (19,31) (15,73) (13,45) (10,98) Сравнение с плацебо Разница 1 125,3 93,7 109,9 95 % ДИ (77,7, (44,8, (75,9, 172,8) 142,7) 144,0) p-величина < 0,0001 0,0002 < 0,0001 1 Оценено на основе регрессионной модели со случайными коэффициентами. ДИ – доверительный интервал. SE – стандартная ошибка. В анализе чувствительности, который позволил предположить, что у пациентов, данные которых отсутствуют на 52-й неделе, снижение ФЖЕЛ после последнего зарегистрированного значения аналогично таковому у всех пациентов, получавших плацебо, скорректированная разница в годовом показателе снижения ФЖЕЛ между группами приема нинтеданиба и плацебо составила 113,9 мл/год (95 % ДИ 69,2, 158,5) в исследовании INPULSIS-1 и 83,3 мл/год (95 % ДИ 37,6, 129,0) в исследовании INPULSIS-2. На рис. 1 продемонстрирован процесс изменения во времени относительно исходного значения в обеих группах лечения, основанный на обобщенном анализе данных, полученных в ходе исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2. Рис. 1. Средние (SEM) зарегистрированные изменения ФЖЕЛ во времени относительно исходного значения (мл), сводные данные исследований INPULSIS-1 и INPULSIS-2. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ В обоих исследованиях INPULSIS доля пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ, к категории которых были отнесены пациенты, у которых абсолютное расчетное снижение ФЖЕЛ в % не превышало 5% (пороговое значение, указывающее на повышение риска смертности при ИЛФ), была значительно выше в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо. Аналогичные результаты наблюдались при анализе с использованием традиционного порогового значения на уровне 10 % (см. табл. 2). Таблица 2 Процент пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ на 52-й неделе в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение Исследования INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 и INPULSIS-2, сводные данные Лечение Плацебо ОФВ, 150 мг дважды в сутки Плацебо ОФВ, 150 мг дважды в сутки Плацебо ОФВ, 150 мг дважды в сутки Количество пациентов, данные которых были проанализированы 204 309 219 329 423 638 5 % пороговое значение Количество (%) пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ 1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) По сравнению с плацебо Отношение шансов 1,85 1,79 1,84 95 % ДИ (1,28, 2,66) (1,26, 2,55) (1,43, 2,36) p-величина 2 0,0010 0,0011 <0,0001 10 % пороговое значение Количество (%) пациентов, ответивших на лечение с точки зрения показателя ФЖЕЛ 1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) По сравнению с плацебо Отношение шансов 1,91 1,29 1,58 95 % ДИ (1,32, 2,79) (0,89, 1,86) (1,21, 2,05) p-величина 2 0,0007 0,1833 0,0007 1 Пациенты, ответившие на лечение, – это больные с абсолютным снижением ФЖЕЛ не более чем на 5 или 10 % от расчетного значения ФЖЕЛ в % в зависимости от порогового значения, с оценкой ФЖЕЛ на 52-й неделе. 2 На основе логистической регрессии. Время до прогрессирования заболевания (абсолютное снижение расчетного значения ФЖЕЛ в % на ≥ 10 % или смерть) В обоих исследованиях INPULSIS было продемонстрировано клинически значимое снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с теми, кто получал плацебо. В сводном анализе показатель отношения рисков составил 0,60, что указывает на 40 % снижение риска прогрессирования заболевания у пациентов, получавших лечение нинтеданибом, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Таблица 3 Процент пациентов с абсолютным снижением расчетного значения ФЖЕЛ в % на ≥ 10 % или смертью (события) за период 52 недели и время до прогрессирования заболевания в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение Исследования INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 и INPULSIS-2, сводные данные Лечение Плацебо ОФЕВ 150 мг два раза в сутки Плацебо ОФЕВ 150 мг два раза в сутки Плацебо ОФЕВ 150 мг два раза в сутки Количество пациентов в группе риска 204 309 219 329 423 638 Пациенты с событиями, N (%) 83 75 92 98 175 173 (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1) Сравнение с плацебо 1 p-величина 2 0,0001 0,0054 < 0,0001 Отношение рисков 3 0,53 0,67 0,60 95 % ДИ (0,39, 0,72) (0,51, 0,89) (0,49, 0,74) 1 На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недели + 7 дней). 2 На основе логарифмического рангового критерия. 3 На основе регрессионной модели Кокса. Изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений В сводном анализе исследований INPULSIS исходные показатели SGRQ составляли 39,51 в группе нинтеданиба и 39,58 в группе плацебо, расчетное среднее изменение общего балла SGRQ на 52-й неделе относительно исходных значений было меньшим в группе нинтеданиба (3,53), чем в группе плацебо (4,96), с разницей между группами лечения на уровне -1,43 (95 % ДИ: -3,09, 0,23; p = 0,0923). В целом влияние нинтеданиба на связанное со здоровьем качество жизни, измеряемое на основе общего балла SGRQ, незначительно и демонстрирует меньшее ухудшение по сравнению с плацебо. Время до первого обострения ИЛФ В сводном анализе исследований INPULSIS у пациентов, получавших нинтеданиб, наблюдался численно меньший риск первого обострения по сравнению с теми, кто принимал плацебо (см. табл. 4). Таблица 4 Процент пациентов с обострениями ИЛФ (явления) за период 52 недели и время до первого обострения на основе данных, сообщённых исследователем, в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение Исследования INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 и INPULSIS-2, сводные данные Лечение Плацебо ОФВ 150 мг два раза в сутки Плацебо ОФВ 150 мг два раза в сутки Плацебо ОФВ 150 мг два раза в сутки Количество пациентов в группе риска 204 309 219 329 423 638 Пациенты с явлениями, N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) Сравнение с плацебо 1 p-величина 2 0,6728 0,0050 0,0823 Отношение рисков 3 рисков 3 1,15 0,38 0,64 95 % ДИ (0,54, 2,42) (0,19, 0,77) (0,39, 1,05) 1 На основе данных, собранных за период до 372 дней (52 недели + 7 дней). 2 На основе логарифмического рангового критерия. 3 На основе регрессионной модели Кокса. Анализ чувствительности показал, что процент пациентов, у которых в течение 52 недель был как минимум 1 случай обострения, прошедший экспертную оценку, был ниже в группе нинтеданиба (1,9 % пациентов), чем в группе плацебо (5,7 % пациентов). В анализе времени до наступления оценённого случая обострения с использованием сводных данных был получен показатель отношения рисков (HR) на уровне 0,32 (95 % ДИ 0,16, 0,65; p = 0,0010). Это указывает на то, что риск возникновения первого обострения ИЛФ был статистически значимо ниже в группе нинтеданиба, чем в группе плацебо, в любой момент времени. Анализ выживаемости В сводном анализе данных выживаемости по предварительно определённым переменным в рамках исследований INPULSIS общая смертность за 52-недельный период была ниже в группе нинтеданиба (5,5 %), чем в группе плацебо (7,8 %). В анализе времени до смерти был определён показатель HR 0,70 (95 % ДИ 0,43, 1,12; p = 0,1399). Результаты всех конечных точек по параметру «выживаемость» (таких как смертность в процессе лечения и смертность от респираторных явлений) продемонстрировали убедительную численную разницу в пользу нинтеданиба. Таблица 5 Смертность от всех причин (события) за период 52 недель в исследованиях INPULSIS-1, INPULSIS-2 и сводные данные в рамках популяции пациентов, прошедших лечение. Исследования INPULSIS-1, INPULSIS-2, INPULSIS-1 и INPULSIS-2, сводные данные. Лечение Плацебо ФЖЕЛ 150 мг два раза в сутки Плацебо ФЖЕЛ 150 мг два раза в сутки Плацебо ФЖЕЛ 150 мг два раза в сутки Количество пациентов в группе риска 204 309 219 329 423 638 Пациенты с событиями, N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) Сравнение с плацебо 1 p-величина 2 0,2880 0,2995 0,1399 Отношение рисков 3 0,63 0,74 0,70 95 % ДИ (0,29, 1,36) (0,40, 1,35) (0,43, 1,12) 1 На основании данных, собранных за период до 372 дней (52 недель + 7 дней). 2 На основании логарифмического рангового критерия. 3 На основании регрессионной модели Кокса. Длительное лечение препаратом ФЖЕЛ у пациентов с ИЛФ (INPULSIS-ON) В открытом расширенном исследовании препарата ФЖЕЛ участвовали 734 пациентов с ИЛФ. Пациенты, прошедшие 52-недельный период лечения в исследовании INPULSIS, получили открытое лечение препаратом ФЖЕЛ в продленном исследовании INPULSIS-ON. Медиана приема для пациентов, получавших препарат ФЖЕЛ в обоих исследованиях (INPULSIS и INPULSIS-ON), составила 44,7 месяца (диапазон 11,9 − 68,3). Конечные точки исследовательской эффективности включали годовые темпы снижения ФЖЕЛ в течение 192 недель, что составило - 135,1 (5,8) мл/год у всех леченых пациентов и соответствовало годовой скорости снижения ФЖЕЛ у пациентов, получавших препарат ФЖЕЛ в исследовании III фазы INPULSIS (-113,6 мл/год). Профиль безопасности препарата ФЖЕЛ в исследовании INPULSIS-ON соответствовал профилю безопасности в исследовании INPULSIS III фазы. Пациенты с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких (INSTAGE) INSTAGE представляло собой многоцентровое многонациональное проспективное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование в параллельных группах продолжительностью 24 недель с участием пациентов с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких (DLCO ≤ 35 %). 136 пациентов получали монотерапию препаратом ОФЕВ. Результат по первичной конечной точке продемонстрировал снижение общего балла по анкете Госпиталя святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на -0,77 единицы на 12 неделе на основе скорректированного среднего изменения от исходного уровня. Апостериорное сравнение показало, что снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) у этих пациентов соответствовало снижению ФЖЕЛ у пациентов с менее запущенным заболеванием, которые получали ОФЕВ во время исследования INPULSIS фазы III. Профиль безопасности и переносимости препарата Офев у пациентов с ИЛФ и тяжелым нарушением функции легких соответствовал таковому в исследовании INPULSIS фазы III. Дополнительные данные, полученные в исследовании фазы IV INJOURNEY, в котором применяли ОФЕВ в дозе 150 мг два раза в сутки и пирфенидон как дополнительную терапию. Сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном изучали в поисковом открытом рандомизированном 12-недельном исследовании, в котором применяли нинтеданиб в дозе 150 мг два раза в сутки и пирфенидон как дополнительную терапию (с титрованием дозы до 801 мг три раза в сутки) по сравнению с применением нинтеданиба в дозе 150 мг два раза в сутки как монотерапию 105 рандомизированным пациентам. Первичной конечной точкой был процент пациентов, у которых через 12 недель возникли нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, по сравнению с исходным уровнем. Такие явления были частыми, что соответствовало установленному профилю безопасности каждого компонента. Наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея, тошнота и рвота у пациентов, получавших пирфенидон вместе с нинтеданибом, по сравнению с теми, кто получал нинтеданиб как монотерапию. Средние абсолютные изменения ФЖЕЛ (форсированной жизненной емкости легких) через 12 недель по сравнению с исходным уровнем составили – 13,3 (17,4) мл у пациентов, получавших нинтеданиб и пирфенидон как дополнительную терапию (n = 48), по сравнению с – 40,9 (31,4) мл у пациентов, получавших нинтеданиб как монотерапию (n = 44). Другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания лёгких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом

