Нубека 300 мг, таблетки

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства НУБЕКА (NUBEQA)

действующее вещество: даролутамид; 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 300 мг даролутамида; вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, магния стеарат, повидон К 30; пленочная оболочка: лак белый (гипромеллоза 15 cP, лактозы моногидрат, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Основные физико-химические свойства: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета с маркировкой «BAYER» с одной стороны и «300» с другой.

Препараты, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и родственные средства. Антиандрогенные средства. Даролутамид. Код АТХ L02B B06. Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия. Даролутамид является ингибитором андрогенного рецептора (АР) с гибкой полярно замещённой структурой пиразола, который связывается с высокой аффинностью непосредственно с доменом связывания лиганда рецептора. Даролутамид конкурентно подавляет связывание андрогенов, ядерную транслокацию АР и опосредованную АР транскрипцию. Его основной метаболит кето-даролутамид in vitro продемонстрировал активность, сходную с активностью даролутамида. Лечение даролутамидом уменьшает пролиферацию клеток опухоли предстательной железы, результатом чего является мощная противоопухолевая активность. Фармакодинамические эффекты. Не наблюдалось удлинения среднего интервала QTcF (то есть более чем на 10 мс) после приёма 600 мг даролутамида внутрь два раза в день по сравнению с соответствующим показателем при применении плацебо. Клиническая эффективность и безопасность. Эффективность и безопасность были установлены в двух рандомизированных плацебо-контролируемых многоцентровых исследованиях фазы III с участием пациентов с нерметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ) (исследование ARAMIS) и метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧ РПЖ) (исследование ARASENS). Все пациенты одновременно получали аналог лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) или перенесли двустороннюю орхиэктомию. Нерметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ) Эффективность и безопасность применения даролутамида оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании фазы III (ARAMIS) у пациентов с нерметастатическим (по оценке обычных методов КТ, сканирования костей, МРТ) кастрационно-резистентным раком предстательной железы со временем удвоения простатспецифического антигена (ВУПСА) ≤ 10 месяцев. Пациенты были включены в исследование, если у них было 3 повышение уровней простат-специфического антигена (ПСА) после самого низкого уровня, взятого как минимум с 1-недельным перерывом во время андрогенной деприваационной терапии, ПСА ≥ 2 нг/мл при скрининге, а уровень посткастрационного тестостерона в сыворотке крови < 1,7 нмоль/л. Пациенты с судорогами в анамнезе были допущены к участию в исследовании. В группе даролутамида было зарегистрировано 12 пациентов (0,21 %), имевших судороги в анамнезе. Пациенты с неконтролируемой гипертензией или недавним (в течение последних 6 месяцев) инсультом, инфарктом миокарда, тяжёлой/нестабильной стенокардией, шунтированием коронарной/периферической артерии, застойной сердечной недостаточностью III или IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца были исключены из исследования. Пациенты, ранее получавшие ингибиторы андрогенного рецептора (АР) второго поколения, такие как энзалутамид, апалутамид и даролутамид, или ингибиторы фермента CYP17, такие как абиратерона ацетат, а также пациенты, получавшие системные кортикостероиды в дозе, превышающей эквивалент 10 мг преднизона в день в течение 28 дней до рандомизации, были исключены из исследования. Всего 1509 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения 600 мг даролутамида перорально два раза в день (n = 955) или плацебо (n = 554). Пациенты с наличием тазовых лимфатических узлов < 2 см по короткой оси ниже бифуркации аорты были включены в