Обаджіо 14 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ОБАДЖИО® (AUBAGIO®)

действующее вещество: терифлуномид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит терифлуномида 7 мг; вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132), железа оксид желтый (Е172). 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит терифлуномида 14 мг; вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 7 мг: от очень светло-зеленовато-голубовато-серого до бледно-зеленовато-голубого цвета шестиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 7,5 мм, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры «7» с одной стороны и гравированным корпоративным логотипом с другой. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 14 мг: бледно-голубые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, диаметром 7,5 мм, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры «14» с одной стороны и гравированным корпоративным логотипом с другой.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ). Терифлуномид. Код АТХ L04AK02.

Механизм действия. Терифлуномид – иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, которое селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), функционально связанную с дыхательной цепью. Вследствие этого ингибирования терифлуномид в целом уменьшает пролиферацию клеток, которые быстро делятся и нуждаются в de novo синтезе пиримидина для своего развития. Точный механизм, посредством которого терифлуномид реализует свой терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза (РС), до конца не выяснен, но он опосредуется уменьшением количества лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Иммунная система. Влияние на количество иммунокомпетентных клеток в крови: в плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномид в дозе 14 мг один раз в сутки вызывал легкое уменьшение количества лимфоцитов – в среднем менее чем на 0,3 × 10 9 /л – в течение первых 3 месяцев лечения, после чего этот уровень сохранялся до конца лечения. Потенциал в отношении удлинения интервала QT. В плацебо-контролируемом комплексном исследовании интервала QT, проводившемся с участием здоровых добровольцев, терифлуномид в средней равновесной концентрации не проявлял никакого потенциала в отношении удлинения интервала QTcF по сравнению с плацебо: наибольшее различие между средней величиной этого показателя на фоне приема терифлуномида и плацебо в соответствующие моменты времени составило 3,45 мс с верхней границей 90 % ДИ 6,45 мс. Влияние на функцию почечных канальцев. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших терифлуномид, наблюдалось уменьшение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в среднем в диапазоне от 20 % до 30 % по сравнению с получавшими плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке крови составило около 10 % в группе приема терифлуномида по сравнению с плацебо. Эти эффекты рассматриваются как связанные с усилением почечного канальцевого выведения и не связанные с изменениями функций клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность препарата Обаджио® была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях – TEMSO и TOWER, в которых оценивался прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки взрослыми пациентами с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС). В исследовании TEMSO всего 1088 пациентов с РРС рандомизировали для приема либо терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359), либо плацебо (n = 363) в течение периода продолжительностью 108 недель. Все пациенты имели подтвержденный диагноз РС (на основе критериев МакДональда, 2001 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по меньшей мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по меньшей мере 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты получили ≤ 5,5 баллов по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средний возраст участников исследования составил 37,9 года. У большинства пациентов был диагностирован рассеянный склероз рецидивирующе-ремиттирующего течения (91,5 %), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (4,7 %) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9 %). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составило 1,4, при этом у 36,2 % пациентов на исходном уровне выявлялись контрастированные гадолинием очаги поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на исходном уровне составила 2,50, при этом у 249 пациентов (22,9 %) количество баллов по шкале EDSS на исходном уровне составило > 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составила 8,7 года. Большинство пациентов (73 %) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. Результаты долгосрочного наблюдения, полученные в ходе продленного изучения долгосрочной оценки безопасности у участников исследования TEMSO (медиана общей продолжительности лечения составила примерно 5 лет, а максимальная продолжительность лечения – примерно 8,5 года), не выявили никаких новых или неожиданных данных по безопасности. В исследовании TOWER всего 1169 пациентов с РРС рандомизировали для приема либо терифлуномида в дозах 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372), либо плацебо (n = 389) в течение периодов разной продолжительности, которые завершились через 48 недель после рандомизации последнего пациента. Все пациенты имели подтвержденный диагноз РС (на основе критериев МакДональда, 2005 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по меньшей мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по меньшей мере 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 баллов по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средний возраст участников исследования составил 37,9 лет. У большинства пациентов был рассеянный склероз рецидивирующе-ремиттирующего течения (97,5 %), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (0,8 %) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (1,7 %). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составило 1,4. Относительно наличия контрастированных гадолинием очагов поражения на исходном уровне данные отсутствуют. Медиана количества баллов по шкале EDSS на исходном уровне составила 2,50, при этом у 298 пациентов (25,5 %) количество баллов по шкале EDSS на исходном уровне составило > 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составила 8 лет. Большинство пациентов (67,2 %) не получали препарат, изменяющий течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

Таблица 1. Основные результаты для одобренной дозы (данные для популяции пациентов, которые были рандомизированы и получили по меньшей мере одну дозу препарата [ITT]).

Показатель | Исследование TEMSO: Терифлуномид 14 мг | Плацебо | Исследование TOWER: Терифлуномид 14 мг | Плацебо N | 358 | 363 | 370 | 388 Клинические конечные точки Годовая частота рецидивов | 0,37 | 0,54 | 0,32 | 0,50 Разность рисков (ДИ 95 %) | -0,17 (-0,26; -0,08)*** | | -0,18 (-0,27; -0,09)**** | Количество пациентов без рецидивов на неделе 108 | 56,5 % | 45,6 % | 57,1 % | 46,8 % Отношение рисков (ДИ 95 %) | 0,72 (0,58; 0,89)** | | 0,63 (0,50; 0,79)**** | Уровень устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев на неделе 108 | 20,2 % | 27,3 % | 15,8 % | 19,7 % Отношение рисков (ДИ 95 %) | 0,70 (0,51; 0,97)* | | 0,68 (0,47; 1,00)* | Уровень устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 6 месяцев на неделе 108 | 13,8 % | 18,7 % | 11,7 % | 11,9 % Отношение рисков (ДИ 95 %) | 0,75 (0,50; 1,11) | | 0,84 (0,53; 1,33) | Конечные точки по критериям МРТ | Не оценивались | | | Изменение ТЗ на неделе 108 (1) | 0,72 | 2,21 | | Изменение по сравнению с плацебо | 67 %*** | | | Среднее количество контрастированных гадолинием очагов поражения на неделе 108 | 0,38 | 1,18 | | Изменение по сравнению с плацебо (ДИ 95 %) | -0,80 (-1,20; -0,39)**** | | | Количество уникальных активных очагов поражения на одно томографическое изображение | 0,75 | 2,46 | | Изменение по сравнению с плацебо (ДИ 95 %) | 69 % (59 %; 77 %)**** | | |

**** p < 0,0001, *** p < 0,001, ** p < 0,01, * p < 0,05 по сравнению с плацебо.

1. ТЗ – тяжесть заболевания: общий объем очагов поражения (T2 и T1, гипоинтенсивных) в миллилитрах.

