Нувіджил 150 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Нувиджил ® (Nuvigil ®)

действующее вещество: армодафинил; 1 таблетка содержит армодафинила 50 мг или 150 мг, или 250 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, повидон K29/32, натрия кроскармеллоза, магния стеарат.

Таблетки. Основные физико-химические свойства. Таблетки по 50 мг: круглые, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и «205» с другой стороны; таблетки по 150 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и «215» с другой стороны; таблетки по 250 мг: овальные, от белого до почти белого цвета таблетки с тиснением с одной стороны и «225» с другой стороны.

Средства, действующие на нервную систему. Психоаналептики. Психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью, и ноотропные препараты. Симпатомиметики центрального действия. Армодафинил. Код АТХ N06B A13.

Армодафинил – это (R)-энантиомер модафинила, который представляет собой смесь 1:1 (R)- и (S)-энантиомеров. Механизм, посредством которого армодафинил способствует поддержанию состояния бодрствования, неизвестен. Армодафинил имеет фармакологические свойства, аналогичные модафинилу, согласно результатам исследований на животных и исследований in vitro. (R)- и (S)-энантиомеры оказывают одинаковое фармакологическое действие у животных. Действие армодафинила и модафинила, обусловливающее поддержание состояния бодрствования, сходно с действием симпатомиметических средств, включая амфетамин и метилфенидат, хотя их фармакологический профиль отличается от профиля этих симпатомиметических аминов. Армодафинил – это непрямой агонист дофаминовых рецепторов. Как армодафинил, так и модафинил in vitro связываются с переносчиком дофамина и подавляют обратный захват дофамина. Для модафинила эта активность была связана in vivo с ростом внеклеточных уровней дофамина в некоторых зонах мозга животных. У генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал дофаминовый переносчик (DAT), модафинил не вызывал состояния бодрствования, что свидетельствует о том, что это действие зависит от DAT. Однако эффект поддержания состояния бодрствования, вызванный модафинилом, в отличие от эффекта амфетамина, у крыс не нивелировался антагонистом дофаминовых рецепторов галоперидолом. Кроме того, ингибитор синтеза дофамина альфа-метил-п-тирозин блокирует действие амфетамина, но не блокирует локомоторную активность, вызванную модафинилом. Помимо эффекта бодрствования и повышения локомоторной активности у животных, модафинил может оказывать психоактивное и эйфорическое действие, изменения настроения, ощущений, мышления и эмоций, типичные для других стимуляторов ЦНС у человека. Модафинил обладает подкрепляющими свойствами, что показывает самостоятельное применение препарата у обезьян, которых предварительно обучили самостоятельно применять кокаин; модафинил был частично определен как подобный стимулятору. Клинические исследования Эффективность Нувиджила® для улучшения состояния бодрствования была установлена при следующих расстройствах: синдром обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (СОАГС), нарколепсия и хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла «сон – бодрствование») при сменной работе (ХНСсР). Для каждого клинического исследования параметром статистической значимости считали значение р ≤ 0,05. Синдром обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (СОАГС) Эффективность Нувиджила® для поддержания состояния бодрствования у пациентов с избыточной сонливостью вследствие СОАГС была установлена в 12-недельных многоцентровых плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях параллельных групп амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям Международной классификации нарушений сна (ICSD) для СОАГС (которые также соответствовали критериям Американской психиатрической ассоциации DSM IV-TR). В первом исследовании 3021 всего 395 пациентов с СОАГС рандомизировали для получения Нувиджила® 150 мг/сутки, Нувиджила® 250 мг/сутки или плацебо. Пациенты, принимавшие Нувиджил®, показали статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрствования по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по измерению ТПБ (теста поддержания бодрствования) при последнем визите. Во втором исследовании 3025 263 пациенты с СОАГС были рандомизированы для получения Нувиджила® 150 мг/сутки или плацебо. Пациенты, принимавшие Нувиджил®, выявили статистически значимое улучшение способности поддерживать состояние бодрствования по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по показателям ТПБ. Во всех исследованиях Нувиджил® не влиял на ночной сон, оценивавшийся с помощью полисомнографии. Нарколепсия Эффективность Нувиджила® для улучшения состояния бодрствования у пациентов с избыточной сонливостью, ассоциированной с нарколепсией, установили в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании с участием параллельных групп амбулаторных пациентов, которые соответствовали критериям Международной классификации нарушений сна при нарколепсии. Всего 196 пациентов рандомизировали для получения Нувиджила® 150 мг/сутки или 250 мг/сутки или плацебо. Пациенты, принимавшие Нувиджил®, выявили статистически значимое улучшение способности сохранять состояние бодрствования по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, по показателям ТПБ. Нувиджил® не влиял на ночной сон, оценивавшийся с помощью полисомнографии. Хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла «сон – бодрствование») при сменной работе (ХНСсР) Эффективность Нувиджила® для улучшения состояния бодрствования у пациентов с избыточной сонливостью, ассоциированной с ХНСсР, показали в 12-недельном многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании с участием параллельных групп. Всего 254 пациентов с ХНСсР были рандомизированы для получения Нувиджила® 150 мг/сутки или плацебо. Нувиджил® не влиял на дневной сон, оценивавшийся с помощью полисомнографии.