исследование. Отсутствие или наличие метастазов устанавливали с помощью независимой централизованной радиологической оценки. Такая оценка была проведена у 89 пациентов, у которых ретроспективно были выявлены метастазы на исходном уровне. Рандомизацию стратифицировали по ВУПСА (≤ 6 месяцев или > 6 месяцев) и по использованию таргетной терапии, направленной на остеокласты, на исходном уровне (да или нет). Демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст пациентов составлял 74 лет (диапазон 48–95), 9 % пациентов были в возрасте от 85 лет; 79 % пациентов составляли представители европеоидной расы, 13 % были азиатского происхождения и 3 % имели тёмный цвет кожи. Большинство пациентов соответствовали 7 баллам или выше по шкале Глисона на момент установления диагноза (73 %). Медиана ПСА-времени удвоения составляла 4,5 месяца. Девять процентов (9 %) пациентов перенесли предшествующую орхиэктомию, 25 % – предшествующую простатэктомию, а 50 % – по меньшей мере одну предшествующую лучевую терапию. Семьдесят шесть процентов (76 %) пациентов получали более одного предшествующего антигормонального лечения. Пациенты имели 0 баллов (69 %) или 1 балл (31 %) по шкале функционального статуса Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS). Лечение даролутамидом продолжалось до прогрессирования заболевания по данным радиологического исследования, оцениваемого с помощью традиционной визуализации (КТ, сцинтиграфия костей, МРТ) путём слепой централизованной оценки, неприемлемой токсичности или отказа пациента от продолжения участия в исследовании. Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без метастазов (ВБМ). Вторичными конечными точками были общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования боли, время до начала первой цитотоксической химиотерапии рака предстательной железы и время до первых симптоматических скелетных событий (определяемых как появление любого из следующего перечня: внешняя лучевая терапия для облегчения скелетных симптомов, новый симптоматический патологический перелом костей, компрессия спинного мозга или связанное с опухолью ортопедическое хирургическое вмешательство). Лечение даролутамидом привело к улучшению ВБМ по сравнению с соответствующим показателем при применении плацебо (см. таблицу 1 и рис. 1). Показатели ВБМ были сопоставимы во всех подгруппах пациентов независимо от ПСА-времени удвоения, предшествующего применения препаратов, влияющих на костную ткань, или локально-регионарного заболевания. Дополнительные подгруппы с согласованными результатами ВБМ включали показатель ПСА в начале исследования, балл по шкале Глисона на момент установления диагноза, возраст пациента, географический регион, балл по ECOG PS в начале исследования, расовую принадлежность и количество предыдущих курсов гормональной терапии. После первичного анализа ВБМ, как только исследование было раскрыто, пациентам, получавшим плацебо, было предложено лечение даролутамидом (перекрестный вариант). Из 554 больных, рандомизированных в группу плацебо, 170 (31 %) перешли на лечение даролутамидом. Анализ ОВ не был скорректирован с учетом влияния перекрестного перехода. На момент окончательного анализа результатом лечения даролутамидом было статистически значимое улучшение показателя общей выживаемости по сравнению с соответствующим показателем при применении плацебо (медиана не была достигнута ни в одной из групп, см. таблицу 1 и рис. 2). Также наблюдалось статистически значимое увеличение периода времени до прогрессирования боли, до начала первой цитотоксической химиотерапии и до первого симптоматического скелетного события по сравнению с соответствующими показателями при применении плацебо (см. таблицу 1). На момент окончательного анализа средняя продолжительность лечения пациентов, получавших даролутамид, составила 33,3 месяца (диапазон от 0,0 до 74,0 месяца) в течение комбинированного двойного слепого и открытого периода. Все анализы проводились в полном наборе исследуемых. Таблица 1. Результаты