Эффективность терапии пациентов с высокой активностью заболевания. В исследовании TEMSO был отмечен стабильный эффект лечения в отношении частоты рецидивов и уровня устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127). Согласно особенностям дизайна исследования, высокая активность заболевания определялась как 2 рецидива или более в течение 1 года при наличии на МРТ головного мозга 1 контрастированного гадолинием очага поражения или более. В исследовании TOWER подобный анализ подгрупп не выполнялся, поскольку в этом исследовании не получали данных МРТ. Отсутствуют данные о количестве пациентов, у которых не было ответа на полный и надлежащий курс лечения бета-интерфероном (обычно не менее 1 года лечения), которые имели по меньшей мере 1 рецидив в предыдущем году на фоне получения лечения и у которых на МРТ головного мозга отмечалось по меньшей мере 9 гипоинтенсивных очагов поражения в режиме Т2 или по меньшей мере 1 контрастированный гадолинием очаг поражения, а также о количестве пациентов, у которых частота рецидивов в течение года, предшествовавшего исследованию, не изменилась или увеличилась по сравнению с предыдущими 2 годами.

Исследование TOPIC было двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивалась терапия терифлуномидом в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 108 недель у пациентов с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса (средний возраст пациентов составил 32,1 года). Первичной конечной точкой было время до возникновения второго клинического эпизода (рецидива). Всего 618 пациентов рандомизировали для приема либо терифлуномида в дозах 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216), либо плацебо (n = 197). Риск второго клинического эпизода в течение 2 лет составил 35,9 % в группе плацебо и 24,0 % в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95 % доверительный интервал: 0,38−0,87, p = 0,0087). Результаты исследования TOPIC подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе на ранней стадии РРРС с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса и диссеминацией очагов поражения на МРТ по времени и локализации.

Эффективность терифлуномида сравнивалась с эффективностью подкожного введения бета-1а-интерферона (в рекомендованной дозе – 44 мкг три раза в неделю) у 324 рандомизированных пациентов в исследовании (TENERE) с минимальной продолжительностью лечения 48 недель (максимальной – 114 недель). Первичной конечной точкой был риск неуспешности лечения (подтвержденный рецидив или окончательное прекращение лечения исследуемым препаратом в зависимости от того, что наступает раньше). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе приема терифлуномида 14 мг составило 22 из 111 пациентов (19,8 %), и причинами этого были побочные реакции (10,8 %), отсутствие эффективности (3,6 %), другие причины (4,5 %) и невозможность проведения наблюдения за пациентом (0,9 %). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе подкожного введения интерферона бета-1а составило 30 из 104 пациентов (28,8 %), и причинами этого были побочные реакции (21,2 %), отсутствие эффективности (1,9 %), другие причины (4,8 %) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1 %). По первичной конечной точке применение терифлуномида в дозе 14 мг/сутки не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспешностью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана–Мейера, составил 41,1 % по сравнению с 44,4 % (в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,595).

Педиатрическая популяция. Дети (в возрасте от 10 до 17 лет). Исследование EFC11759/TERIKIDS было международным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием с участием пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с рецидивирующе-ремиттирующим РС, в котором оценивалось применение терифлуномида один раз в сутки (дозы скорректированы для достижения воздействия, эквивалентного таковому при дозе 14 мг у взрослых) в течение 96 недель с последующим открытым расширенным исследованием. У всех пациентов произошло по меньшей мере 1 рецидив в течение 1 года или по меньшей мере 2 рецидива за 2 лет до исследования. Неврологические обследования проводились при скрининге и каждые 24 недель до завершения исследования, а также во время внеплановых визитов при подозрении на рецидив. Пациенты с клиническим рецидивом или высокой активностью по данным МРТ – по меньшей мере 5 новых или прогрессирующих Т2-взвешенных очагов поражения на 2 последовательных сканированиях – были переведены в открытое расширенное исследование до 96 недели для обеспечения активного лечения. Первичной конечной точкой было время до первого клинического рецидива после рандомизации. Время до первого подтверждения клинического рецидива или высокой активности по данным МРТ, в зависимости от того, что произошло раньше, было предварительно определено как анализ чувствительности, поскольку оно включает как клинические, так и МРТ-условия, соответствующие условиям перехода в открытое расширенное исследование.

Для приема терифлуномида (n = 109) или плацебо (n = 57) всего было рандомизировано 166 пациентов в соотношении 2 : 1. На момент включения в исследование показатель по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS) у пациентов составлял ≤ 5,5 баллов; средний возраст участников исследования составил 14,6 года; средняя масса тела равнялась 58,1 кг; средняя продолжительность заболевания от момента установления диагноза составила 1,4 года; а среднее количество Т1-взвешенных очагов поражения, контрастированных гадолинием, выявленных при МРТ-сканировании, равнялось 3,9 очагу на момент начала исследования. Все пациенты страдали рецидивирующе-ремиттирующим РС со средним показателем по EDSS 1,5 на момент начала исследования. Среднее время лечения составило 362 дней в группе плацебо и 488 дней в группе терифлуномида. Переход от двойного слепого периода к открытому лечению из-за высокой активности по данным МРТ происходил чаще, чем ожидалось, а также чаще и раньше в группе плацебо, чем в группе терифлуномида (26 % в группе плацебо, 13 % в группе терифлуномида). Терифлуномид снижал риск клинического рецидива на 34 % по сравнению с плацебо, что не было статистически значимым (p = 0,29) (таблица 2). В заранее определенном анализе чувствительности терифлуномид достиг статистически значимого снижения совокупного риска клинического рецидива или высокой активности по данным МРТ на 43 % относительно плацебо (р = 0,04) (таблица 2). Терифлуномид существенно уменьшил количество новых и прогрессирующих Т2-взвешенных очагов поражения на 55 % (p = 0,0006) (ретроспективный анализ также скорректирован на исходные показатели T2: 34 %, p = 0,0446), а также количество Т1-взвешенных очагов поражения, контрастированных гадолинием на сканировании, на 75 % (p < 0,0001) (таблица 2).

Таблица 2. Клинические и МРТ-результаты исследования EFC11759/TERIKIDS. Выборка «пациенты с назначенным лечением» в исследовании EFC11759: Терифлуномид (N = 109), Плацебо (N = 57).