После однократного и многократного приёма внутрь армодафинил демонстрирует линейную, независимую от времени кинетику. Повышение системной экспозиции пропорционально в диапазоне доз от 50 до 400 мг. После 12 недель применения лекарственного средства не наблюдалось зависящего от времени изменения кинетики. Очевидное равновесное состояние армодафинила достигалось после 7 дней применения. В равновесном состоянии системная экспозиция армодафинила в 1,8 раза превышает экспозицию после однократной дозы. Профили концентрация-время для ( R )-энантиомера после применения однократной дозы 50 мг Нувиджила ® или 100 мг препарата Modavigil ® [модафинил, 1:1 смесь ( R )- и ( S )‑энантиомеров] практически совпадали. Однако C max и AUC 0-∞ армодафинила в равновесном состоянии были выше соответственно на 37 % и 70 % после приёма 200 мг Нувиджила ® по сравнению с соответствующими значениями модафинила после применения 200 мг модафинила вследствие более быстрого клиренса ( S )-энантиомера (период полувыведения около 4 часов) по сравнению с ( R )-энантиомером. Всасывание Нувиджил ® быстро всасывается после приёма внутрь. Абсолютную биодоступность при приёме внутрь определить не удалось из-за нерастворимости армодафинила в воде, что делает невозможным внутривенное введение. Влияние пищи. Влияние пищи на биодоступность Нувиджила ® при приёме внутрь считается минимальным; однако после приёма пищи время достижения пиковой концентрации ( T m а x ) может увеличиться приблизительно на 2–4 часа. Поскольку удлинение T max также связано с более поздними повышенными концентрациями в плазме, приём пищи потенциально может влиять на начало и продолжительность фармакологического действия Нувиджила ® . Распределение Нувиджил ® имеет кажущийся объём распределения приблизительно 42 л. Данные о связывании армодафинила с белками плазмы отсутствуют. Однако модафинил умеренно связывается с белками плазмы (около 60 %), преимущественно с альбуминами. Потенциал взаимодействия Нувиджила ® с лекарственными средствами, активно связывающимися с белками, считается минимальным. Метаболизм Данные in vitro и in vivo показывают, что армодафинил подвергается гидролитическому дезаминированию, S -окислению и гидроксилированию ароматического кольца с последующей глюкуронидной конъюгацией гидроксилированных соединений. Амидный гидролиз является единственным наиболее важным путём метаболизма, а второй по значимости — образование сульфона посредством цитохрома P 450( CYP )3 A 4/5. Другие продукты окисления in vitro образуются слишком медленно, чтобы определить ответственные за них ферменты. Только два метаболита достигают значительной концентрации в плазме [( R )-модафинилкислота и модафинилсульфон]. Данные о распределении, метаболизме и выведении Нувиджила ® отсутствуют. Однако модафинил элиминируется преимущественно путём метаболизма в печени, и менее 10 % исходного соединения выводится с мочой. Через 11 дней после приёма дозы определяли 81 % исходной радиоактивности, преимущественно в моче (80 % по сравнению с 1 % в кале). Выведение После приёма внутрь Нувиджил ® армодафинил демонстрирует очевидное моноэкспоненциальное снижение пиковых плазменных концентраций. Очевидный конечный t 1/2 составляет около 15 часов. Пероральный клиренс Нувиджила ® составляет приблизительно 33 мл/мин. Особые группы пациентов Дети Фармакокинетику армодафинила у детей не изучали. Возраст В клиническом исследовании системная экспозиция армодафинила была примерно на 15 % выше у пациентов пожилого возраста (возраст ≥ 65 лет, N =24), что соответствовало примерно на 12 % более низкому пероральному клиренсу ( CL / F ), по сравнению с более молодыми субъектами (возраст 18–45 лет, N =25). Системная экспозиция армодафинилкислоты (метаболита) была выше примерно на 61 % и 73 % соответственно для C max и AUC 0-∞ по сравнению с более молодыми субъектами. Системная экспозиция сульфонового метаболита была примерно на 20 % ниже у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми пациентами. Анализ подгрупп субъектов пожилого возраста показал, что субъекты в возрасте ≥ 75 лет и 65–74 лет имели более низкий пероральный клиренс соответственно примерно на 21 % и 9 % по сравнению с более молодыми субъектами. Средняя концентрация в крови была примерно на 10 % выше у субъектов 65–74 лет (N =17) и на 27 % выше у субъектов ≥ 75 лет (N =7) по сравнению с более молодыми субъектами. Эти изменения не считаются клинически значимыми для пациентов пожилого возраста, однако, поскольку некоторые пожилые пациенты имеют более высокую среднюю концентрацию армодафинила в крови, для них следует рассмотреть применение более низких доз. Пол Популяционный анализ фармакокинетики не свидетельствует о влиянии пола пациента на фармакокинетику армодафинила. Расовая принадлежность Влияние расовой принадлежности пациента на фармакокинетику армодафинила не изучалось. Нарушение функции почек В исследовании однократной дозы 200 мг модафинила тяжёлая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 20 мл/мин) существенно не влияла на фармакокинетику модафинила, однако экспозиция модафинилкислоты (метаболита) возросла в 9 раз. Недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувиджила ® (армодафинила) пациентам с лёгкими, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек. Нарушение функции печени Пероральный клиренс модафинила был снижен примерно на 60 % у пациентов с циррозом печени (класс B или C по Чайльд–Пью), а концентрация в равновесном состоянии была вдвое выше показателей у обычных пациентов. Соответственно, дозу Нувиджила ® пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени следует снижать (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»). Недостаточно данных о применении Нувиджил ® (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени. Доклинические исследования Генотоксичность Армодафинил показал отрицательный результат теста на обратные мутации бактерий in vitro и теста на хромосомные аберрации in vitro лимфоцитов человека. Модафинил показал отрицательный результат серии тестов in vitro (например, тест на обратные мутации бактерий, тест на TK (тимидинкиназу) мышиной лимфомы, тест на хромосомные аберрации лимфоцитов человека, тест на трансформацию мышиных эмбриональных клеток BALB/3T3) и in vivo (микронуклеарный тест клеток костного мозга мышей). Эти исследования свидетельствуют о том, что армодафинил имеет низкий генотоксический потенциал. Клинические характеристики.