эффективности из исследования ARAMIS Параметр эффективности Количество (%) пациентов с событиями Медиана (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (ОР) b (95 % доверительный интервал [ДИ]) p‑значение (двусторонее) Даролутамид (N = 955) Плацебо a (N = 554) Даролутамид (N = 955) Плацебо a (N = 554) Выживаемость без метастазов c 221 (23,1 %) 216 (39,0 %) 40,4 (34,3; НД) 18,4 (15,5; 22,3) 0,413 (0,341; 0,500) < 0,000001 Общая выживаемость 148 (15,5 %) 106 (19,1 %) НД (56,1; НД) НД (46,9; НД) 0,685 (0,533; 0.881) 0,003048 Время до прогрессирования боли c , d 251 (26,3 %) 178 (32,1 %) 40,3 (33,2; 41,2) 25,4 (19,1; 29,6) 0,647 (0,533; 0,785) 0,000008 Время до начала первой цитотоксической химиотерапии 127 (13,3 %) 98 (17,7 %) НД (НД, НД) НД 0,579 (0,444; 0,755) 0,000044 Время до первого симптоматического скелетного события 29 (3,0 %) 28 (5,1 %) НД (НД, НД) (НД, НД) 0,484 (0,287; 0,815) 0,005294 а В том числе 170 пациентов, которые перешли на даролутамид без периода слепоты. b Коэффициент риска < 1 по отношению к даролутамиду. c Для ВБМ и времени до прогрессирования боли первичный анализ считается окончательным анализом. d Результаты, о которых сообщал пациент, по оценке опросника Краткое описание боли – Краткая форма опросника. НД – не достигнуто. Результатом лечения даролутамидом был более длительный период выживаемости без прогрессирования (ВБП, медиана 36,8 против 14,8 месяца, КР = 0,380, номинальный p < 0,000001) и времени до прогрессирования ПСА (медиана 29,5 против 7,2 месяца, ЧСС = 0,164, номинальный p < 0,000001). Постоянство эффекта наблюдалось для всех показателей выживаемости (ВБМ, ОВ и ПСА). Рис. 1. Кривые Каплана – Мейера выживаемости без метастазов (ARAMIS) Рис. 2. Кривые Каплана – Мейера общей выживаемости (ARAMIS) Пациенты, получавшие даролутамид в исследовании ARAMIS (двойной слепой период), продемонстрировали значительно более высокую подтверждённую частоту ответа по уровню ПСА (определяется как снижение на ≥ 50 % от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 84,0 % против 7,9 % (разница = 76,1 %, p < 0,000001 (номинальное значение p, только для информации)). Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧ РПЖ) Эффективность и безопасность применения даролутамида в комбинации с доцетакселом оценивали в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (ARASENS) у пациентов с мГЧРПЖ. Всего 1306 пациентов были рандомизированы 1:1 для получения 600 мг даролутамида перорально два раза в день (n = 651) или плацебо (n = 655) одновременно с 75 мг/м 2 доцетаксела в течение 6 циклов. Лечение даролутамидом или плацебо продолжалось до прогрессирования симптомов заболевания, изменения противоопухолевой терапии, неприемлемой токсичности, смерти или выбытия пациента из исследования. Наличие метастазов оценивали с помощью независимой централизованной радиологической оценки. Пациенты с поражением только регионарных лимфатических узлов (M0) были исключены из исследования. Рандомизация была стратифицирована по степени заболевания (только метастазы в нерегионарные лимфатические узлы (M1a), метастазы в кости с метастазами в лимфатические узлы или без них (M1b) или висцеральные метастазы с метастазами в лимфатические узлы или без них, или с метастазами в кости или без них (M1c)) и по уровню щелочной фосфатазы (< или ≥ верхней границы нормы) на исходном этапе исследования. Пациентов с метастазами в мозг разрешалось включать в исследование, но таких пациентов не было. Демографические характеристики пациентов и характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял 67 лет (диапазон 41–89), 0,5 % пациентов были в возрасте от 85 лет, 52 % были европеоидной расы, 36 % – азиатского происхождения и 4 % участников исследования имели тёмный цвет кожи. Большинство пациентов соответствовали 8 или более баллам по шкале Глисона на момент установления диагноза (78 %). 