Клинические конечные точки. Время до первого подтвержденного клинического рецидива. Вероятность (95 % ДИ) подтвержденного рецидива на 96-й неделе | Вероятность (95 % ДИ) подтвержденного рецидива на 48-й неделе: 0,39 (0,29; 0,48) | 0,30 (0,21; 0,39) | 0,53 (0,36; 0,68) | 0,39 (0,30; 0,52). Отношение рисков (95 % ДИ): 0,66 (0,39; 1,11)^

Время до первого подтвержденного клинического рецидива или высокой активности по данным МРТ. Вероятность (95 % ДИ) подтвержденного рецидива или высокой активности по данным МРТ на 96-й неделе | Вероятность (95 % ДИ) подтвержденного рецидива или высокой активности по данным МРТ на 48-й неделе: 0,51 (0,41; 0,60) | 0,38 (0,29; 0,47) | 0,72 (0,58; 0,82) | 0,56 (0,42; 0,68). Отношение рисков (95 % ДИ): 0,57 (0,37; 0,87)*

Конечные точки по критериям МРТ. Скорректированное количество новых или прогрессирующих Т2-взвешенных очагов поражения. По оценке (95 % ДИ) | Оценка (95 % ДИ), ретроспективный анализ также скорректирован с учетом исходного уровня Т2: 4,74 (2,12; 10,57) | 3,57 (1,97; 6,46) | 10,52 (4,71; 23,50) | 5,37 (2,84; 10,16). Относительный риск (95 % ДИ) | Относительный риск (95 % ДИ), ретроспективный анализ также скорректирован с учетом исходного уровня Т2: 0,45 (0,29; 0,71) | * | * | 0,67 (0,45; 0,99)*

Скорректированное количество Т1-взвешенных очагов поражения, контрастированных гадолинием. По оценке (95 % ДИ): 1,90 (0,66; 5,49) | 7,51 (2,48; 22,70). Относительный риск (95 % ДИ): 0,25 (0,13; 0,51)***

^ p ≥ 0,05 по сравнению с плацебо, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001. Вероятность базировалась на оценке по Каплану–Мейеру, а 96-я неделя была завершающей в исследуемом лечении (EOT).

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения препарата Обаджио® детям в возрасте от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Абсорбция. Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после многократного перорального приёма терифлуномида составляет от 1 до 4 часов после применения дозы; биодоступность препарата высокая (около 100 %). Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида. На основе средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, рассчитанных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных здоровых добровольцев и пациентов с РС, равновесная концентрация препарата достигается медленно (примерно в течение 100 дней, 3,5 месяца, до достижения 95 % равновесной концентрации), а рассчитанное отношение кумуляции AUC составляет приблизительно 34. Распределение. Терифлуномид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 99 %), предположительно с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме. Объём распределения после однократного внутривенного введения препарата составляет 11 л. Однако этот уровень, скорее всего, занижен, поскольку у крыс наблюдалось значительное распределение в органы. Биотрансформация. Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, обнаруживаемым в плазме крови. Основным путём биотрансформации терифлуномида является гидролиз; менее значимым путём – окисление. Второстепенные метаболические пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатное конъюгирование. Элиминация. Терифлуномид экскретируется в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в виде неизменённого действующего вещества, наиболее вероятно путём прямой секреции. Терифлуномид является субстратом эффлюксного транспортера BCRP, который может участвовать в прямой секреции. На 21-й день 60,1 % введённой дозы экскретируется с калом (37,5 %) и мочой (22,6 %). После процедуры быстрого выведения с использованием холестирамина выводится ещё 23,1 % (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием ПопФК модели терифлуномида, у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t 1/2z ) составила примерно 19 дней после многократного приёма препарата в дозе 14 мг. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида составляет 30,5 мл/ч. Процедура ускоренного выведения: холестирамин и активированный уголь. Выведение терифлуномида из кровообращения можно ускорить, применив холестирамин или активированный уголь, которые, как считается, блокируют процессы реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, определявшиеся во время 11-дневной процедуры ускорения выведения терифлуномида при приёме 8 г холестирамина три раза в сутки, 4 г холестирамина три раза в сутки или 50 г активированного угля два раза в сутки после прекращения лечения терифлуномидом, продемонстрировали эффективность этих режимов для ускорения выведения терифлуномида, обеспечивавших снижение концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98 %; при этом холестирамин действовал быстрее, чем активированный уголь. После отмены терифлуномида и назначения холестирамина в дозе 8 г три раза в сутки концентрации терифлуномида в плазме крови снизились на 52 % к концу дня 1, на 91 % к концу дня 3, на 99,2 % к концу дня 7 и на 99,9 % к концу дня 11. Выбор одной из этих трёх процедур ускорения выведения препарата определяется переносимостью пациента. Если холестирамин в дозе 8 г три раза в сутки переносится плохо, можно назначить холестирамин в дозе 4 г три раза в сутки. В качестве альтернативы может также использоваться активированный уголь (эти 11 дней не обязательно должны быть последовательными, если нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме крови). Линейность/нелинейность. Системная экспозиция после перорального приёма терифлуномида в дозах от 7 до 14 мг возрастает пропорционально дозе. Характеристики в отдельных группах пациентов. Пациенты мужского/женского пола, пациенты пожилого возраста. По результатам ПопФК анализа у здоровых добровольцев и пациентов с РС выявлено несколько индивидуальных факторов вариабельности фармакокинетики препарата: возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность и уровни альбумина и билирубина. Однако влияние этих факторов на фармакокинетику препарата остаётся ограниченным (≤ 31 %). Печёночная недостаточность. Лёгкое и умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с лёгким и умеренным нарушением функции печени не предусмотрена. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжёлой печёночной дисфункцией (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). Почечная недостаточность. Тяжёлое нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции почек не предусмотрена. Дети. У детей с массой тела более 40 кг, получавших 14 мг в сутки, равновесная концентрация находилась в диапазоне, наблюдавшемся у взрослых пациентов, получавших такой же режим дозирования. У пациентов детского возраста с массой тела ≤ 40 кг лечение дозой 7 мг один раз в сутки (на основании ограниченных клинических данных и моделирования) привело к равновесной концентрации в диапазоне, наблюдавшемся у взрослых пациентов, получавших 14 мг один раз в сутки. Наблюдаемые индивидуальные минимальные равновесные концентрации были очень вариабельными, как это наблюдалось и у взрослых пациентов с РС. Доклинические данные по безопасности. Токсичность повторных доз. При многократном пероральном применении терифлуномида мышам, крысам и собакам в течение периода продолжительностью до 3, 6 и 12 месяцев соответственно было установлено, что основными органами-мишенями токсичности препарата были красный костный мозг, лимфоидные органы, полость рта/желудочно-кишечный тракт, репродуктивные органы и поджелудочная железа. Также наблюдались признаки окислительного воздействия на эритроциты. Анемия, уменьшение количества тромбоцитов и эффекты со стороны иммунной системы, включавшие лейкопению, лимфопению и вторичные инфекции, были связаны с воздействием на красный костный мозг и/или лимфоидные органы. Большинство эффектов является отражением основного механизма действия соединения (ингибирования деления клеток). Животные более чувствительны к фармакологическим и, соответственно, к токсическим эффектам терифлуномида, чем человек. Вследствие этого у животных токсические эффекты препарата наблюдались при уровнях экспозиции, эквивалентных таковым у человека при применении терапевтических доз, или ниже. Генотоксический и канцерогенный потенциал. Терифлуномид не был мутагенным in vitro или кластогенным in vivo . Кластогенность, выявленная in vitro , рассматривалась как непрямой эффект, связанный с дисбалансом нуклеотидного пула вследствие фармакологических эффектов ингибирования ДГО-ДГ. Второстепенный метаболит ТФМА (4-трифторметиланилин) вызывал мутагенность и кластогенность in vitro , но не in vivo . Признаков канцерогенности препарата у крыс и мышей не выявлено. Репродуктивная токсичность. Фертильность у крыс не претерпевала изменений, несмотря на нежелательное воздействие терифлуномида на репродуктивные органы самцов, в том числе уменьшение количества сперматозоидов. У потомства самцов крыс, которым терифлуномид вводили до спаривания с интактными самками, не наблюдалось внешних пороков развития. Терифлуномид был эмбриотоксичным у крыс и кроликов при применении в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона для применения человеку. При введении терифлуномида беременным самкам крыс в течение гестации и во время лактации также наблюдалось нежелательное воздействие на потомство. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приёма терифлуномида отцом ребёнка считается низким. Ожидается, что рассчитанная плазменная экспозиция у женщин в результате передачи препарата через семя пациента, получающего лечение препаратом, будет в 100 раз ниже, чем плазменная экспозиция после перорального приёма 14 мг терифлуномида. Ювенильная токсичность. У молодых крыс, получавших терифлуномид перорально в течение 7 недель с момента отлучения от грудного вскармливания и до достижения зрелого возраста, не выявлено неблагоприятного воздействия на рост, физическое или неврологическое развитие, способность к обучению и память, двигательную активность, половое развитие или фертильность. Нежелательные явления включали анемию, снижение лимфоидной чувствительности, дозозависимое снижение Т-клеточно-зависимого ответа антител и значительное снижение концентраций IgM и IgG, что в целом совпадало с наблюдениями в исследованиях токсичности с применением повторных доз у взрослых крыс. Однако увеличение количества В-клеток, наблюдавшееся у молодых крыс, у взрослых крыс отсутствовало. Значимость этого различия неизвестна, но была продемонстрирована полная его обратимость, как и для большинства других выводов. Вследствие высокой чувствительности животных к терифлуномиду молодые крысы подвергались воздействию более низких уровней, чем дети при максимальной рекомендуемой дозе для человека (МРДЧ). Клинические характеристики.