Клиническую эффективность нинтеданиба изучали у пациентов с другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом в рамках двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы III (INBUILD). Пациентов с ИЛФ исключали. Пациентов с клиническим диагнозом хронического фиброзирующего ИЗЛ регистрировали, если они имели соответствующий фиброз (характерные признаки фиброза более 10 %) по данным КТВР и клинические признаки прогрессирования (снижение ФЖЕЛ на ≥ 10 %, снижение ФЖЕЛ на ≥ 5 % и < 10 % с ухудшением симптомов или по данным КТВР или ухудшение симптомов и по данным КТВР за 24 месяцы до скрининга). Пациенты должны были иметь ФЖЕЛ ≥ 45 % от должного и DLCO – от 30 % до < 80 % от должного. У пациентов должно было отмечаться прогрессирование заболевания, несмотря на лечение, которое расценивалось исследователями как соответствующее клинической практике в связи с соответствующим ИЗЛ. 663 пациентов было рандомизировано в соотношении 1:1 в группу применения 150 мг препарата 2 раза/сутки или соответствующей дозы плацебо в течение минимум 52 недель. Медиана приёма препарата ОФЕВ в течение всего исследования составила 17,4 месяца, а в среднем продолжительность приёма была 15,6 месяца. Рандомизация была стратифицирована на основе КТВР паттерна фиброзных изменений по данным главных экспертов. Было рандомизировано 412 пациентов с паттерном фиброзных изменений, соответствующих обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) по данным КТВР, и 251 пациента с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВР. Для анализа в этом исследовании было определено 2 первичные популяции: все пациенты (общая популяция) и пациенты с паттерном фиброзных изменений, соответствующим ОИП по данным КТВР. Пациенты с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВР представляли дополнительную популяцию. Первичной конечной точкой был годовой показатель снижения форсированной жизненной ёмкости лёгких (ФЖЕЛ) (мл) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение от исходного уровня по Краткому опроснику по признакам интерстициального заболевания лёгких Кинга (K-BILD) в течение 52 недель, время до первого острого обострения ИЗЛ или смерти в течение 52 недель и время до наступления смерти в течение 52 недель. Пациенты имели средний возраст (среднее отклонение [СО; мин. – макс.]) 65,8 (9,8; 27–87) лет и средний показатель ФЖЕЛ 69,0 % от должного (15,6; 42–137). Основными клиническими диагнозами ИЗЛ в группах, представленных в исследовании, были гиперсенситивный пневмонит (26,1 %), аутоиммунные ИЗЛ (25,6 %), идиопатическая неспецифическая интерстициальная пневмония (18,9 %), неклассифицированная идиопатическая интерстициальная пневмония (17,2 %) и другие ИЗЛ (12,2 %). Годовой показатель снижения ФЖЕЛ Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель продемонстрировал существенное снижение у пациентов, получавших ОФЭВ, по сравнению с теми, кто получал плацебо (таблица 6), что соответствует относительной эффективности лечения 57,0 %. Таблица 6 Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель Параметры Плацебо ОФЭВ 150 мг два раза в сутки Количество пациентов, данные которых были проанализированы 331 332 Показатель 1 (СО) снижения в течение 52 недель -187,8 (14,8) -80,8 (15,1) Сравнение с плацебо Разница 1 107,0 95 % ДИ (65,4; 148,5) p-значение < 0,0001 1 На основе регрессии случайных коэффициентов с фиксированным категориальным влиянием лечения, КТВРЗ паттернов, фиксированным постоянным влиянием времени, исходного показателя ФЖЕЛ [мл], а также с учётом зависимости лечения от времени и исходного уровня от времени. Аналогичные результаты наблюдались в сопервичной популяции пациентов с ЗИП-паттерном по данным КТВРЗ. Влияние лечения было последовательным в дополнительной популяции пациентов с другими паттернами фиброзных изменений по данным КТВРЗ (р-значение зависимости 0,2268) (рис. 2). Рис. 2. Диаграмма годового темпа снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель в популяциях пациентов. Эффект препарата ОФЕВ на снижение годового показателя ФЖЕЛ был подтверждён всеми предварительно определёнными анализами чувствительности; последовательные результаты наблюдались в заранее определённых подгруппах эффективности: по полу, возрасту, расовой принадлежности, исходному уровню ФЖЕЛ (% от должного) и первичному основному клиническому диагнозу ИЗЛ в группах. На рис. 3 показана динамика изменения ФЖЕЛ от исходного уровня в группах лечения. Рис. 3. Среднее СПСВ (Скорректированный показатель стандартного отклонения) выявленное изменение ФЖЕЛ от исходного уровня (мл) в течение 52 недель. Кроме того, благоприятные эффекты препарата ОФЕВ наблюдались по скорректированному среднему абсолютному изменению ФЖЕЛ (% от должного) по сравнению с исходным уровнем на 52 неделе. Скорректированное среднее значение абсолютного изменения ФЖЕЛ (% от должного) от базового уровня до 52 недели было ниже в группе нинтеданиба (-2,62 %), чем в группе плацебо (-5,86 %). Скорректированная средняя разница между группами лечения составила 3,24 (95 % ДИ: 2,09; 4,40; номинальное р < 0,0001). Анализ пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЕЛ. Доля пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЕЛ и определявшихся как пациенты с относительным снижением уровня ФЖЕЛ % от должного не более чем на 5 %, была выше в группе препарата ОФЕВ по сравнению с плацебо. Аналогичные результаты наблюдались в анализах с использованием порога 10 % (табл. 7). Таблица 7 Годовое снижение ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель Лечение Плацебо ОФЕВ, 150 мг два раза в сутки Количество пациентов, данные которых были проанализированы 331 3 32 5 % пороговое значение Количество (%) пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЕЛ 1 10 4 (3 1,4 ) 1 58 ( 47,6 ) По сравнению с плацебо Отношение шансов 2 2,01 95 % ДИ (1, 46 ; 2, 76 ) p-величина < 0,00 01 10 % пороговое значение Количество (%) пациентов, достигших терапевтического эффекта по показателю ФЖЕЛ 1 1 69 ( 51,1 ) 197 ( 59,3 ) По сравнению с плацебо Отношение шансов 2 1, 42 95 % ДИ (1, 04 ; 1,94 ) p-величина 0,0 268 1 Пациенты, достигшие терапевтического эффекта, оцениваемого по показателю ФЖЕЛ, – это пациенты, которые не имеют относительного снижения ФЖЕЛ (% от должного) более чем на 5 % или более чем на 10 % в зависимости от пороговых показателей и с оценкой ФЖЕЛ на 52 неделе (пациенты с отсутствующими данными на 52 неделе считались не достигшими терапевтического эффекта). 2 На основе модели логистической регрессии с непрерывным ковариатом исходного уровня ФЖЕЛ (%) и бинарным ковариатом КТВРЗ-паттерна. Время до первого обострения ИЗЛ или смерти На протяжении всего исследования доля пациентов, имевших хотя бы один случай первого острого обострения ИЗЛ или смерти, составила 13,9 % в группе ОФЕВ и 19,6 % в группе плацебо. ОР составил 0,67 (95 % ДИ: 0,46, 0,98; номинальное р = 0,0387), что свидетельствует о снижении на 33 % риска первого обострения ИЗЛ или смерти у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с получавшими плацебо (рис. 4). 2 р/д – два раза в сутки Рис.4. Время до первого обострения ИЗЛ или смерти. Анализ выживаемости Риск смерти был ниже в группе препарата ОФЕВ по сравнению с группой плацебо. ОР составил 0,78 (95 % ДИ: 0,50, 1,21; номинальное р = 0,2594), что свидетельствует о 22 % снижении риска смерти у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с получавшими плацебо. Время до прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10 %) или смерти В исследовании INBUILD риск прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти был меньше у пациентов, получавших ОФЕВ. Доля пациентов с определенным событием составила 40,4% в группе препарата ОФЕВ и 54,7% в группе плацебо. ОР составил 0,66 (95% ДИ: 0,53; 0,83; р = 0,0003), что указывает на 34% снижение риска прогрессирования (абсолютное снижение ФЖЕЛ (% от должного) на ≥ 10%) или смерти у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Качество жизни Скорректированное среднее изменение от исходного уровня по общему баллу K-BILD на 52 неделе составило - 0,79 единицы в группе плацебо и 0,55 в группе препарата ОФЕВ. Разница между группами лечения составила 1,34 (95 % ДИ: - 0,31; 2,98; номинальное р = 0,1115). Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня по показателям симптомов одышки согласно опроснику L-PF на 52 неделе составило 4,28 в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 7,81 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЕВ составила -3,53 (95 % ДИ: - 6,14; - 0,92; номинальное р = 0,0081). Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня по показателям симптомов кашля согласно опроснику L-PF на 52 неделе составило - 1,84 в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 4,25 в группе плацебо. Скорректированная средняя разница между группами в пользу препарата ОФЕВ составила - 6,09 (95 % ДИ: - 9,65; - 2,53; номинальное р = 0,0008). Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС) Клиническая эффективность нинтеданиба изучалась у пациентов с ИЗЛ-СС в рамках двойного слепого рандомизированного плацebo-контролируемого исследования фазы III (SENSCIS). У пациентов диагностировали ИЗЛ-СС на основании классификационных критериев СС Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма 2013 и компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) грудной клетки в течение предыдущих 12 месяцев. 580 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали либо ОФЕВ 150 мг два раза в сутки, либо плацебо в течение минимум 52 недель. Из них лечение прошли 576 пациентов. Рандомизация была стратифицирована с помощью статуса антитопоизомеразных антител (ATA). Отдельные пациенты находились на лечении в «слепом» режиме до 100 недель (медиана экспозиции ОФЕВ 15,4 мес.; средняя экспозиция ОФЕВ 14,5 мес.). Первичной конечной точкой был годовой показатель снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) в течение 52 недель. Ключевыми вторичными конечными точками были абсолютное изменение от исходного уровня по кожному показателю по модифицированной шкале Роднана (mRSS) на 52 неделе и абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по анкете Госпиталя святого Георгия для оценки дыхательной функции (SGRQ) на 52 неделе. В общей популяции 75,2 % пациентов были женщинами. Средний (стандартное отклонение (СО, мин.–макс.)) возраст составлял 54 (12,2; 20–79) лет. Всего 51,9 % пациентов имели диффузную кожную форму системного склероза (СС); 48,1 % – ограниченную форму кожного СС. Среднее (СО) время с момента появления первого «не Рейно» симптома составляло 3,49 (1,7) года. 49,0 % пациентов получали стабильную терапию микофенолатом на исходном уровне. Профиль безопасности у пациентов, получавших или не получавших микофенолат на исходном уровне, был схожим. Годовой показатель снижения ФЖЕЛ Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель значительно уменьшился на (41,0) мл у пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с теми, кто получал плацебо (таблица 8), что соответствует относительной эффективности лечения 43,8 %. Таблица 8 Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (мл) в течение 52 недель Лечение Плацебо ОФЕВ 150 мг два раза в сутки Количество пациентов, данные которых были проанализированы 288 287 Показатель 1 (СО) снижения в течение 52 недель -93,3 (13,5) -52,4 (13,8) Сравнение с плацебо Разница 1 41,0 95 % ДИ (2,9, 79,0) p-значение < 0,05 1 На основе регрессии случайных коэффициентов с фиксированным категориальным влиянием лечения, статуса ATA, пола пациента, фиксированным постоянным влиянием времени, исходным показателем ФЖЕЛ (мл), возрастом, ростом пациента, а также с учетом зависимости эффективности лечения от времени и зависимости изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект был включен для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межличностная изменчивость моделировалась по дисперсионно-ковариационной матрице с дисперсионными компонентами. Влияние препарата ОФЕВ на уменьшение годового показателя снижения ФЖЕЛ было подобным в предварительно определенных анализах чувствительности; гетерогенность не была выявлена в предварительно определенных подгруппах пациентов (например, по возрасту, полу и применению микофенолата). Кроме того, аналогичные эффекты наблюдались в отношении других конечных точек для легочной функции, в частности изменения ФЖЕЛ на 52-й неделе (рис. 5 и таблица 9) от исходного уровня и прогнозируемая скорость снижения ФЖЕЛ в % в течение 52 недель (таблица 10), что обеспечивает дополнительное обоснование эффекта ОФЕВ с точки зрения замедления прогрессирования ИЗЛ-СС. Кроме того, у меньшего количества пациентов в группе ОФЕВ отмечалось абсолютное сокращение ФЖЕЛ > 5 % (20,6 % в группе ОФЕВ против 28,5 % в группе плацебо, ОШ=0,65, p=0,0287). Относительное сокращение ФЖЕЛ в мл > 10 % было подобным в группах (16,7 % в группе ОФЕВ против 18,1 % в группе плацебо, ОШ=0,91, p=0,6842). В этих анализах отсутствующие значения ФЖЕЛ на 52 неделе были рассчитаны по наихудшему показателю у пациента во время лечения. Исследовательский анализ данных до 100 недель (максимальная продолжительность лечения в исследовании SENSCIS) показывает, что влияние лечения препаратом ОФЕВ на замедление прогрессирования ИЗЛ-СС сохраняется более 52 недель. Рис. 5. Средняя (СПСВ) выявленное изменение ФЖЕЛ от исходного уровня (мл) в течение 52 недели.