– Для поддержания состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной сонливостью при синдроме обструктивного апноэ сна/гипопноэ сна (в качестве дополнения к терапии методом постоянного положительного давления в дыхательных путях (CPAP-терапии)); – для лечения чрезмерной сонливости, связанной с умеренным и тяжёлым хроническим нарушением сна (вследствие расстройства цикла «сон – бодрствование») при сменной работе, когда немедикаментозные вмешательства неуспешны или нецелесообразны; – для поддержания состояния бодрствования у пациентов с чрезмерной дневной сонливостью, связанной с нарколепсией.

– Гиперчувствительность к модафинилу, армодафинилу или к любым другим компонентам препарата; – лекарственное средство противопоказано беременным, женщинам, планирующим беременность, и женщинам, которые могут забеременеть (которые не используют эффективные средства контрацепции, см. раздел «Особенности применения. Эмбриофетальная токсичность»).

Результаты in vitro показали, что армодафинил слабо индуцирует активность CYP 1 A 2 и, возможно, CYP 3 A в зависимости от концентрации, и обратимо ингибирует активность CYP 2 C 19. In vivo армодафинил индуцирует CYP 2 B 6. Армодафинил не влияет на другие ферменты CYP. Исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом P-гликопротеина. Потенциальные взаимодействия с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют изоферменты цитохрома Р450 или метаболизируются изоферментами цитохрома Р450 и другими печеночными ферментами. Существование многочисленных путей метаболизма армодафинила, а также тот факт, что метаболический путь, не связанный с CYP, является наиболее быстрым в метаболизме армодафинила, свидетельствуют о том, что существует низкая вероятность значительного влияния на общий фармакокинетический профиль Нувиджила® вследствие ингибирования CYP при одновременном применении других лекарственных средств. Однако из-за частичного участия ферментов CYP 3 A в метаболической элиминации армодафинила одновременный прием мощных индукторов CYP 3 A 4/5 (например карбамазепина, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и препаратов зверобоя) или ингибиторов CYP 3 A 4/5 (например ингибиторов протеазы: ритонавира, индинавира, нелфинавира, саквинавира; кларитромицина, эритромицина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, нефазодона, дилтиазема и верапамила) может изменять концентрацию армодафинила в плазме. Потенциал Нувиджила® изменять метаболизм других лекарственных средств путем индукции или подавления ферментов. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 3 A 4/5. Данные in vitro показали, что метаболит армодафинила модафинила сульфон является слабым индуктором активности CYP 3 A. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 250 мг привело к снижению системной экспозиции мидазолама на 32 % после однократной пероральной дозы 5 мг и на 17 % после однократной внутривенной дозы 2 мг. Соответственно, уровень в крови и эффективность лекарственных средств, являющихся субстратами ферментов CYP 3 A (например стероидных контрацептивов, циклоспорина, мидазолама и триазолама), может снизиться после начала одновременного применения Нувиджила®, и, следовательно, может потребоваться коррекция дозы. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 250 мг с карбамазепином 400 мг/сутки привело к снижению средней системной экспозиции карбамазепина примерно на 25 %. Может потребоваться коррекция дозы карбамазепина при одновременном применении с Нувиджилом®, особенно в начале или при прекращении одновременного применения этих лекарственных средств. В отдельном клиническом исследовании одновременный прием Нувиджила® 250 мг с кветиапином в суточной дозе 300–600 мг привел к снижению средней системной экспозиции кветиапина примерно на 29 %. Корректировать дозу не требуется. При приеме с Нувиджилом® уровни циклоспорина в крови могут снизиться. При одновременном приеме этих лекарственных средств следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и проводить соответствующую коррекцию дозы циклоспорина. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 1 A 2. Результаты in vitro показали, что армодафинил и его метаболит модафинила сульфон являются слабыми индукторами CYP 1 A 2 в зависимости от концентрации. Однако в клиническом исследовании, в котором в качестве маркерного субстрата использовали кофеин, не выявлено значимого влияния на активность CYP 1 A 2. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 2 C 19. Данные in vitro показали, что армодафинил и в еще большей степени его метаболит модафинила сульфон являются обратимыми ингибиторами активности CYP 2 C 19. В клиническом исследовании одновременное применение Нувиджила® 400 мг приводило к увеличению экспозиции омепразола на 40 % после однократной пероральной дозы 40 мг вследствие умеренного подавления активности CYP 2 C 19. Поэтому может потребоваться снижение дозы некоторых лекарственных средств, являющихся субстратами CYP 2 C 19 (например фенитоина, диазепама, пропранолола, омепразола, эзомепразола и кломипрамина) при одновременном применении с Нувиджилом®. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP 2 B 6. Данные in vitro показали, что рацемический модафинил является слабым индуктором активности CYP 2 B 6 в зависимости от концентрации. Взаимодействие с лекарственными средствами, действующими на ЦНС. Одновременное применение Нувиджила® с кветиапином снижало системную экспозицию кветиапина. Данные о специфических взаимодействиях Нувиджила® с другими лекарственными средствами, действующими на ЦНС, отсутствуют. Однако информацию о модафиниле можно экстраполировать на Нувиджил®. Одновременное применение модафинила и метилфенидата или декстроамфетамина не вызывало значимых изменений фармакокинетического профиля модафинила или любого из этих стимуляторов, хотя всасывание модафинила удлинялось примерно на один час. Одновременное применение модафинила с кломипрамином не изменяло фармакокинетический профиль ни одного из средств. Однако у одного пациента с нарколепсией во время лечения модафинилом было выявлено повышение уровня кломипрамина и его активного метаболита дезметилкломипрамина. Данные о взаимодействии Нувиджила® или модафинила с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) отсутствуют. Поэтому при одновременном применении ингибиторов МАО и Нувиджила® следует соблюдать осторожность. Взаимодействие с P-гликопротеином. Одно исследование in vitro показало, что армодафинил является субстратом, но не ингибитором Р-гликопротеина. Клиническое влияние подавления Р-гликопротеина на биодоступность армодафинила неизвестно. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Данные о взаимодействии Нувиджила® с другими лекарственными средствами отсутствуют. Однако информацию о модафиниле можно экстраполировать на Нувиджил®. Одновременное применение модафинила и варфарина не вызывало значимых изменений фармакокинетических профилей (R)- и (S)-варфарина. Однако, поскольку в этом исследовании применяли только однократную дозу варфарина, взаимодействие нельзя исключить. Поэтому при одновременном применении Нувиджила® с варфарином следует рассмотреть более частый контроль протромбинового времени/МНО.