Препарат Обаджио® показан для лечения взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РС) (в разделе «Фармакодинамика» приведена важная информация о популяции пациентов, для которой была определена эффективность лечения).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечень которых приведён в разделе «Состав». Тяжёлое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда−Пью). Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остаётся выше 0,02 мг/л (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Необходимо исключить беременность до начала лечения препаратом (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Тяжёлые иммунодефицитные состояния, например синдром приобретённого иммунодефицита (СПИД). Значимые нарушения функции красного костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения. Тяжёлая активная инфекция, до выздоровления (см. раздел «Особенности применения»). Тяжёлое нарушение функции почек, требующее диализа, поскольку опыт клинического применения препарата в таких обстоятельствах в настоящее время недостаточен. Тяжёлая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Обусловленное фармакокинетическим взаимодействием влияние других веществ на терифлуномид. Основным путём биотрансформации терифлуномида является гидролиз, менее значимым путём – окисление. Мощные индукторы цитохрома Р450 (CYP) и транспортёров. При одновременном многократном введении (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней) рифампицина (индуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), который также является индуктором эффлюксных транспортёров Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности рака молочной железы [breast cancer resistant protein, BCRP], и применении терифлуномида (однократный приём в дозе 70 мг) наблюдалось снижение экспозиции терифлуномида примерно на 40 %. Рифампицин и другие известные мощные индукторы CYP и транспортёров, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, необходимо с осторожностью использовать во время лечения терифлуномидом. Холестирамин или активированный уголь. Рекомендуется, чтобы пациентам, получающим терифлуномид, не назначался холестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и существенному снижению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда ускоренное выведение препарата из организма желательно. Считается, что механизм этого эффекта обусловлен прекращением энтерогепатической рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида. Обусловленное фармакокинетическим взаимодействием влияние терифлуномида на другие вещества. Влияние терифлуномида на субстраты CYP2C8: репаглинид. После многократного приёма терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на CYP2C8 in vivo . В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, необходимо применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом. Влияние терифлуномида на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. После многократного приёма терифлуномида наблюдался рост средних значений C max и AUC 0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C max и AUC 0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия с терифлуномидом на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, его следует учитывать при выборе перорального контрацептива или подборе его дозы при применении в комбинации с терифлуномидом. Влияние терифлуномида на субстрат CYP1A2: кофеин. После многократного приёма терифлуномида наблюдалось снижение средних значений C max и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно, что свидетельствует о том, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo . В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку он может привести к снижению эффективности этих препаратов. Влияние терифлуномида на варфарин. После многократного приёма терифлуномида не наблюдалось влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 25 % по сравнению с таковым на фоне монотерапии варфарином. В связи с этим при одновременном приёме варфарина с терифлуномидом рекомендуется тщательный контроль и мониторинг МНО. Влияние терифлуномида на субстраты транспортёра органических анионов 3 (OAT3). После многократного приёма терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на OAT3 in vivo . В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномида и субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин. Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или полипептидных транспортёров органических анионов B1 и B3 (OATP1B1/B3). После многократного приёма терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не было отмечено какого-либо заметного влияния этого увеличения экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоA (гидроксиметилглутарил-коэнзим А) редуктазы. При одновременном назначении с терифлуномидом рекомендуется снижение дозы розувастатина на 50 %. Одновременное применение с терифлуномидом других субстратов BCRP (например метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и транспортёров OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоA редуктазы (например симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), требует осторожности. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет появления симптомов избыточных концентраций этих лекарственных средств в крови и взвешивать целесообразность снижения их дозы.