Таблица 9 Абсолютное изменение ФЖЕЛ (мл) от исходного уровня на 52 неделе Лечение Плацебо ОФЕВ 150 мг дважды в сутки Количество пациентов, данные которых были проанализированы 288 288 Среднее (СВ) на исходном уровне 2541,0 (815,5) 2458,5 (735,9) Средневзвешенное 1 (СП) изменение от исходного уровня на 52 неделе -101,0 (13,6) -54,6 (13,9) Сравнение с плацебо Среднее 1 46.4 95 % ДИ (8,1; 84,7) p-значение < 0,05 1 На основе смешанной модели повторных измерений (MMRM) с фиксированным категориальным влиянием статуса ATA, визита, взаимодействия лечения по визиту, взаимодействия исходного уровня по визиту, возраста, пола и роста пациента. Визит был повторяющимся измерением. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Скорректированное среднее значение основывалось на количестве всех проанализированных пациентов в модели (не только тех, у которых измерения проводились на исходном уровне и на 52 неделе). Таблица 10 Годовой показатель снижения ФЖЕЛ (%) в течение 52 недель Лечение Плацебо ОФЕВ 150 мг дважды в сутки Количество пациентов, данные которых были проанализированы 288 287 Показатель 1 (СП) снижения в течение 52 недель -2.6 (0,4) -1,4 (0,4) Сравнение с плацебо Разница 1 1,15 95 % ДИ (0,09; 2,21) p-значение < 0,05 1 На основе регрессии случайных коэффициентов с фиксированным категориальным влиянием лечения, статуса ATA, фиксированным постоянным влиянием времени, исходного показателя ФЖЕЛ (% от должного), а также с учётом зависимости эффективности лечения от времени и зависимости изменений от исходного уровня от времени. Случайный эффект был включён для конкретного момента регистрации пациента и времени. Внутренние погрешности были смоделированы по неструктурированной дисперсионно-ковариационной матрице. Межиндивидуальная изменчивость моделировалась по ковариационной матрице дисперсий с компонентами дисперсии. Изменение от исходного уровня по шкале кожи модифицированной шкалы Роднана (mRSS) на 52 неделе. Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня по mRSS на 52 неделе было сходным в группе препарата ОФЕВ (-2,17 (95 % ДИ -2,69, -1,65)) и в группе плацебо (-1,96 (95 % ДИ -2,48, -1,45)). Скорректированная средняя разница между группами лечения составила -0,21 (95 % ДИ -0,94, 0,53; p = 0,5785). Изменение от исходного уровня общего балла по опроснику госпиталя Святого Георгия (SGRQ) на 52 неделе. Скорректированное среднее абсолютное изменение от исходного уровня общего балла по SGRQ на 52 неделе было сходным в группе препарата ОФЕВ (0,81 (95 % ДИ -0,92, 2,55)) и в группе плацебо (-0,88 (95 % ДИ -2,58, 0,82)). Скорректированная средняя разница между группами лечения составила 1,69 (95 % ДИ -0,73, 4,12; p = 0,1711). Анализ выживаемости. Уровень смертности за весь период исследования был сходным в группе препарата ОФЕВ (N = 10; 3,5 %) и в группе плацебо (N = 9; 3,1 %). В анализе времени до смерти за весь период исследования было определено значение ОШ 1,16 (95 % ДИ 0,47, 2,84; p = 0,7535). Интервал QT. В рамках специального исследования с участием пациентов с почечно-клеточным раком были проведены измерения интервала QT/комплекса QT; по результатам этих измерений установлено, что разовая пероральная доза 200 мг нинтеданиба, а также многократные пероральные дозы 200 мг нинтеданиба с приёмом два раза в сутки в течение 15 дней не удлиняли интервал QT с коррекцией по Фридерисия.