Армодафинил — это энантиомер рацемического модафинила. Два энантиомера модафинила имеют различную фармакокинетику. У взрослых людей период полувыведения армодафинила, (R)-энантиомера примерно в три раза длиннее периода полувыведения (S)-энантиомера. Значение этой фармакокинетической разницы между двумя средствами для продолжительности клинического действия остаётся неизвестным. Ни in vitro, ни in vivo не выявлено никаких признаков взаимного превращения (R)- и (S)-энантиомеров модафинила. Таким образом, армодафинил и модафинил не являются биоэквивалентными, и поэтому не являются взаимозаменяемыми (см. раздел «Способ применения и дозы»). Тяжёлая сыпь, включая синдром Стивенса – Джонсона. О тяжёлой сыпи, требовавшей госпитализации и прекращения лечения, сообщалось у взрослых в связи с приёмом Нувиджила® (армодафинила) и модафинила – рацемической смеси (S)- и (R)-энантиомеров. Применение Нувиджила® детским пациентам при любых показаниях не изучали, и препарат не одобрен для применения детям при любых показаниях. В клинических исследованиях модафинила частота сыпи, приводившей к прекращению лечения, составила приблизительно 0,8 % (13 пациентов из 1585) у детей (в возрасте < 17 лет); эта сыпь включала 1 случай возможного синдрома Стивенса – Джонсона и 1 случай вероятной полиорганной реакции гиперчувствительности. Несколько случаев были ассоциированы с лихорадкой и другими нарушениями (например, с рвотой, лейкопенией). Среднее время до появления сыпи, приводившей к прекращению лечения, составило 13 суток. Среди 380 детей-пациентов, получавших плацебо, таких случаев не выявлено. В клинических исследованиях модафинила у взрослых случаев тяжёлой сыпи также не выявлено (0 из 4264 пациентов). По данным всемирного пострегистрационного опыта, у взрослых и детей выявлены редкие случаи тяжёлой сыпи или сыпи, угрожавшей жизни, включая синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и сыпь на коже с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). В период пострегистрационного применения армодафинила у взрослых и одного ребёнка отмечались случаи синдрома Стивенса – Джонсона и других тяжёлых сыпей, как и при применении модафинила, включая пузыри на коже и в ротовой полости. В период пострегистрационного применения армодафинила наблюдался один случай синдрома Стивенса – Джонсона у ребёнка. Сообщалось об одном летальном случае в результате возникновения DRESS, наблюдавшемся в тесной временной связи (3 недели) с началом лечения армодафинилом. Факторы-предикторы риска возникновения или степени тяжести сыпи, связанной с применением армодафинила или модафинила, неизвестны. Почти все случаи тяжёлой сыпи, ассоциированные с этими средствами, наблюдались в течение 1–5 недель после начала лечения. Однако после длительного лечения (например, 3 месяцев) также были сообщения об отдельных случаях. Таким образом, по длительности лечения нельзя предсказать потенциальный риск, о котором свидетельствует первое появление сыпи. Хотя при приёме Нувиджила® также возможны доброкачественные сыпи, нельзя предсказать, какие сыпи окажутся тяжёлыми. Соответственно, приём Нувиджила® следует прекратить при первых признаках сыпи, за исключением случаев, когда сыпь не связана с применением лекарственного средства. Прекращение лечения может не предотвратить переход сыпи в такую, которая угрожает жизни или вызывает постоянную инвалидизацию или обезображивание пациента. Ангионевротический отёк и анафилактоидные реакции. При применении Нувиджила® отмечались ангионевротический отёк и гиперчувствительность (с сыпью, дисфагией и бронхоспазмом). Пациентам следует советовать прекращать лечение и немедленно сообщать врачу о любых признаках или симптомах, свидетельствующих об ангионевротическом отёке или анафилаксии (таких как отёк лица, глаз, губ, языка или гортани; затруднения при глотании или дыхании; охриплость). Полиорганные реакции гиперчувствительности. Отмечались полиорганные реакции гиперчувствительности, включавшие как минимум один летальный случай при пострегистрационном наблюдении, после начала применения модафинила (медианное время до выявления – 13 суток; диапазон 4–33). Аналогичным образом в период пострегистрационного применения армодафинила сообщалось об одном летальном случае в результате возникновения DRESS. Нельзя исключить аналогичный риск полиорганных реакций гиперчувствительности в отношении армодафинила. Хотя количество сообщений было ограничено, можно утверждать, что полиорганные реакции гиперчувствительности могут вызывать госпитализацию или угрожать жизни. Факторы-предикторы риска возникновения или степени тяжести полиорганных реакций гиперчувствительности неизвестны. Признаки и симптомы этого расстройства были разными, однако пациенты обычно, хотя и не исключительно, демонстрировали лихорадку и сыпь, ассоциированные с поражением других систем органов. Другие ассоциированные проявления включали миокардит, гепатит, отклонения в функциональных тестах печени, гематологические отклонения (например, эозинофилию, лейкопению, тромбоцитопению), зуд и астению. Поскольку полиорганная гиперчувствительность