Этот лекарственный препарат содержит натрия крахмалгликолят (тип А). Следует быть осторожным при применении пациентам, соблюдающим натрий-контролируемую диету. Мониторинг До лечения. До начала лечения терифлуномидом необходимо оценить следующие показатели: · артериальное давление; · уровень аланинаминотрансферазы/ сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ); · развернутый общий анализ крови, в т.ч. лейкоцитарная формула и определение содержания тромбоцитов. Во время лечения. Во время лечения терифлуномидом необходимо контролировать следующие показатели: · артериальное давление (периодически проверять); · уровень аланинаминотрансферазы/ сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ). Печеночные ферменты следует оценивать не реже чем каждые четыре недели в течение первых 6 месяцев лечения и регулярно после этого периода. Целесообразно рассмотреть возможность дополнительного мониторинга в случаях, когда препарат Обаджио Ò назначается пациентам с уже существующими заболеваниями печени, в комбинации с другими потенциально гепатотоксичными препаратами или при возникновении клинических симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча. Печеночные ферменты следует оценивать каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения и не реже чем каждые 8 недель в течение не менее 2 лет от начала лечения. При повышении уровня АЛТ (СГПТ) в 2−3 раза выше верхней границы нормы следует проводить мониторинг еженедельно; · в ходе лечения необходимо выполнять развернутый общий анализ крови ввиду возникновения симптомов (например, при инфекциях). Процедура ускоренного выведения. Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без применения процедуры ускоренного выведения в среднем необходимо 8 месяцев для достижения концентраций в плазме ниже 0,02 мг/л, хотя ввиду индивидуальной вариабельности клиренса действующего вещества этот процесс может длиться до 2 лет. Процедуру ускоренного выведения можно применять в любое время после прекращения приема терифлуномида (см. подробное описание процедуры в разделах «Фармакокинетика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»). Влияние на печень. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов (см. раздел «Побочные реакции»). Такое повышение возникает преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения. Во время лечения терифлуномидом наблюдались случаи медикаментозного поражения печени (МПП), которые иногда представляли угрозу для жизни. В большинстве случаев МПП развивалось в течение нескольких недель или месяцев с момента начала лечения, но МПП также может возникать при длительном применении терифлуномида. Риск повышения уровня печеночных ферментов и МПП при лечении терифлуномидом может быть выше у пациентов с уже существующими поражениями печени, при сопутствующем лечении другими гепатотоксичными препаратами и/или злоупотреблении алкоголем. Поэтому состояние пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления признаков и симптомов поражения печени. При возникновении подозрения на поражение печени лечение терифлуномидом необходимо прекратить и начать процедуру ускоренного выведения препарата. Возможность отмены терифлуномида следует рассмотреть, если подтверждено повышение уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. В случае прекращения лечения печеночные пробы следует проводить до нормализации уровня трансаминаз. Гипопротеинемия. Поскольку терифлуномид имеет высокую степень связывания с белками и поскольку связывание зависит от концентрации альбумина, ожидается повышение концентраций несвязанного терифлуномида в плазме у пациентов с гипопротеинемией, например при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует применять пациентам при тяжелой гипопротеинемии. Влияние на артериальное давление. На фоне лечения терифлуномидом возможно повышение артериального давления (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень артериального давления перед началом терапии терифлуномидом и периодически впоследствии. Повышение артериального давления требует соответствующего лечения до и во время терапии терифлуномидом. Инфекции. У пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии терифлуномидом до выздоровления. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения частоты серьезных инфекций на фоне лечения терифлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Однако, учитывая иммуномодулирующий эффект терифлуномида, при развитии у пациента серьезной инфекции следует взвесить целесообразность приостановки лечения препаратом Обаджио® и повторно оценить его пользу и риски, прежде чем возобновить терапию. Ввиду длительного периода полувыведения препарата можно рассмотреть возможность ускоренного выведения с помощью холестирамина или активированного угля. Пациентов, принимающих Обаджио®, следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациентам с активными или хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Обаджио® до устранения инфекции(ий). Безопасность применения терифлуномида пациентам с латентным туберкулезом в настоящее время неизвестна, поскольку в клинических исследованиях препарата не проводился систематический скрининг на туберкулез. Пациентам, у которых был получен положительный результат скрининга на туберкулез, показано лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии. Респираторные реакции. В пострегистрационный период поступали сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) и легочной гипертензии на фоне применения терифлуномида. Этот риск может быть выше у пациентов, у которых в анамнезе отмечается ИЗЛ. ИЗЛ может развиваться остро в любой момент во время терапии и иметь различные клинические проявления. ИЗЛ может приводить к летальному исходу. Появление или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как стойкий кашель и одышка, могут быть основанием для отмены терапии и для дальнейшего обследования, если это показано. В случае необходимости прекращения лечения препаратом следует рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного его выведения. Влияние на кроветворение. Отмечалось снижение количества лейкоцитов в среднем менее чем на 15 % от исходного уровня (см. раздел «Побочные реакции»). В качестве меры предосторожности незадолго до начала лечения необходимо получить результаты развернутого общего анализа крови, в том числе с лейкоцитарной формулой и определением содержания тромбоцитов, и выполнять развернутый общий анализ крови во время терапии ввиду клинических признаков и симптомов (например, при развитии инфекции). У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции красного костного мозга или с риском угнетения функции красного костного мозга возрастает риск развития нарушений кроветворения. Если возникают такие эффекты, следует взвесить целесообразность применения процедуры ускоренного выведения (см. выше «Процедура ускоренного выведения») для снижения уровня терифлуномида в плазме крови. В случае развития тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, необходимо отменить препарат Обаджио® и все сопутствующие миелосупрессивные средства и взвесить целесообразность применения процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Кожные реакции. В пострегистрационный период сообщалось о случаях серьезных, иногда летальных кожных реакций, в том числе синдрома Стивенса−Джонсона, токсического эпидермального некролиза, а также реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) при приеме препарата Обаджио®. Если у пациента наблюдаются реакции со стороны кожи и/или слизистых оболочек (язвенный стоматит), которые подозрительны на развитие тяжелой генерализованной серьезной кожной реакции (синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз − синдром Лайелла или реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), необходимо отменить терифлуномид и все другие средства, с которыми может быть связана такая реакция, и немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам нельзя повторно назначать терифлуномид (см. раздел «Противопоказания»). О новом начале псориаза (включая гнойничковый) и ухудшении уже существующего псориаза сообщалось при применении терифлуномида. Отмена лечения и начало процедуры ускоренного выведения препарата могут рассматриваться с учетом болезни пациента и истории болезни. Периферическая нейропатия. Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, получавших препарат Обаджио® (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов после отмены препарата Обаджио® наблюдалось улучшение состояния. Однако отмечалась значительная вариабельность окончательных последствий этой побочной реакции, то есть у некоторых пациентов нейропатия полностью устранялась, а у некоторых пациентов сохранялась стойкая симптоматика. Если у пациента на фоне приема препарата Обаджио® развивается подтвержденная периферическая нейропатия, следует взвесить целесообразность отмены лечения препаратом Обаджио® и выполнения процедуры ускоренного выведения. Вакцинация. Два клинических исследования показали, что прививки инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (повторная вакцинация) были безопасными и эффективными при лечении препаратом Обаджио®. Применение живых аттенуированных вакцин может обусловливать риск инфекций, и в связи с этим его следует избегать. Иммуносупрессорная или иммуномодулирующая терапия. Поскольку лефлуномид является соединением-предшественником терифлуномида, одновременное применение терифлуномида и лефлуномида не рекомендуется. Одновременное применение с антинеопластическими или иммуносупрессорными лекарственными средствами, используемыми для лечения РС, не изучалось. Исследования по изучению безопасности препарата, в которых терифлуномид в течение периода продолжительностью до одного года принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, не выявили никаких специфических связанных с безопасностью проблем, однако при этом наблюдалась более высокая частота побочных реакций по сравнению с монотерапией терифлуномидом. Долгосрочная безопасность таких комбинаций при лечении рассеянного склероза в настоящее время не определена. Переход с Обаджио® на другой препарат или с другого препарата на Обаджио®. С учетом клинических данных об одновременном применении терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом нет необходимости в соблюдении периода ожидания при начале терапии терифлуномидом после применения интерферона бета или глатирамера ацетата или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после применения терифлуномида. Ввиду длительного периода полувыведения натализумаба при начале терапии препаратом Обаджио® сразу же после отмены натализумаба в течение периода до 2−3 месяцев возможно одновременное наличие этих двух препаратов в крови и, как следствие, одновременное проявление их иммунных эффектов. В связи с этим следует с осторожностью переводить пациентов с терапии натализумабом на терапию препаратом Обаджио®. Ввиду периода полувыведения финголимода, после отмены финголимода необходим 6-недельный период без лечения для его выведения из кровообращения и 1−2-месячный период для того, чтобы уровень лимфоцитов вернулся к норме. Начало лечения препаратом Обаджио® в течение этого периода времени приведет к одновременному наличию терифлуномида и финголимода в крови. Это может обусловить аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. У пациентов с РС после многократного применения терифлуномида в дозе 14 мг медиана терминального периода полувыведения (t 1/2z) составила приблизительно 19 дней. Если принято решение о прекращении терапии препаратом Обаджио®, начало лечения другим средством в течение интервала продолжительностью 5 периодов полувыведения (что составляет приблизительно 3,5 месяцев, хотя у некоторых пациентов может быть дольше) приведет к одновременному нахождению терифлуномида и этого средства в крови. Это может обусловить аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Дети. Панкреатит. В клиническом исследовании с участием пациентов детского возраста наблюдались случаи панкреатита, в некоторых случаях острого (см. раздел «Побочные реакции»). Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту и/или рвоту. Эти пациенты имели повышенные уровни амилазы и липазы в сыворотке крови. Время наступления таких проявлений колебалось от нескольких месяцев до трех лет. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах панкреатита. При подозрении на панкреатит следует измерить уровень ферментов поджелудочной железы и другие соответствующие лабораторные показатели. При подтверждении панкреатита прием терифлуномида следует прекратить и начать процедуру ускоренного выведения препарата (см. раздел «Фармакокинетика»). Лактоза. Поскольку таблетки Обаджио® содержат лактозу, пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат. Натрий. Этот лекарственный препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть практически не содержит натрия. Влияние на результаты определения уровней ионизированного кальция. При определении уровней ионизированного кальция на фоне лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) могут быть получены ложно низкие значения, в зависимости от типа используемого анализатора для определения ионизированного кальция (например, при применении анализатора газов крови). В связи с этим у пациентов, получающих лефлуномид или терифлуномид, следует взвешивать достоверность полученных сниженных уровней ионизированного кальция. В случае сомнительных результатов определения рекомендуется определять концентрацию кальция в сыворотке крови с поправкой на общий уровень альбумина. Применение в период беременности или кормления грудью. Применение мужчинам. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким (см. раздел «Фармакологические свойства»). Беременность. Терифлуномид противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Доказательные данные о применении терифлуномида беременным женщинам в настоящее время ограничены. По результатам исследований на животных было показано токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию (см. раздел «Фармакологические свойства»). При применении в период беременности терифлуномид может привести к серьезным врожденным порокам развития. Женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом и после его окончания, пока концентрация терифлуномида в плазме крови будет составлять более 0,02 мг/л. В течение этого периода женщины должны обсуждать с врачом любые планы относительно прекращения использования контрацепции или изменения метода контрацепции. Девочек и/или родителей/опекунов девочек следует проинформировать о необходимости связаться с врачом, как только у девочки, проходящей курс лечения препаратом Обаджио®, наступает менструация. Новым пациенткам, способным забеременеть, следует проводить консультации по вопросам контрацепции и потенциального риска для плода. Следует рассмотреть возможность направления к гинекологу. Пациентку необходимо проинформировать, что в случае задержки начала менструаций или при подозрении на беременность она должна прекратить прием препарата Обаджио® и немедленно обратиться к врачу для проведения теста на беременность, а в случае положительного результата этого теста врач и пациентка должны обсудить риски для беременности. Существует вероятность того, что быстрое снижение уровня терифлуномида в крови путем применения процедуры ускоренного выведения, описанной ниже, при первых признаках задержки менструации может уменьшить риск для плода. Женщинам, получающим лечение терифлуномидом и желающим забеременеть, необходимо отменить препарат, и при этом рекомендовано применить процедуру ускоренного выведения с целью более быстрого достижения концентраций ниже 0,02 мг/л (см. ниже). Если процедуру ускоренного выведения не применять, можно ожидать, что уровни терифлуномида в плазме крови будут оставаться выше 0,02 мг/л в течение в среднем 8 месяцев, однако некоторым пациентам может потребоваться до 2 лет для достижения уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л. В связи с этим необходимо определить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем женщина начнет попытки забеременеть. После того как будет определена концентрация терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л, его концентрацию в плазме необходимо будет определить повторно через интервал времени продолжительностью не менее 14 дней. Если результаты обоих исследований концентраций в плазме ниже 0,02 мг/л, никакого риска для плода не ожидается. Для получения дополнительной информации о тестировании образца крови для определения этого показателя следует обращаться к владельцу регистрационного удостоверения или к его местным представителям (см. раздел «Производитель»). Процедура ускоренного выведения. После прекращения лечения терифлуномидом: · назначать холестирамин 8 г три раза в сутки в течение периода продолжительностью 11 дней или применять холестирамин 4 г три раза в сутки, если холестирамин 8 г три раза в сутки плохо переносится пациентом; · в качестве альтернативы назначать по 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение периода продолжительностью 11 дней. Однако после любой из процедур ускоренного выведения необходимо также выполнить подтверждение путем проведения двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и выдержать период ожидания продолжительностью полтора месяца между первым получением результата определения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л и зачатием. И холестирамин, и порошок активированного угля могут повлиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов таким образом, что при применении пероральных контрацептивов может не гарантироваться надежная контрацепция во время процедуры ускоренного выведения с помощью холестирамина или порошка активированного угля. Рекомендовано применение альтернативных методов контрацепции. Кормление грудью. В исследованиях на животных было выявлено экскретирование терифлуномида в грудное молоко. В связи с этим женщинам, кормящим ребенка грудным молоком, не следует применять терифлуномид (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность. Результаты исследований на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Хотя соответствующих данных для человека не получали, не ожидается никакого влияния препарата на фертильность мужчин и женщин.