ОФЕВ не исследовали в педиатрической практике при ИЛФ.

Абсорбция

Максимальная концентрация нинтеданиба в плазме крови достигается примерно через 2–4 часа после перорального приёма препарата в форме мягких желатиновых капсул во время еды (диапазон 0,5–8 часов). Абсолютная биодоступность дозы 100 мг составляет у здоровых добровольцев 4,69 % (90 % ДИ 3,615–6,078). Абсорбция и биодоступность уменьшаются вследствие действия транспортера и существенного пресистемного метаболизма. Установлено, что экспозиция нинтеданиба увеличивается пропорционально дозе (в диапазонах доз 50–450 мг один раз в сутки и 150–300 мг два раза в сутки). Устойчивые концентрации в плазме крови достигаются максимум в течение одной недели после начала приёма. Экспозиция нинтеданиба увеличивается при приёме после еды примерно на 20 % по сравнению с приёмом препарата натощак (ДИ 95,3–152,5 %), а всасывание замедляется (медиана времени достижения максимальной концентрации в плазме крови натощак (t max ) – 2,00 часа; после еды – 3,98 часа).

Распределение

Распределение нинтеданиба осуществляется путём двухфазной кинетики. После внутривенной инфузии в терминальной фазе наблюдается большой объём распределения (V ss ): 1050 л, геометрический коэффициент вариации (gCV) 45,0 %). Связывание нинтеданиба с белками плазмы человека in vitro считается значительным, связанная фракция составляет 97,8 %. Основным белком, участвующим в связывании, считается альбумин сыворотки крови. Нинтеданиб преимущественно распределяется в плазме, соотношение кровь/плазма составляло 0,869.

Биотрансформация

Основной реакцией, участвующей в метаболизме нинтеданиба, является гидролитическое расщепление с помощью эстераз, приводящее к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба (BIBF 1202). Далее BIBF 1202 глюкуронизируется ферментами уридин-5’-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT), а именно UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 и UGT 1A10, с образованием глюкуронида BIBF 1202. Биотрансформация нинтеданиба с участием изоферментов CYP происходит лишь в незначительной степени; основную роль в этом процессе играет изофермент CYP 3A4. В исследовании ADME у человека основной метаболит, образующийся с участием изоферментов CYP, в плазме обнаружить не удалось. По данным исследования in vitro CYP-зависимый метаболизм составляет примерно 5 %, тогда как расщепление, осуществляемое эстеразами, составляет 25 %. Нинтеданиб, BIBF 1202 и глюкуронид BIBF 1202 не ингибировали и не стимулировали изоферменты CYP и в доклинических исследованиях. Поэтому не следует ожидать лекарственных взаимодействий между нинтеданибом и субстратами CYP, ингибиторами CYP или индукторами CYP.