имеет разные проявления, возможны и другие, не описанные здесь симптомы поражения других систем органов. При подозрении на полиорганные реакции гиперчувствительности применение Нувиджила® следует прекратить. Хотя отсутствуют сообщения о случаях перекрёстной аллергии с другими лекарственными средствами, вызывающими этот синдром, опыт его возникновения при приёме лекарственных средств, ассоциированных с полиорганной реакцией гиперчувствительности, указывает на такую возможность. Постоянная сонливость. Пациентам с аномальной сонливостью, принимающим Нувиджил®, следует сообщать, что их уровень бодрости может не вернуться к норме. У пациентов с чрезмерной сонливостью, включая принимающих Нувиджил®, следует часто оценивать степень сонливости и, если целесообразно, рекомендовать таким пациентам воздерживаться от управления автомобилем и от другой потенциально опасной деятельности. Врачи, имеющие право назначать соответствующие лекарственные средства, также должны учитывать, что пациенты могут не признавать свою чрезмерную сонливость при прямом вопросе о сонливости во время определённых видов деятельности. Симптомы со стороны психики. В предрегистрационных контролируемых исследованиях применения Нувиджила® при нарколепсии, СОАГС и ХПСПР тревожность, возбуждение, нервозность и раздражительность были причинами прекращения лечения чаще у пациентов, применявших Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (Нувиджил® – 1,2 % и плацебо – 0,3 %). Депрессия также была частой причиной прекращения лечения у пациентов, применявших Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (Нувиджил® – 0,6 % и плацебо – 0,2 %). В клинических исследованиях отмечались случаи суицидальных мыслей. Следует проявлять осторожность при назначении Нувиджила® пациентам, имеющим в анамнезе психозы, депрессию или манию. Если при применении Нувиджила® возникнут симптомы со стороны психики, следует рассмотреть целесообразность прекращения применения Нувиджила®. Побочные реакции со стороны психики отмечались у пациентов, получавших модафинил. Модафинил и армодафинил (Нувиджил®) — очень близкие соединения. Соответственно, частота и тип симптомов со стороны психики, ассоциированных с Нувиджилом®, ожидаются аналогичными частоте и типу этих событий, ассоциированных с модафинилом. Пострегистрационные побочные реакции, ассоциированные с приёмом модафинила, включали манию, бредовые идеи, галлюцинации, суицидальное мышление и агрессию, что в некоторых случаях приводило к госпитализации. Пострегистрационные побочные реакции, ассоциированные с приёмом армодафинила, включали суицидальное мышление, агрессию, а также случаи мании, иногда приводившие к госпитализации. Многие из таких пациентов, однако не все, имели психические расстройства в анамнезе. У одного здорового добровольца мужского пола развились идеи отношения, параноидальные бредовые представления и слуховые галлюцинации после многократных суточных доз 600 мг модафинила, ассоциированных с депривацией сна. Через 36 часов после прекращения приёма препарата признаки психоза исчезли. Сердечно-сосудистая система. Не изучали достаточно применение Нувиджила® пациентам с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильной стенокардией, поэтому таких пациентов следует лечить с осторожностью. В клинических исследованиях модафинила отмечались сердечно-сосудистые побочные реакции, включавшие боль в груди, пальпитацию, диспноэ и транзиторные ишемические изменения Т-зубца на ЭКГ, которые у трёх субъектов были ассоциированы с пролапсом митрального клапана или гипертрофией левого желудочка. Таблетки Нувиджил® не рекомендуется применять пациентам с гипертрофией левого желудочка в анамнезе или пациентам с пролапсом митрального клапана, у которых отмечался синдром пролапса митрального клапана при предшествующем приёме стимуляторов ЦНС. О пролапсе митрального клапана свидетельствуют такие результаты (среди прочих), как ишемические изменения ЭКГ, боль в груди или аритмия. При новых эпизодах любого из этих симптомов следует рассмотреть возможность кардиологической оценки. Мониторинг артериального давления в краткосрочных (≤ 3 месяцев) предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления у пациентов, применявших Нувиджил®, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в различных экспериментальных группах). Также незначительно большая доля пациентов, применявших Нувиджил®, нуждалась в назначении антигипертензивных средств или увеличении дозировки антигипертензивных средств (2,9 %) по сравнению с пациентами, применявшими плацебо (1,8 %). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено небольшое, но стабильное среднее повышение частоты пульса по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара в минуту. Для пациентов, получающих Нувиджил®, может быть целесообразен мониторинг ЧСС и артериального давления. Следует проявлять осторожность при назначении Нувиджила® пациентам с известной сердечно-сосудистой болезнью. Эмбриофетальная токсичность. Согласно пострегистрационным сообщениям армодафинил может оказывать негативное влияние на плод и противопоказан для применения беременным или женщинам, которые могут забеременеть (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). Женщины, способные рожать детей, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение недели до начала лечения армодафинилом. В пострегистрационных сообщениях применение армодафинила во время беременности было связано со случаями серьёзных врождённых аномалий (например, врождённых аномалий сердца, микроцефалии). Необходимо информировать беременных о возможном риске для плода. Следует рекомендовать женщинам, способным к деторождению, использовать эффективную контрацепцию в период терапии армодафинилом и в течение месяца после прекращения лечения армодафинилом. Пациентки, применяющие контрацепцию. Перед началом применения Нувиджила® сексуально активным женщинам, способным рожать детей, необходимо начать применять средства контрацепции. Эффективность стероидных контрацептивов (включая противозачаточные таблетки, имплантаты, инъекционные препараты и внутриматочные средства, высвобождающие гормоны) может быть снижена на фоне приёма Нувиджила® и в течение двух месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При лечении Нувиджилом® и в течение двух месяцев после прекращения применения Нувиджила® пациенткам, принимающим стероидные контрацептивы, рекомендуется использовать альтернативные способы контрацепции или дополнительно применять дополнительные способы контрацепции. Задержка развития плода и роста детей грудного возраста. Сообщалось о задержке внутриутробного развития и роста детей грудного возраста при применении армодафинила и модафинила. Воздействию армодафинила или модафинила могут подвергаться дети, матери которых принимают указанные препараты в период беременности или кормления грудью. Потенциал злоупотребления и зависимости. Хотя потенциал злоупотребления армодафинилом специально не изучали, вероятно, что он аналогичен таковому для модафинила. У человека модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, изменения настроения, восприятия, мышления и ощущений, типичные для других стимуляторов ЦНС. Модафинил обладает подкрепляющими свойствами, о чём свидетельствует его самостоятельное применение обезьянами, которых предварительно обучили самостоятельно применять кокаин. В некоторых исследованиях модафинил также частично считали похожим на стимулятор веществом. Врачи должны внимательно наблюдать за пациентами, особенно за теми, у кого в анамнезе злоупотребление лекарственными средствами и/или стимуляторами (например, метилфенидатом, амфетамином или кокаином). За пациентами следует наблюдать на предмет появления признаков неправильного применения или злоупотребления (например, увеличения дозы или поведения поиска средства). Потенциал злоупотребления модафинилом (200, 400 и 800 мг) оценивали относительно метилфенидата (45 и 90 мг) в исследовании в стационарных условиях с участием лиц, имевших опыт злоупотребления лекарственными средствами. Результаты этого клинического исследования показали, что модафинил может вызывать психоактивные и эйфорические эффекты, как и другие известные стимуляторы ЦНС (метилфенидат). Влияние на результаты лабораторных тестов. В исследованиях контролировали параметры клинической химии, гематологии и анализа мочи. Средние уровни гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови повышались после применения Нувиджила®, в отличие от плацебо. У нескольких субъектов уровни ГГТ и ЩФ превысили пределы нормы. Не выявлялось никакой разницы в уровнях аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего белка, альбумина или общего билирубина, хотя были редкие случаи отдельного повышения уровня АСТ и/или АЛТ. После 35 суток лечения отметили один случай лёгкой панцитопении, которая исчезла после прекращения приёма препарата. В клинических исследованиях было выявлено слабое среднее снижение от исходного уровня показателя мочевой кислоты в сыворотке крови по сравнению с таковым при приёме плацебо. Клиническое значение выявленных данных неизвестно. Применение при нарушениях функции печени. Дозу Нувиджила® необходимо снижать пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени с циррозом или без цирроза (см. раздел «Способ применения и дозы»). Существует недостаточно данных о применении различных доз Нувиджила® (армодафинила) в соответствии со степенью поражения печени. Применение при нарушениях функции почек. Недостаточно данных для определения безопасности и эффективности применения Нувиджила® (армодафинила) пациентам со слабыми, умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение пациентам пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста выведение армодафинила и его метаболитов может быть замедленным. Поэтому следует рассмотреть применение более низких доз и проводить тщательный мониторинг состояния таких пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит лактозу. Таблетки Нувиджил® в дозировке 50 мг, 150 мг и 250 мг содержат соответственно 35,9 мг, 107,7 мг и 179,5 мг лактозы моногидрата. Пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать данное лекарственное средство.