Влияние препарата Обаджио® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначительно. В случае развития таких побочных реакций, как головокружение, которое было зарегистрировано на фоне применения лефлуномида (соединения-предшественника терифлуномида), может ухудшаться способность пациента к концентрации внимания и надлежащей скорости реакции. В таких случаях пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Все неиспользованные лекарственные препараты или их остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями. Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза. Дозирование. Взрослые Рекомендуемая доза Обаджио ® составляет 14 мг перорально один раз в сутки. Дети (в возрасте от 10 лет) Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела: - дети с массой тела > 40 кг: 14 мг один раз в сутки, - дети с массой тела ≤ 40 кг: 7 мг один раз в сутки. Детям, достигшим стабильной массы тела более 40 кг, следует перейти на таблетку 14 мг 1 раз в сутки. Таблетки необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи. Особые группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Обаджио ® необходимо с осторожностью назначать пациентам в возрасте от 65 лет из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности применения препарата в этой популяции пациентов. Почечная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек, не получающих диализ, не требуется. Пациенты с тяжелым нарушением функции почек, получающие диализ, не оценивались. Терифлуномид противопоказан данной популяции пациентов (см. раздел «Противопоказания»). Печеночная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность и эффективность применения препарата Обаджио ® детям в возрасте до 10 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Симптомы. Опыт передозировки терифлуномидом или интоксикации человека, вызванной этим препаратом, отсутствует. Терифлуномид в дозе 70 мг в сутки назначался в течение 14 дней здоровым добровольцам. Побочные реакции соответствовали профилю безопасности терифлуномида у пациентов с рассеянным склерозом. Лечение. При значимой передозировке или при наличии признаков токсичности рекомендуется приём холестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата. Рекомендуемая процедура выведения препарата заключается в применении холестирамина в дозе 8 г три раза в сутки в течение 11 дней. Если эта схема плохо переносится пациентом, можно применять холестирамин в дозе 4 г три раза в сутки в течение 11 дней. В качестве альтернативы, если холестирамин недоступен, также можно применять активированный уголь в дозе 50 г два раза в сутки в течение 11 дней. Кроме того, если это необходимо по причинам переносимости, применение холестирамина или активированного угля не обязательно должно выполняться в течение последовательных 11 дней (см. раздел «Фармакокинетика»).