Выведение

Общий клиренс плазмы после внутривенной инфузии является высоким (1390 мл/мин, gCV 28,8 %). Выведение с мочой неизменённого активного вещества в течение 48 часов после приёма нинтеданиба внутрь составляет примерно 0,05 % от величины дозы (gCV 31,5 %), а после внутривенного введения – примерно 1,4 % (gCV 24,2 %); почечный клиренс составляет 20 мл/мин (gCV 32,6 %). После приёма внутрь [ 14 C]-нинтеданиба радиоактивный материал выводился преимущественно с желчью и обнаруживался в кале (93,4 % дозы, gCV 2,61 %). Доля почечной экскреции в общем клиренсе является низкой (0,649 % дозы (gCV 26,3 %)). Выведение считается полным (более 90 %) через 4 дня после приёма. Период полувыведения нинтеданиба в терминальной стадии составляет от 10 до 15 часов (gCV примерно 50 %).

Линейность/нелинейность

Можно предположить, что фармакокинетика (ФК) нинтеданиба линейна относительно времени (то есть данные о применении разовой дозы могут быть экстраполированы на данные о многократном использовании). Значения C max в результате накопления препарата после многократного применения превышают показатель C max разовой дозы в 1,04 раза, а значения AUC τ – в 1,38 раза. Минимальные остаточные концентрации нинтеданиба остаются стабильными в течение более одного года.

Транспортирование

Нинтеданиб является субстратом для гликопротеина P (P-gp). См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для получения информации о возможном взаимодействии нинтеданиба с этим транспортером. Показано, что нинтеданиб in vitro не является субстратом или ингибитором OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 или MRP-2. Нинтеданиб также не является субстратом BCRP. In vitro было установлено, что нинтеданиб обладает слабой ингибирующей активностью в отношении OCT-1, BCRP и P-gp, что, как считается, имеет небольшую клиническую значимость. Такой же вывод сделан в отношении нинтеданиба как субстрата OCT-1.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические свойства нинтеданиба были сопоставимы у здоровых добровольцев, пациентов с ИЛФ, пациентов с другими интерстициальными заболеваниями лёгких с прогрессирующим фенотипом, пациентов с ИЗЛ-СС и онкологическими заболеваниями. С учётом результатов популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ИЛФ и немелкоклеточным раком лёгких (НМРЛ) (N = 1 191) и описательных исследований, на действие нинтеданиба не влияли такие факторы, как пол пациента (с поправкой на массу тела), нарушение функции почек лёгкой и средней степени тяжести (рассчитанное на основе клиренса креатинина), употребление алкоголя или генотип Р-гликопротеина. Популяционный фармакокинетический анализ выявил умеренное влияние пола, массы тела и расовой принадлежности пациента на действие нинтеданиба, как описано ниже. В связи с тем, что наблюдалась высокая межсубъектная вариабельность экспозиции, эти несущественные влияния не считались клинически значимыми (см. раздел «Особенности применения»).

Возраст

Экспозиция нинтеданиба линейно увеличивается с возрастом. У 45-летних пациентов значение AUC τ,ss было ниже на 16 %, а у 76-летних пациентов – выше на 13 % по сравнению с пациентами, медиана возраста которых составляла 62 лет. Диапазон возраста, оценивавшийся в ходе анализа, составлял 29–85 лет; возраст старше 75 лет отмечался примерно у 5 % популяции пациентов. На основе модели популяционного фармакокинетического анализа установлено, что у пациентов в возрасте от 75 лет наблюдалось увеличение экспозиции нинтеданиба примерно на 20–25 % по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. Аналогичные исследования с участием детей не проводились.

Масса тела

Наблюдается обратная корреляция между массой тела и экспозицией нинтеданиба. У пациентов с массой тела 50 кг (5-й процентиль) величина AUC τ,ss увеличивалась на 25 %, а у пациентов с массой тела 100 кг (95-й процентиль) – уменьшалась на 19 % по сравнению с пациентами, медиана массы тела которых составляла 71,5 кг.

Раса

Средняя экспозиция нинтеданиба выше на 33–50 % у китайцев, тайванцев и индийцев и на 16 % выше у японцев, а у корейцев – на 16–22 % ниже, чем у пациентов европеоидной расы (с поправкой на массу тела). Данные в отношении пациентов негроидной расы очень ограничены; диапазон этих данных схож с таковым у пациентов европеоидной расы.

Нарушение функции печени

В специализированном исследовании фазы I у добровольцев с лёгкими нарушениями функции печени (класс А по шкале Чайлд–Пью) экспозиция на основе C max и AUC была в 2,2 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев (90 % ДИ 1,3–3,7 для C max и 90 % ДИ 1,2–3,8 для AUC соответственно). У добровольцев с умеренными нарушениями функции печени (класс B по шкале Чайлд–Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами экспозиция была в 7,6 раза выше на основе C max (90 % ДИ 4,4–13,2) и в 8,7 раза выше на основе AUC (90 % ДИ 5,7–13,1) соответственно. Исследование с участием пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд–Пью) не проводилось.

Одновременная терапия с пирфенидоном

В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее применение нинтеданиба и пирфенидона пациентам с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Группа 1 получила разовую дозу 150 мг нинтеданиба до и после увеличения дозы пирфенидона до 801 мг три раза в сутки в равновесном состоянии (N = 20 леченных пациентов). Группа 2 получала лечение в равновесном состоянии с использованием 801 мг пирфенидона три раза в сутки и участвовала в определении параметров ФК до и после 7 дней сопутствующего лечения совместно с нинтеданибом в дозе 150 мг два раза в сутки (N = 17 леченных пациентов). В группе 1 значения скорректированного отношения средних геометрических [90 % доверительный интервал (ДИ)] C max и AUC 0-tz нинтеданиба составляли 93 % (57 – 151 %) и 96 % (70 – 131 %) соответственно (n = 12 для внутрисубъектного сравнения). В группе 2 значения скорректированного отношения средних геометрических (90 % ДИ) составляли 97 % (86—110 %) и 95 % (86 – 106 %) для C max , ss и AUC τ , ss пирфенидона соответственно (n = 12 для межсубъектного сравнения). Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при применении в комбинации (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное лечение с бозентаном

В специальном исследовании фармакокинетики сопутствующее применение лекарственного средства ОФЕВ с бозентаном изучали с участием здоровых добровольцев. Пациенты получали одну дозу препарата ОФЕВ 150 мг до и после нескольких доз бозентана 125 мг два раза в сутки в условиях стационара. Скорректированные средние геометрические отношения (90 % доверительный интервал (ДИ)) составляли 103 % (86 – 124 %) и 99 % (91 – 107 %) для C max и AUC 0-tz нинтеданиба соответственно (n=13), что указывает на то, что сопутствующее применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

Одновременное применение пероральных гормональных контрацептивов

В специальном фармакокинетическом исследовании пациентки с ИЗЛ-СС получали разовую дозу комбинации 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела до и после приёма 150 мг нинтеданиба два раза в сутки в течение не менее 10 дней. Скорректированные средние геометрические отношения (90 % доверительный интервал (ДИ)) составляли 117 % (108–127 %; C max ) и 101 % (93–111 %; AUC 0– tz ) для этинилэстрадиола и 101 % (90–113 %; C max ) и 96 % (91–102 %; AUC 0– tz ) для левоноргестрела соответственно (n = 15), что указывает на то, что одновременное применение нинтеданиба не оказывает значимого влияния на уровень этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме.

Коэффициент экспозиция–ответ

Анализы коэффициента экспозиция–ответ у пациентов с ИЛФ и другими хроническими фиброзирующими ИЗЛ с прогрессирующим фенотипом выявили слабую связь между уровнем нинтеданиба в плазме и повышением уровня АЛТ и/или АСТ. Фактически введённая доза может быть лучшим предиктором риска развития диареи любой интенсивности, хотя нельзя исключить уровень нинтеданиба в плазме как фактор, определяющий риск (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

ОФЕВ показан для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) у взрослых. ОФЕВ также показан для лечения других хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом у взрослых (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). ОФЕВ показан для лечения интерстициального заболевания легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС).