Беременность

По данным пострегистрационных сообщений и результатов исследований на животных армодафинил может оказывать негативное влияние на плод и противопоказан для применения беременным или женщинам, которые могут забеременеть (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Учитывая предварительные данные регистра беременных, частота серьёзных врождённых пороков развития (например, аномалий сердца, микроцефалии) при применении армодафинила/модафинила составляет примерно 17,3 % по сравнению с 3 % в общей популяции. Сообщалось о задержке внутриутробного развития и спонтанных абортах при применении армодафинила и модафинила. Пациенток следует предупреждать о возможном повышении риска беременности при применении стероидных контрацептивов (включая противозачаточные таблетки, импланты, инъекционные препараты и внутриматочные средства, высвобождающие гормоны) и Нувиджила®, а также в течение двух месяцев после окончания лечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли армодафинил или его метаболиты в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время приёма Нувиджила®.

Хотя Нувиджил ® не вызывает функциональных расстройств, любые лекарственные средства, действующие на ЦНС, могут изменять навыки критического суждения, мышления или моторики. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от управления автомобилем или работы с другими механизмами до уверенности в том, что лечение Нувиджилом ® не будет оказывать вредного влияния на их способность к такой деятельности.

Нувиджил ® следует назначать пациентам только после тщательной оценки их избыточной сонливости и установления диагноза основного расстройства нарколепсии, СОАГС или ХПСПР в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации расстройств сна ( ICSD ) или Диагностического и статистического руководства по психическим болезням ( DSM ). Такая оценка обычно включает сбор полного анамнеза и медицинский осмотр и дополнительно может быть дополнена лабораторными тестами. Некоторые пациенты могут иметь более одного расстройства сна, способствующего избыточной сонливости (например, СОАГС и ХПСПР одновременно у одного пациента). Нувиджил ® можно принимать с пищей или независимо от приема пищи. Однако применение препарата одновременно с приемом пищи может отсрочивать начало его действия, а также пролонгировать его действие (см. раздел «Фармакокинетика. Всасывание. Влияние пищи»). Чтобы избежать задержки начала действия, Нувиджил ® следует принимать натощак. Лечение Нувиджилом ® должен начинать и контролировать врач с соответствующим опытом лечения расстройств сна, имеющий доступ к диагностическим средствам лаборатории исследования сна. Нарколепсия Рекомендованная доза Нувиджила ® пациентам с нарколепсией составляет 150 мг или 250 мг 1 раз в сутки утром. Синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна (СОАГС) При СОАГС Нувиджил ® не показан для лечения основного заболевания. Если для пациента подходит терапия методом постоянного positive давления в дыхательных путях (CPAP-терапия), следует прилагать максимальные усилия для применения CPAP-терапии в течение адекватного периода времени до начала применения Нувиджила ® при избыточной сонливости. При применении Нувиджила ® в качестве дополнения к CPAP-терапии пациента следует поощрять к применению CPAP-терапии и периодически проверять соблюдение режима CPAP-терапии. В исследованиях применения Нувиджила ® было выявлено слабую тенденцию к снижению использования CPAP-терапии со временем (среднее снижение на 18 минут у пациентов, применявших Нувиджил ® , по сравнению со снижением на 6 минут у пациентов, принимавших плацебо, при среднем исходном применении 6,9 часа за ночь). Рекомендованная доза Нувиджила ® для пациентов с СОАГС составляет 150 мг или 250 мг 1 раз в сутки утром. У пациентов с СОАГС дозы до 250 мг/сутки, применяемые как разовая доза, переносились хорошо, однако отсутствуют однозначные данные, что такие дозы дают дополнительную пользу по сравнению с дозой 150 мг/сутки. Хроническое нарушение сна (вследствие расстройства цикла «сон – бодрствование») при сменной работе (ХПСПР) Рекомендованная доза Нувиджила ® для пациентов с ХПСПР составляет 150 мг в сутки примерно за 1 часа до начала рабочей смены. Дозы для отдельных групп пациентов Дозу Нувиджила ® следует снижать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени с циррозом или без цирроза. На сегодняшний день недостаточно данных о рекомендациях по дозированию Нувиджила ® (армодафинила) в зависимости от степени поражения печени. На сегодняшний день недостаточно информации для определения безопасности и эффективности применения Нувиджила ® (армодафинила) пациентам с слабыми, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек. У пациентов пожилого возраста выведение армодафинила и его метаболитов может быть снижено вследствие возрастных факторов. Соответственно, для таких пациентов следует рассмотреть применение более низких доз и проводить тщательный мониторинг их состояния.

Недостаточно данных об эффективности и безопасности применения препарата детям. У пациентов-детей, получавших модафинил, наблюдались тяжелые высыпания. Армодафинил не утвержден для применения детям ни по каким показаниям.

В клинических исследованиях Нувиджила® не сообщалось о случаях передозировки. Симптомы передозировки Нувиджила®, вероятно, аналогичны симптомам передозировки модафинилом. Симптомы передозировки в клинических исследованиях модафинила включали возбуждение или агитацию, бессонницу и слабое или умеренное повышение гемодинамических параметров. На основе пострегистрационного опыта для модафинила не сообщалось о случаях смертельной передозировки одним модафинилом (дозы до 12 г). Передозировка при приеме многих лекарственных средств, включая модафинил, приводила к летальным исходам. Симптомы, наиболее часто сопровождающие передозировку модафинилом, отдельно или в комбинации с другими препаратами: бессонница, симптомы со стороны центральной нервной системы, такие как беспокойство, дезориентация, спутанность сознания, возбуждение и галлюцинации, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота и диарея, и симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы, такие как тахикардия, брадикардия, гипертензия и боль в груди. Симптомы, наиболее часто сопровождающие передозировку армодафинилом, отдельно или в комбинации с другими препаратами: тревога, бессонница и диспноэ. Специфического антидота для Нувиджила® нет. При передозировке необходимо применять в первую очередь симптоматическую терапию с использованием сердечно-сосудистого мониторинга. Данных о пользе диализа, подкисления или подщелачивания мочи для усиления выведения лекарственного средства не имеется.

СОАГС, ХПСПР и нарколепсия

Безопасность применения Нувиджила ® оценивали в исследовании с участием более 1100 пациентов с избыточной сонливостью, ассоциированной с СОАГС, ХПСПР и нарколепсией. В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями (≥ 5 %) у пациентов, применявших Нувиджил ® , которые встречались чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были головная боль, тошнота, головокружение и бессонница. Профиль побочных реакций был подобен во всех исследованиях. В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях 44 из 645 пациентов (7 %), получавших Нувиджил ® , прекратили приём вследствие побочных реакций, по сравнению с 16 из 445 (4 %) пациентов, принимавших плацебо. Наиболее частой причиной прекращения приёма препарата была головная боль (1 %).

Частота в контролируемых исследованиях

В таблице ниже (таблица 1) приведены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой 1 % или выше и были более частыми у пациентов, применявших Нувиджил ® , по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях. Назначающий лекарственное средство должен понимать, что приведённые ниже показатели нельзя применять для прогнозирования частоты побочных реакций в ходе обычной медицинской практики, где характеристики пациентов и другие факторы могут отличаться от таковых в клинических исследованиях. Так же, указанную частоту нельзя напрямую сравнивать с показателями других клинических исследований, включающих иное лечение, пользователей или исследователей. Однако ознакомление с этой информацией даёт назначающим лекарственное средство основу для оценки относительного влияния фармакологических и нефармакологических факторов на частоту побочных реакций в исследуемой группе пациентов.