Резюме профиля безопасности. Наиболее частыми побочными реакциями при приеме терифлуномида (в дозировке 7 мг и 14 мг) были: головная боль (17,8 %, 15,7 %), диарея (13,1 %, 13,6 %), повышение уровня АЛТ (13 %, 15 %), тошнота (8 %, 10,7 %) и алопеция (9,8 %, 13,5 %). Как правило, головная боль, диарея, тошнота и алопеция имели легкую или умеренную степень тяжести, были транзиторными и нечасто приводили к отмене препарата. Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Профиль безопасности применения лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом или псориатическим артритом может соответствовать таковому у пациентов с РС при назначении терифлуномида.

Табличный перечень побочных реакций. Всего 2267 пациентов принимали терифлуномид (1155 – в дозе 7 мг и 1112 – в дозе 14 мг) один раз в сутки с медианой продолжительности лечения 672 дней в рамках 4 плацебо-контролируемых исследований (где 1045 и 1002 пациентов принимали препарат в дозах 7 мг и 14 мг соответственно) и одного исследования с активным контролем (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) с участием пациентов с рецидивирующими формами РС (рецидивирующий рассеянный склероз, РРС). В таблице 2 приведены побочные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов, которые принимали терифлуномид в дозах 7 мг или 14 мг, в рамках плацебо-контролируемых исследований препарата Обаджио ® с участием взрослых пациентов. Частоту определяли по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 3 Система-Орган-Класс | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота неизвестна Инфекции и паразитарные заболевания | Грипп, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, оральный герпес, инфекция зуба, ларингит, дерматофития стоп | | Тяжелые инфекции, в том числе сепсис a | | Со стороны крови и лимфатической системы | | Нейтропения б , анемия | Легкая тромбоцитопения (уровень тромбоцитов < 100 г/л) | | Со стороны иммунной системы | | Легкие аллергические реакции | | Реакции гиперчувствительности (немедленного или замедленного типа), в том числе анафилаксия и ангионевротический отек | Со стороны психики | | Тревожность | | | Со стороны нервной системы | Головная боль | Парестезия, ишиас, синдром запястного канала | Гиперестезия, невралгия, периферическая нейропатия | | Со стороны сердца | | Учащенное сердцебиение | | | Со стороны сосудов | | Артериальная гипертензия б | | | Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | | Интерстициальное заболевание легких | Легочная гипертензия | | Со стороны желудочно-кишечного тракта | Диарея, тошнота | Панкреатит б,в , боль в верхних отделах живота, рвота, зубная боль | Стоматит, колит | | Гепатобилиарные расстройства | Повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) б | Повышенный уровень гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) б , повышенный уровень аспартатаминотрансферазы б | Острый гепатит | Медикаментозное поражение печени (МПП) | Нарушения обмена веществ и питания | | Дислипидемия | | | Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Алопеция | Высыпание, акне | Поражение ногтей, псориаз (включая пустулезный) а, б , тяжелые кожные реакции a | | Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | | Мышечно-скелетная боль, миалгия, артралгия | | | Со стороны почек и мочевыводящих путей | | Полакиурия | | | Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | | Менорагия | | | Общие расстройства и реакции в месте введения препарата | | Боль, астения | | | Изменения при лабораторных и инструментальных исследованиях | | Снижение массы тела, снижение количества нейтрофилов б , снижение количества лейкоцитов б , повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови | | | Травмы, отравления и процедурные осложнения | | Пост-травматическая боль a | | |

а Информация приводится в разделе с подробным описанием этих реакций. б См. раздел «Особенности применения». в Частота определена как «часто» для детей на основании контролируемого педиатрического клинического исследования; частота определена как «нечасто» для взрослых.

Описание отдельных побочных реакций

Алопеция. Алопеция в виде истончения волос, уменьшения густоты волос, потери волос, ассоциированного с изменениями текстуры волос или не ассоциированного, наблюдалась у 13,9 % пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1 % пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев изменения описывались как диффузные или генерализованные с распространением на всю волосистую часть головы (о полном облысении не сообщалось), которые чаще всего возникали в течение первых 6 месяцев лечения и спонтанно исчезали при продолжении лечения у 121 из 139 (87,1 %) пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. Количество случаев отмены препарата в связи с алопецией составило 1,3 % в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,1 % в группе плацебо.