Беременность (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Повышенная чувствительность к нинтеданибу, арахису или сое либо к любому из вспомогательных веществ препарата.

Р-гликопротеин (P-gp) Нинтеданиб является субстратом P-gp (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). В специальном исследовании взаимодействия препаратов установлено, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба по показателю AUC в 1,61 раза, а по показателю C max в 1,83 раза. Специальное исследование взаимодействия препаратов продемонстрировало, что одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба по показателю AUC на 50,3 %, а по показателю C max на 60,3 % (по сравнению с применением одного нинтеданиба). Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол, эритромицин или циклоспорин) при совместном применении с препаратом ОФЕВ могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. Поэтому необходимо тщательно отслеживать переносимость нинтеданиба у пациентов. При возникновении побочных реакций может потребоваться приостановка терапии, снижение дозы или отмена лечения препаратом ОФЕВ (см. раздел «Способ применения и дозы»). Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя обыкновенного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp. Изофермент цитохрома (CYP) Изоферменты CYP принимают лишь незначительное участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (BIBF 1202 – свободный кислотный метаболит нинтеданиба и его глюкуронид BIBF 1202) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на метаболизме CYP, считается небольшой. Одновременное применение с другими препаратами Одновременное применение нинтеданиба с пероральными гормональными контрацептивами не изменяло фармакокинетику пероральных контрацептивов в значимой степени (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея В клинических исследованиях (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов такие нежелательные явления были легкой и умеренной степени тяжести и отмечались в течение первых 3 месяцев лечения. В течение пострегистрационного периода применения сообщали о серьезных случаях диареи, приводящих к обезвоживанию и электролитным нарушениям. Лечение диареи (адекватная гидратация и противодиарейные лекарственные средства, например лоперамид) следует проводить при появлении первых ее признаков. В случае развития диареи может потребоваться уменьшение дозы или прерывание лечения. Лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в сниженной дозе (100 мг два раза в сутки) или полной дозе (150 мг два раза в сутки). В случае продолжения тяжелой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить. Тошнота и рвота Тошнота и рвота были нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта, о которых часто сообщалось (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов отмечались тошнота и рвота легкой или умеренной степени тяжести. В исследовании частота тошноты и рвоты, обусловивших прекращение терапии лекарственным средством ОФЕВ, составила 2,1 % и 1,4 % соответственно. Если симптомы не исчезают, несмотря на надлежащую симптоматическую терапию (включая применение противорвотных средств), может потребоваться уменьшение дозы препарата или приостановка лечения. Лечение можно возобновить в сниженной дозе (100 мг два раза в сутки) или полной дозе (150 мг два раза в сутки). Если тяжелые симптомы не исчезают, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить. Нарушения функции печени У пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлда–Пью) и тяжелой (класс C по шкале Чайлда–Пью) степени безопасность и эффективность применения препарата ОФЕВ не изучались. Поэтому лечение таких пациентов препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы»). Учитывая усиленное действие лекарственного средства, риск нежелательных реакций может увеличиваться у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда–Пью). Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлда–Пью) необходимо назначать лечение сниженной дозой препарата ОФЕВ (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). При лечении нинтеданибом наблюдались случаи поражения печени, индуцированного препаратом, включая тяжелое поражение печени с летальным исходом. Большинство явлений со стороны печени возникает в течение первых трех месяцев лечения. Поэтому уровни печеночных трансаминаз и билирубина следует измерять перед началом лечения и в течение первого месяца лечения препаратом ОФЕВ. После этого необходимо регулярно проверять эти показатели в течение следующих двух месяцев лечения и периодически после этого, например во время каждого визита пациента или по клиническим показаниям. В большинстве случаев после уменьшения дозы или прерывания лечения повышение уровней печеночных ферментов [АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) см. раздел «Побочные реакции»] и билирубина было обратимым. В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раз выше верхней границы нормы рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом ОФЕВ и проводить пристальное наблюдение за состоянием пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в полной дозе (150 мг два раза в сутки) или в сниженной дозе (100 мг два раза в сутки), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Если повышение любых показателей функции печени связано с клиническими симптомами поражения печени, например с желтухой, лечение препаратом ОФЕВ следует окончательно прекратить. Необходимо исследовать альтернативные причины повышения уровней печеночных ферментов. Пациенты с низкой массой тела (до 65 кг), азиатского происхождения и женского пола находятся в группе повышенного риска повышения печеночных ферментов. Экспозиция нинтеданиба линейно возрастала с возрастом пациента, что также увеличивает риск повышения уровней печеночных ферментов (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). За состоянием пациентов с такими факторами риска рекомендуется тщательное наблюдение. Функция почек При лечении нинтеданибом наблюдались случаи нарушения функции почек/почечной недостаточности, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Во время терапии нинтеданибом рекомендовано контролировать состояние пациентов, особенно пациентов с факторами риска развития нарушения функции почек/почечной недостаточности. При нарушении функции почек/почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы. Коррекция дозы»). Кровотечения Подавление рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR) может быть связано с повышенным риском кровотечения. В клинические исследования не включали пациентов с известным риском развития кровотечений, в т. ч. пациентов с наследственной склонностью к кровотечениям или пациентов, получавших антикоагулянтную терапию в высоких дозах. В течение пострегистрационного периода сообщали о легких и тяжелых кровотечениях, некоторые из которых были летальными (включая такие у пациентов, получавших антикоагулянтную терапию или другие лекарственные средства, которые могли вызвать кровотечение, так и у пациентов без антикоагулянтной терапии). Итак, этой категории пациентов лечение препаратом ОФЕВ можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. Артериальная тромбоэмболия В клинических исследованиях не участвовали пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. В исследованиях случаи развития артериальной тромбоэмболии наблюдались редко (2,5 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,7 % в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 0,9 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,9 % в группе плацебо в исследовании INBUILD; 0,7 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS). В исследованиях INPULSIS у большей доли пациентов возникал инфаркт миокарда в группе препарата ОФЕВ (1,6 %) по сравнению с группой плацебо (0,5 %), тогда как нежелательные реакции, отражающие ишемические заболевания сердца, были сопоставимы в группах препарата ОФЕВ и плацебо. В исследовании INBUILD инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой: 0,9 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,9 % в группе плацебо. В исследовании SENSCIS случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7 % пациентов, получавших плацебо, и 0,7 % пациентов в группе, получавшей ОФЕВ. Инфаркт миокарда наблюдался с низкой частотой в группе плацебо (0,7 %) и не наблюдался в группе ОФЕВ. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая известное заболевание коронарных артерий. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда. Аневризмы и расслоения артерий Применение ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с гипертонией или без гипертонии может спровоцировать образование аневризмы и/или расслоение артерий. Перед началом применения лекарственного средства ОФЕВ риск необходимо тщательно взвесить у пациентов с такими факторами риска, как гипертония или аневризма в анамнезе. Венозная тромбоэмболия В клинических исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, принимавших нинтеданиб. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба возможен повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и ишемический колит В клинических исследованиях количество пациентов с перфорацией было на уровне 0,3 % в обеих группах лечения. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба у пациентов может повышаться риск развития перфораций ЖКТ. В течение пострегистрационного периода сообщали о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта и ишемического колита, некоторые из которых были летальными. Особое внимание следует уделять лечению пациентов, которым ранее проводили абдоминальные хирургические вмешательства, имеющих пептическую язву и дивертикулярную болезнь в анамнезе или при сопутствующем применении кортикостероидов или НПВП. В связи с этим ОФЕВ можно применять только как минимум через 4 недель после абдоминальных хирургических вмешательств. В случае возникновения перфорации ЖКТ или ишемического колита терапию препаратом ОФЕВ нужно прекращать. В исключительных случаях препарат ОФЕВ можно применять повторно после полного излечения ишемического колита и тщательной оценки состояния пациента, а также других факторов риска. Нефротическая протеинурия и тромботическая микроангиопатия В течение постмаркетингового периода сообщали о очень редких случаях нефротической протеинурии с нарушением функции почек или без нарушения функции почек. Гистологические данные в отдельных случаях соответствовали гломерулярной микроангиопатии с тромбами в почках или без них. Симптомы проходили после прекращения приема препарата ОФЕВ, в некоторых случаях – с остаточной протеинурией. Следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения пациентов с признаками или симптомами нефротического синдрома. Применение ингибиторов VEGF (фактор роста сосудистого эндотелия) было связано с тромботической микроангиопатией, включая очень малое количество сообщений о таких случаях при применении нинтеданиба. Если лабораторные или клинические данные связаны с тромботической микроангиопатией у пациентов, получающих нинтеданиб, лечение нинтеданибом следует прекратить и провести тщательную оценку тромботической микроангиопатии. Артериальная гипертензия Прием препарата ОФЕВ может повышать артериальное давление, поэтому следует периодически и по клиническим показаниям измерять артериальное давление. Легочная гипертензия Данные о применении препарата ОФЕВ пациентам с легочной гипертензией ограничены. Пациенты со значительной легочной гипертензией (сердечный индекс ≤ 2 л/мин/м², парентеральный эпопростенол/трепростинил или значительная недостаточность правого желудочка сердца) были исключены из исследований INBUILD и SENSCIS. Рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациентов с легочной гипертензией. Нарушения заживления ран В клинических исследованиях увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Учитывая механизм действия нинтеданиба, это вещество может негативно влиять на заживление ран. Специальных исследований влияния нинтеданиба на заживление ран не проводилось. Поэтому лечение препаратом ОФЕВ должно начинаться или возобновляться (если проводился перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны. Лечение пациентов с очень редкими прогрессирующими ИЗЛ Исследование INBUILD не имело соответствующего дизайна или мощности для предоставления свидетельств о пользе нинтеданиба в подгруппах с диагнозом ИЗЛ. Последовательное влияние было продемонстрировано в подгруппах на основе диагнозов ИЗЛ (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт применения нинтеданиба при очень редких прогрессирующих фиброзирующих ИЗЛ ограничен. Клинические критерии прогрессирования, использовавшиеся в исследовании INBUILD, описаны в разделе «Фармакодинамика». Одновременная терапия с пирфенидоном В специальном фармакокинетическом исследовании изучали сопутствующее лечение нинтеданибом и пирфенидоном у пациентов с ИЛФ (идиопатическим легочным фиброзом). Это исследование не выявило никаких доказательств значимого фармакокинетического лекарственного взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при их применении в комбинации (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Учитывая сходство профилей безопасности обоих лекарственных средств, можно ожидать возникновения аддитивных нежелательных реакций, включая явления со стороны желудочно-кишечного тракта и печени. Соотношение польза/риск сопутствующего лечения пирфенидоном не установлено. Влияние на интервал QT Никаких признаков удлинения интервала QT при применении нинтеданиба в рамках программы клинических исследований не выявлено (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Поскольку известно, что некоторые другие ингибиторы тирозинкиназы влияют на QT, следует с осторожностью назначать нинтеданиб пациентам, входящим в группу риска удлинения интервала QT. Аллергические реакции Известно, что продукты лечебного питания с содержанием сои вызывают аллергические реакции, в том числе тяжелый анафилактический шок, у лиц с аллергией на сою. Пациенты с известной аллергией на арахисовый белок входят в группу риска развития тяжелых реакций на препараты с содержанием сои. 1 капсула по 100 мг содержит соевого лецитина 1,2 мг; 1 капсула по 150 мг содержит соевого лецитина 1,8 мг.