Таблица 1

Побочные реакции, связанные с лечением, которые встречались с частотой 1 % или выше при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований * применения Нувиджила ® (150 мг и 250 мг) при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии в параллельных группах 1

Класс системы органов | Нувиджил ® (%, N = 645) | Плацебо (%, N = 445)

Со стороны сердца: пальпитация 2 1

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, сухость во рту, диспепсия, боль в верхних отделах живота, запор, рвота, жидкий стул 7 4 4 2 2 1 1 1 3 2 1 0 1 0 0 0

Общие нарушения и реакции в месте введения: утомляемость, жажда, гриппоподобные симптомы, боль, пирексия 2 1 1 1 1 1 0 0 0 0

Со стороны иммунной системы: сезонная аллергия 1 0

Со стороны лабораторных показателей и результатов обследований: повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение ЧСС 1 1 0 0

Со стороны метаболизма и питания: анорексия, снижение аппетита 1 1 0 0

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушения внимания, тремор, мигрень, парестезия 17 5 1 1 1 1 9 2 0 0 0 0

Со стороны психики: бессонница, тревожность, депрессия, возбуждение, нервозность, подавленное настроение 5 4 2 1 1 1 1 1 0 0 0 0

Со стороны почек и мочевыводящих путей: полиурия 1 0

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ 1 0

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, контактный дерматит, повышенное потоотделение 2 1 1 0 0 0

* Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии; частота округлена до ближайшего целого числа. Включены только побочные реакции, частота которых при применении Нувиджила ® выше, чем при приёме плацебо. 1 В таблице не приведены побочные реакции, частота которых при применении Нувиджила ® составляла не менее 1 %, однако была равна или меньше таковой при приёме плацебо. Эти реакции включали: вздутие живота, боль в груди, бронхит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, артралгию, боль в спине, орофарингеальную боль, кашель и гипертензию.

Дозозависимость побочных реакций

В предрегистрационных контролируемых клинических исследованиях, сравнивавших дозы 150 мг/сутки и 250 мг/сутки Нувиджила ® и плацебо, дозозависимый характер показали только следующие побочные реакции: головная боль, сыпь, депрессия, сухость во рту, бессонница и тошнота. Дополнительная информация приведена в таблице 2.

Таблица 2

Частота дозозависимых, связанных с лечением побочных реакций при проведении плацебо-контролируемых клинических исследований * применения Нувиджила ® (150 мг и 250 мг) при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии в параллельных группах

Класс системы органов | Нувиджил ® 2 50 мг (%) N = 198 | Нувиджил ® 1 50 мг (%) N = 447 | Нувиджил ® комбинация (%) N = 645 | Плацебо (%) N = 445

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота 9 6 7 3; сухость во рту 7 2 4 ˂ 1

Со стороны нервной системы: головная боль 23 14 17 9

Со стороны психики: бессонница 6 4 5 1; депрессия 3 1 2 ˂ 1

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 4 1 2 ˂ 1

* Четыре двойных слепых плацебо-контролируемых исследования при ХПСПР, СОАГС и нарколепсии.

Изменения основных показателей жизнедеятельности организма

Мониторинг артериального давления в предрегистрационных контролируемых исследованиях применения препарата при СОАГС, ХПСПР и нарколепсии показал незначительное повышение среднего систолического и диастолического артериального давления у пациентов, применявших Нувиджил ® , по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (от 1,2 до 4,3 мм рт. ст. в различных экспериментальных группах). Также незначительно большая доля пациентов, применявших Нувиджил ® , нуждалась в назначении антигипертензивных средств или увеличении дозировки антигипертензивных средств (2,9 %) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1,8 %). В предрегистрационных контролируемых исследованиях было выявлено небольшое, но стабильное среднее повышение частоты пульса по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Это повышение колебалось от 0,9 до 3,5 удара в минуту.

Пострегистрационный опыт

Ниже изложены побочные реакции, зафиксированные в ходе пострегистрационного опыта применения Нувиджила ® . По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны сердца. Часто: пальпитация; очень редко: суправентрикулярная аритмия, инфаркт миокарда.

Общие нарушения. Часто: утомляемость, гриппоподобные симптомы, боль, пирексия, жажда; редко: аномальные ощущения, раздражительность.

Со стороны иммунной системы. Часто: сезонная аллергия; очень редко: гиперчувствительность к лекарственному средству, анафилаксия.

Со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль; часто: головокружение, нарушения внимания, мигрень, парестезия; очень редко: судороги.

Со стороны психики. Часто: тревожность, депрессия, возбуждение, подавленное настроение, бессонница, нервозность; очень редко: галлюцинации, гневливость, агрессия, лекарственная зависимость, психотическое расстройство, суицидальные мысли, попытка суицида; неизвестно: мания.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень редко: ощущение сдавливания в горле, отёк гортани.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Неизвестно: язвы в ротовой полости (в том числе пузыри и язвы слизистой оболочки ротовой полости).

Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: сыпь, контактный дерматит, повышенное потоотделение; очень редко: синдром Стивенса – Джонсона, алопеция; неизвестно: медикаментозная реакция с эозинофилией и системными симптомами.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 лет.

Хранить при температуре ниже 25 °С, не охлаждать или не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 1 блистера в коробке (для таблеток по 150 мг и 250 мг); по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в коробке (для таблеток по 50 мг, 150 мг и 250 мг).

По рецепту

ПЛИВА Хорватия д.о.о.

Прилаз Баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.