Влияние на печень. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых было выявлено:

Таблица 4 Повышение уровней АЛТ (по результатам лабораторных исследований) по сравнению с исходными уровнями: популяция для оценки безопасности в плацебо-контролируемых исследованиях Показатель уровня АЛТ | Плацебо (N = 997) | Терифлуномид 14 мг (N = 1002) > 3 ВГН | 5/10 (20 %) | 3/2 (66 %) > 994 ВГН | 6,6/37 (994 %) | 3,7/16 (994 %) > 1,6 ВГН | 4/994 (0,4 %) | 5/994 (0,5 %) > 80 ВГН | 999/8,0 (31 %) | 999/3,1 (9 %) АЛТ > 999 ВГН и общий билирубин > 0,9 ВГН | 3/999 (0,3 %) | 3/999 (0,3 %)

В группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще, чем в группах плацебо, наблюдалось легкое повышение уровней трансаминазы АЛТ на уровне трехкратной ВГН или ниже. Частота повышения уровня этого показателя выше трехкратной ВГН в различных группах лечения была схожей. Эти повышения уровней трансаминаз наблюдались только в первые 6 месяцев лечения и были обратимыми после отмены препарата. Время до восстановления нормальных уровней этого показателя варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

• систолическое артериальное давление было > 140 мм рт. ст. у 19,9 % пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сутки, по сравнению с 15,5 % пациентов, получавших плацебо;
• систолическое артериальное давление было > 160 мм рт. ст. у 3,8 % пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сутки, по сравнению с 2,0 % пациентов, получавших плацебо;
• диастолическое артериальное давление было > 90 мм рт. ст. у 21,4 % пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сутки, по сравнению с 13,6 % пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов не наблюдалось роста частоты серьезных инфекций при применении терифлуномида 14 мг (2,7 %) по сравнению с плацебо (2,2 %). Серьезные оппортунистические инфекции возникли у 0,2 % пациентов в каждой группе. В пострегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых инфекций, в том числе сепсиса, который иногда был летальным.

Влияние на кроветворение. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых пациентов на фоне применения препарата Обаджио ® наблюдалось снижение количества лейкоцитов в крови (в среднем на < 15 % от исходных уровней, преимущественно за счет снижения уровней нейтрофилов и лимфоцитов), хотя у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение этого показателя. Это снижение средних уровней лейкоцитов по сравнению с исходными значениями происходило в течение первых 6 недель лечения препаратом, после чего со временем стабилизировалось при продолжении приема препарата, но на более низких уровнях (менее чем на 15 % ниже исходных уровней). Влияние на содержание эритроцитов (< 2 %) и тромбоцитов (< 10 %) было менее выраженным.

Периферическая нейропатия. В ходе плацебо-контролируемых исследований с участием взрослых у пациентов, принимавших терифлуномид, чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, наблюдались случаи периферической нейропатии, в том числе как полинейропатии, так и мононейропатии (например, синдром запястного канала). В базовых плацебо-контролируемых исследованиях частота развития периферической нейропатии, подтвержденной оценкой нервной проводимости, составила 1,9 % (17 пациентов из 898) при применении терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,4 % (4 пациентов из 898) при применении плацебо. Терапия была отменена у 5 пациентов с периферической нейропатией, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. У 4 из этих пациентов периферическая нейропатия исчезала после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы). По результатам опыта применения терифлуномида в рамках клинических исследований не было выявлено повышения риска развития злокачественных заболеваний. Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных расстройств, увеличивался при применении некоторых других средств, влияющих на иммунную систему (эффект класса лекарственных средств).

Тяжелые кожные реакции. В пострегистрационный период сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций на фоне применения терифлуномида (см. раздел «Особенности применения»).

Астения. В плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов частота астении составила 2,0 %, 1,6 % и 2,2 % в группах применения плацебо, терифлуномида 7 мг и терифлуномида 14 мг соответственно.

Псориаз. В плацебо-контролируемых исследованиях частота псориаза составила 0,3 %, 0,3 % и 0,4 % в группах применения плацебо, терифлуномида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг соответственно.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. В пострегистрационный период лечения терифлуномидом о панкреатите у взрослых сообщалось редко, в частности о случаях некротизирующего панкреатита и псевдокисты поджелудочной железы. Заболевания поджелудочной железы могут возникнуть в любое время во время лечения терифлуномидом; они могут привести к госпитализации и/или требовать корректирующего лечения.

Дети. Наблюдаемый профиль безопасности у детей (в возрасте от 10 до 17 лет), получавших терифлуномид ежедневно, в целом был схожим с таковым, наблюдавшимся у взрослых пациентов. Однако в исследовании с участием детей (166 пациентов: 109 – в группе терифлуномида и 57 – в группе плацебо) случаи панкреатита были зарегистрированы у 1,8 % (2/109) пациентов, получавших лечение терифлуномидом, тогда как в группе плацебо – ни одного в двойном слепом периоде. Одно из этих событий привело к госпитализации и требовало корректирующего лечения. У пациентов детского возраста, получавших лечение терифлуномидом на открытом этапе исследования, сообщалось еще о 2 случаях панкреатита (один сообщался как серьезное событие, другой — несерьезное событие легкой интенсивности) и одном случае серьезного острого панкреатита (с псевдопапилломой). У двух из этих 3 пациентов панкреатит привел к госпитализации. Клинические симптомы включали боль в животе, тошноту и/или рвоту, а также эти пациенты имели повышенные уровни амилазы и липазы в сыворотке крови. Все пациенты выздоровели после прекращения лечения и проведения ускоренной процедуры выведения препарата (см. раздел «Особенности применения») и корректирующей терапии.

• О алопеции сообщалось у 22,0 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 12,3 % у пациентов, получавших плацебо.
• Инфекции были зарегистрированы у 66,1 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 45,6 % пациентов, получавших плацебо. Среди них чаще сообщалось о назофарингите и инфекциях верхних дыхательных путей на фоне применения терифлуномида.
• О повышении КФК сообщалось у 5,5 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 0 % у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев были связаны с задокументированной физической активностью.
• Парестезия наблюдалась у 11,0 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 1,8 % у пациентов, получавших плацебо.
• Боль в животе наблюдалась у 11,0 % пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с 1,8 % у пациентов, получавших плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет.

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

Для дозировки по 7 мг: № 28 (14×2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистеры помещены в упаковку типа кошелька; по 1 упаковки типа кошелька помещены в картонную коробку. Для дозировки по 14 мг: № 28 (14×2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистеры помещены в упаковку типа кошелька; по 1 упаковки типа кошелька помещены в картонную коробку. № 84 (14×6): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистеры помещены в упаковку типа кошелька; по 3 упаковки типа кошелька помещены в картонную коробку.

По рецепту.

Опелла Хелскеа Интернешнл САС / Opella Healthcare International SAS

56 rut de Shuazi, KOMPIEN, 60200, Франция / 56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, France