Женщины детородного возраста Нинтеданиб может негативно влиять на плод человека. Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом ОФЕВ следует принимать меры предосторожности для предотвращения беременности и использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата, в начале применения препарата и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата ОФЕВ. Нинтеданиб существенно не влияет на уровень этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может уменьшаться в случае рвоты и/или диареи или других состояний, при которых возможно влияние на абсорбцию. Женщинам, которые принимают пероральные гормональные контрацептивы и имеют такие состояния, следует посоветовать использовать альтернативные высокоэффективные средства контрацепции. Беременность Специальных исследований применения препарата ОФЕВ беременным женщинам не проводилось, однако в доклинических исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность данного действующего вещества. Поскольку нинтеданиб может иметь эмбриотоксическое действие у человека, его не следует применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»), тест на беременность необходимо сделать до начала терапии лекарственным средством ОФЕВ и во время лечения соответственно. Пациенткам следует незамедлительно сообщить врачу о наступлении беременности во время терапии препаратом ОФЕВ. Если во время терапии препаратом ОФЕВ развивается беременность, лечение следует прекратить и проинформировать пациентку о потенциальной опасности эмбриотоксического действия препарата. Кормление грудью Отсутствуют данные о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко человека. В доклинических исследованиях показано, что у животных в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (≤ 0,5 % от величины применяемой дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом ОФЕВ кормление грудью следует прекратить. Фертильность В доклинических исследованиях признаков нарушения фертильности у самцов выявлено не было. В исследованиях подострой и хронической токсичности, во время которых уровень системного действия препарата был сопоставим с уровнем, достигаемым при применении максимальной рекомендуемой дозы у человека (150 мг раза в сутки), признаков нарушения фертильности у самок животных выявлено не было.

ОФЕВ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время применения препарата ОФЕВ пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Лечение препаратом должен начинать врач с опытом ведения пациентов с заболеваниями, для которых одобрено применение лекарственного средства ОФЕВ. Дозы Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг два раза в сутки примерно через каждые 12 часов. Доза 100 мг два раза в сутки рекомендуется только тем пациентам, которые плохо переносят дозу 150 мг два раза в сутки. Если какая-либо доза препарата была пропущена, то следует продолжить приём препарата в первоначально рекомендованной дозе по расписанию следующего приёма препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата. Максимальная суточная доза составляет 300 мг. Коррекция дозы При развитии нежелательных реакций на препарат ОФЕВ (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции») в дополнение к симптоматической терапии при необходимости рекомендуется снижение дозы или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом ОФЕВ может быть возобновлено в полной дозе (150 мг два раза в сутки) или в сниженной дозе (100 мг два раза в сутки). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг два раза в сутки, лечение препаратом ОФЕВ следует прекратить. Если диарея, тошнота и/или рвота не проходят, несмотря на соответствующую поддерживающую терапию (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы или прекращение лечения. Лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в сниженной дозе (100 мг два раза в сутки) или полной дозе (150 мг два раза в сутки). В случае продолжения тяжёлой диареи, несмотря на симптоматическое лечение, терапию препаратом ОФЕВ следует отменить (см. раздел «Особенности применения»). В случае повышения уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза выше верхней границы нормы рекомендовано прервать терапию препаратом ОФЕВ. Как только показатели вернутся к нормальному значению, лечение препаратом ОФЕВ можно возобновить в сниженной дозе (100 мг два раза в сутки), которая впоследствии может быть увеличена до полной дозы (150 мг два раза в сутки) (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»). Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (˃ 65 лет) Не отмечено никаких общих различий с точки зрения безопасности и эффективности применения препарата пожилым пациентам. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется. Пациентам в возрасте от 75 лет может потребоваться снижение дозы для минимизации нежелательных явлений (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Пациентам с нарушениями функции почек лёгкой или умеренной степени тяжести корректировать начальную дозу не требуется. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Нарушение функции печени Для пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлда – Пью) рекомендованная доза препарата ОФЕВ составляет 100 мг два раза в день примерно с интервалом 12 часов. Для таких пациентов необходимо предусмотреть прерывание или прекращение лечения для контроля нежелательных реакций. У пациентов с нарушениями функции печени классов B и C по шкале Чайлда – Пью безопасность и эффективность нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени умеренной (класс B по шкале Чайлда – Пью) и тяжёлой (класс C по шкале Чайлда – Пью) степени препаратом ОФЕВ не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»). Детский возраст Безопасность и эффективность применения препарата ОФЕВ детям (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют. Способ применения ОФЕВ предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать с пищей, глотать целиком, запивая водой; их не нужно разжёвывать. Не открывать и не измельчать капсулу. В случае контакта с содержимым капсулы немедленно промойте руки большим количеством воды.

Симптомы

Зафиксированы случаи передозировки у двух пациентов, участвовавших в онкологической программе, при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: повышение активности печеночных ферментов и нарушения со стороны ЖКТ. Оба пациента полностью выздоровели после нежелательных явлений.

В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы пациентом до 600 мг в сутки в течение 21 дня. За период неправильного приема препарата было зафиксировано развитие нежелательного явления (назофарингит) легкой степени, которое прошло в этот период без фиксирования каких-либо других нежелательных реакций.

Лечение

Специфического антидота нет. В случае передозировки необходимо отменить препарат и проводить симптоматическую терапию.

В клинических исследованиях и постмаркетинговый период наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени. Для получения информации относительно лечения некоторых нежелательных явлений см. раздел «Особенности применения». В таблице 11 приведены побочные реакции в соответствии с классами систем органов по MedDRA и по частоте возникновения с использованием следующих критериев оценки: очень часто ( > 1/10); часто ( > 1/100 до < 1/10); нечасто ( > 1/1 000 до < 1/100); редко ( > 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным). Таблица 11 Частота Класс системы органов Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) Интерстициальное заболевание легких при системной склеродермии (системном склерозе) (ИЗЛ-СС). Другие хронические фиброзирующие интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопения Нечасто Нечасто Нечасто Нарушения метаболизма и питания Снижение массы тела Часто Часто Часто Снижение аппетита Часто Часто Очень часто Дегидратация Нечасто Неизвестно Нечасто Нарушения со стороны сердца Инфаркт миокарда Нечасто Неизвестно Нечасто Нарушения со стороны сосудов Кровотечения (см. раздел «Особенности применения») Часто Часто Часто Гипертензия Нечасто Часто Часто Аневризмы и расслоения артерий Неизвестно Неизвестно Неизвестно Нарушения со стороны пищеварительной системы Диарея Очень часто Очень часто Очень часто Тошнота Очень часто Очень часто Очень часто Боль в области живота Очень часто Очень часто Очень часто Рвота Часто Очень часто Очень часто Панкреатит Нечасто Неизвестно Нечасто Колит Нечасто Нечасто Нечасто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Поражение печени, вызванное препаратом Нечасто Нечасто Часто Повышение уровня ферментов печени Очень часто Очень часто Очень часто Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) Часто Часто Очень часто Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) Часто Часто Часто Повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) Часто Часто Часто Гипербилирубинемия Нечасто Неизвестно Нечасто Повышение уровня щелочной фосфатазы крови (ЩФК) Нечасто Часто Часто Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь Часто Нечасто Часто Зуд Нечасто Нечасто Нечасто Алопеция Нечасто Неизвестно Нечасто Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Почечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения») Неизвестно Нечасто Неизвестно Протеинурия Нечасто Неизвестно Нечасто Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Часто Часто Часто Описание отдельных побочных реакций Диарея В клинических испытаниях (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика») диарея была наиболее частым побочным явлением со стороны желудочно-кишечного тракта. У большинства пациентов нежелательные явления были легкой и умеренной степени тяжести. У более чем двух третей пациентов диарея отмечалась в течение первых 3 месяцев лечения. У большинства пациентов нежелательные явления удалось купировать с помощью применения противодиарейной терапии, снижения дозы или прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»). Обзор случаев диареи в клинических испытаниях представлен в таблице 12. Таблица 12 Случаи диареи в клинических испытаниях в течение 52 недель Исследование INPULSIS INBULD SENSCIS Лечение Плацебо ОФЕВ Плацебо ОФЕВ Плацебо ОФЕВ Диарея 18,4 % 62,4 % 23,9 % 66,9 % 31,6 % 75,7 % Тяжелая диарея 0,5 % 3,3 % 0,9 % 2,4 % 1,0 % 4,2 % Диарея, обусловившая снижение дозы препарата ОФЕВ 0 % 10,7 % 0,9 % 16,0 % 1,0 % 22,2 % Диарея, обусловившая прекращение лечения препаратом ОФЕВ 0,2 % 4,4 % 0,3 % 5,7 % 0,3 % 6,9 % Повышение уровней ферментов печени В исследованиях INPULSIS повышение уровней ферментов печени (см. раздел «Особенности применения») было зафиксировано у 13,6 % пациентов, получавших терапию лекарственным средством ОФЕВ, по сравнению с 2,6 % пациентов, получавших плацебо. В исследовании INBUILD повышение уровня печеночных ферментов отмечалось у 22,6 % по сравнению с 5,7 % пациентов, получавших ОФЕВ и плацебо соответственно. В исследовании SENSCIS повышение уровней ферментов печени наблюдалось у 13,2 % пациентов, получавших ОФЕВ, по сравнению с 3,1 % пациентов, получавших плацебо. Повышение уровней ферментов печени было обратимым и не связанным с клинически выраженным заболеванием печени. Дополнительная информация относительно особых категорий пациентов, рекомендуемых мер и коррекции доз при диарее и повышении уровней ферментов печени приведена в разделах «Особенности применения» и «Способ применения и дозы». Кровотечения В клинических исследованиях доля пациентов, у которых наблюдались кровотечения, была несколько выше в группе препарата ОФЕВ или сопоставимой в группах лечения (10,3 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 7,8 % в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 11,1 % в группе ОФЕВ по сравнению с 12,7 % в группе плацебо в исследовании INBUILD; 11,1 % в группе ОФЕВ по сравнению с 8,3 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS). Легкие носовые кровотечения были наиболее частыми среди случаев кровотечений как нежелательных явлений. Случаи серьезных кровотечений отмечались редко в обеих группах (1,3 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 1,4 % в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 0,9 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 1,5 % в группе плацебо в исследовании INBUILD; 1,4 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,7 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS). Случаи кровотечений в течение пострегистрационного периода связаны с кровотечениями со стороны органов пищеварительной, дыхательной и центральной нервной систем, но не ограничиваются ими. Наибольшая частота кровотечений связана с пищеварительной системой (см. раздел «Особенности применения»). Протеинурия В клинических исследованиях частота пациентов с протеинурией была низкой и сопоставимой в группах лечения (0,8 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,5 % в группе плацебо в исследовании INPULSIS; 1,5 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 1,8 % в группе плацебо в исследовании INBUILD; 1,0 % в группе препарата ОФЕВ по сравнению с 0,0 % в группе плацебо в исследовании SENSCIS). В ходе клинических исследований не сообщалось о нефротическом синдроме. В течение постмаркетингового периода сообщали о очень редких случаях нефротической протеинурии с нарушением функции почек или без нарушения функции почек. Гистологические данные в отдельных случаях соответствовали гломерулярной микроангиопатии с почечными тромбами или без них. Исчезновение симптомов наблюдалось после прекращения приема препарата ОФЕВ, в некоторых случаях с остаточной протеинурией. Следует рассмотреть возможность прерывания лечения у пациентов, у которых развиваются признаки или симптомы нефротического синдрома (см. раздел «Особенности применения»). Сообщения о побочных реакциях Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Просим медицинских работников сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

3 лет.

Хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере из алюминиевой фольги с перфорацией, по 6 блистеров в картонной упаковке.

За рецептом

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ/Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм-на-Рейне, Германия Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.