71 % пациентов имели оценку ECOG PS 0 баллов, а 29 % – 1 балл. Было 86,1 % пациентов с заболеванием de novo и 12,9 % пациентов с рецидивом. В начале исследования 3 % пациентов имели M1a, 79,5 % имели M1b и 17,5 % имели M1c; щелочная фосфатаза была < ВГН у 44,5 % пациентов и ≥ ВГН у 55,5 % пациентов; средний исходный уровень ПСА составлял 30,3 мкг/л и 24,2 мкг/л в группах даролутамида и плацебо соответственно. Пациенты с судорогами в анамнезе были допущены к участию в исследовании, и 4 пациентов (0,6 %) были включены в группу даролутамид + доцетаксел. 77,0 % пациентов имели заболевание большого объёма, а 23,0 % – заболевание малого объёма. Заболевание большого объёма определялось как наличие висцеральных метастазов или 4 и более поражений костей, включая по меньшей мере 1 метастаз за пределами позвоночника и тазовых костей. Приблизительно 25 % пациентов получали сопутствующее лечение бисфосфонатами или деносумабом. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были время до развития кастрационно-резистентного рака предстательной железы, время до прогрессирования боли, время выживания без симптомов скелетного поражения, время до первого симптоматического скелетного события, время до начала следующей противоопухолевой терапии, время до ухудшения физических симптомов, связанных с заболеванием, и время до начала применения опиоидов в течение ≥ 7 дней подряд. Прогрессирование боли оценивали по результатам, сообщённым пациентом, в соответствии с опросником Краткий обзор боли – Краткая форма, что определялось как по меньшей мере 2-балльное ухудшение от исходного уровня и начало приёма опиоидов короткого или длительного действия для снятия боли в течение ≥ 7 дней подряд. Средняя продолжительность лечения составила 41,0 месяца (диапазон от 0,1 до 56,5 месяца) у пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и 16,7 месяца (диапазон от 0,3 до 55,8 месяца) у пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. 87,6 % и 85,5 % пациентов получили полные 6 циклов доцетаксела, а 1,5 % и 2,0 % пациентов не получали доцетаксел в группе даролутамид + доцетаксел и плацебо + доцетаксел соответственно. Таблица 2. Результаты эффективности исследования ARASENS Параметр эффективности Количество (%) пациентов с событиями Медиана (месяцы) (95 % ДИ) Отношение рисков (ОР) b (95 % доверительный интервал [ДИ]) р-значение (односторонее) c Даролутамид + доцетаксел (N = 651) Плацебо + доцетаксел (N = 654) а Даролутамид + доцетаксел (N = 651) Плацебо + доцетаксел (N = 654) а Общая выживаемость d 229 (35,2 %) 304 (46,5 %) НД (НД, НД) 48,9 (44,4; НД) 0,675 (0,568; 0,801) < 0,0001 а Один пациент в группе плацебо был исключен из всех анализов. b Коэффициент риска < 1 по отношению к даролутамиду. c На основе стратифицированного логарифмического рангового теста. d Результаты ОВ были одинаковыми во всех подгруппах пациентов, включая степень заболевания и уровни щелочной фосфатазы. НД – не достигнуто. Вторичные конечные точки эффективности, по которым показано статистически значимое преимущество пациентов группы даролутамид + доцетаксел по сравнению с пациентами группы плацебо + доцетаксел: время до развития кастрационно-резистентного рака предстательной железы (медиана НД против 19,1 месяца; ОР = 0,357, p < 0,0001); время до первого симптоматического скелетного события (медиана НД против НД; ОР = 0,712, p = 0,0081); время до начала следующей противоопухолевой химиотерапии (медиана НД против 25,3 месяца; ОР = 0,388, p < 0,0001); время до прогрессирования боли (медиана НД против 27,5 месяца; ОР = 0,792, p = 0,0058); время выживания без симптоматических скелетных событий (медиана 51,2 против 39,7 месяца; ОР = 0,609, p < 0,0001). Рис. 3. Кривые общей выживаемости Каплана – Мейера (ARASENS) и ОВ через 36 месяцев составила 72,3 % (95 % ДИ, 68,8–75,8) в группе даролутамид + доцетаксел против 63,8 % (95 % ДИ, от 60,1 до 67,6) в группе плацебо + доцетаксел. Частота ОВ через 48 месяцев составила 62,7 % (95 % ДИ, 58,7–66,7) в группе даролутамид + доцетаксел против 50,4 % (95 % ДИ, 46,3–54,6) в группе плацебо + доцетаксел. Фармакокинетика Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S, R)-даролутамид и (S, S)-даролутамид], которые взаимопревращаются через основной циркулирующий метаболит кето-даролутамид. In vitro все три вещества демонстрируют одинаковую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворяется в водных растворителях в широком диапазоне рН и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях. Всасывание После приема внутрь 600 мг (2 таблетки по 300 мг) два раза в сутки пиковые концентрации даролутамида в плазме в равновесном состоянии составили 4,79 мг/л (коэффициент вариации 30,9 %) у пациентов с нмРПЖ в исследовании ARAMIS и 3,84 мг/л (коэффициент вариации 35,6 %) у пациентов с мЧРПЖ в исследовании ARASENS. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме составило 3–4 часа. Соотношение двух диастереомеров, (S, R)-даролутамида к (S, S)-даролутамиду, изменилось с 1:1 в таблетке до примерно 1:9 в плазме на основе показателя AUC 0-12 в равновесном состоянии. После приема внутрь вместе с пищей равновесное состояние достигается через 2–5 дней повторного приема два раза в день. Абсолютная биодоступность после приема внутрь натощак таблетки Нубека, содержащей 300 мг даролутамида, составляет примерно 30 % от таковой при внутривенной инъекции. Биодоступность даролутамида повышалась в 2,0–2,5 раза при приеме с пищей. Аналогичное увеличение экспозиции наблюдалось для основного метаболита – кето-даролутамида. Распределение Кажущийся объём распределения даролутамида после внутривенного введения составляет 119 л, что указывает на то, что даролутамид широко распределяется в организме как во внутриклеточном, так и во внеклеточном жидкостном пространстве. Даролутамид умеренно (92 %) связывается с белками плазмы человека, при этом отсутствует различие между двумя диастереомерами. Основной метаболит даролутамида кето-даролутамид в значительной мере (99,8 %) связывается с белками плазмы. Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер клинически не изучалось. Однако воздействие даролутамида на головной мозг с точки зрения AUC 0-24 является очень низким: 4,5 % экспозиции в плазме после однократной дозы у крыс и 1,9–3,9 % после повторной дозы у мышей. Это указывает на низкое проникновение даролутамида через неповреждённый гематоэнцефалический барьер у крыс и мышей и на низкую вероятность того, что даролутамид пересекает неповреждённый гематоэнцефалический барьер у людей в клинически значимой степени. Биотрансформация Диастереомеры (S, R)-даролутамид и (S, S)-даролутамид способны взаимопревращаться с помощью метаболита кето-даролутамида с преимуществом (S, S)-даролутамида. После однократного перорального приёма 300 мг 14 C-даролутамида в виде перорального раствора кето-даролутамид является единственным основным метаболитом с приблизительно в 2 раз более высокой общей экспозицией в плазме по сравнению с даролутамидом. На даролутамид и кето-даролутамид вместе приходится 87,4 % 14 C-радиоактивности в плазме, что указывает на то, что все остальные метаболиты незначимы. Даролутамид метаболизируется главным образом путём окислительного метаболизма, опосредованного преимущественно CYP3A4, а также путём прямой глюкуронизации, опосредованной преимущественно UGT1A9 и UGT1A1. Кроме того, было показано, что преимущественно изоформы AKR1C катализируют восстановление кето-даролутамида в диастереомеры вещества. Выведение Эффективный период полувыведения даролутамида и кето-даролутамида в плазме крови пациентов составляет приблизительно 18–20 часов. Из двух диастереомеров, входящих в состав даролутамида, (S, R)-даролутамид имеет более короткий эффективный период полувыведения – 9 часов по сравнению с (S, S)-даролутамидом, эффективный период полувыведения которого составляет 22 часа. Клиренс даролутамида после внутривенного введения составил 116 мл/мин (CV 39,7 %). Всего 63,4 % даролутамида и его метаболитов выводится с мочой (примерно 7 % в неизменённом виде), 32,4 % выводится с калом. Более 95 % дозы было выведено в течение 7 дней после приёма. Линейность/нелинейность В диапазоне доз от 100 до 700 мг (после однократной дозы и в равновесном состоянии) экспозиция двух диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида возрастает линейно почти пропорционально дозе. Ввиду насыщенного всасывания дальнейшего увеличения экспозиции даролутамида при дозе 900 мг два раза в день не наблюдалось. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Клинически значимых различий в фармакокинетике даролутамида не наблюдалось (65–95 лет). Нарушение функции почек. В клиническом фармакокинетическом исследовании AUC и C max даролутамида были в 2,5 и 1,6 раза выше у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] от 15 до 29 мл/мин/1,73 м 2 ) по сравнению со здоровыми добровольцами. Популяционный фармакокинетический анализ указывает на 1,1-, 1,3- и примерно в 1,5 раза более высокую экспозицию (AUC) даролутамида у пациентов с лёгким, умеренным и тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ от 15 до 89 мл/мин/1,73 м 2 ) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика даролутамида не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м 2 ). Нарушение функции печени. В клиническом фармакокинетическом исследовании C max и AUC даролутамида были в 1,5 и 1,9 раза выше у пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд–Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами. Нет данных о пациентах с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд–Пью). Этнические различия. Не наблюдалось никаких клинически значимых различий в фармакокинетике даролутамида в зависимости от этнической принадлежности пациента (пациенты европеоидной расы, пациенты японского происхождения, пациенты азиатского, но не японского происхождения, пациенты с тёмным цветом кожи или афроамериканского происхождения). Популяционный фармакокинетический анализ показал увеличение среднего геометрического воздействия (AUC) в 1,56 раза (90 % ДИ 1,43–1,70) у пациентов японского происхождения по сравнению с пациентами из других регионов в исследованиях ARAMIS и ARASENS. Доклинические данные по безопасности. Системная токсичность. В исследованиях токсичности повторных доз на животных основными выводами были изменения в репродуктивных органах самцов (уменьшение массы органа с атрофией предстательной железы и придатков яичка). Эти эффекты возникали при системном воздействии в диапазоне ожидаемого воздействия на человека или ниже него (на основании сравнения AUC). Дополнительные изменения в репродуктивных тканях включали минимальное увеличение вакуолизации гипофиза, атрофию и снижение секреторности семенных пузырьков и молочных желёз у крыс, а также гипоспермию яичек, расширение семенных канальцев и дегенерацию у собак. Изменения в мужских репродуктивных органах у обоих видов соответствовали фармакологической активности даролутамида и исчезали или частично исчезали после периода восстановления продолжительностью 4–8 недель. Эмбриотоксичность / тератогенность. Исследования токсического воздействия на плод не проводились. Репродуктивная токсичность. Исследования репродуктивной токсичности не проводились. Однако фертильность самцов, вероятно, будет нарушена, учитывая результаты исследований токсичности повторных доз у животных, которые согласуются с фармакологической активностью даролутамида. Генотоксичность и канцерогенность. Даролутамид не индуцировал мутации в анализе микробного мутагенеза (Ames). В высоких концентрациях даролутамид индуцировал структурные хромосомные аберрации in vitro в культивируемых лимфоцитах человека. Однако в комбинированном микроядерном тесте костного мозга in vivo и анализе Comet в печени и двенадцатиперстной кишке крысы не наблюдалось генотоксичности при экспозициях, превышающих максимальную экспозицию для человека. Пероральное введение даролутамида самцам трансгенных мышей rasH2 в течение 6 месяцев не выявило канцерогенного потенциала при применении в дозах до 1000 мг/кг/сутки, что превышает клиническую экспозицию (AUC) даролутамида в 0,9–1,3 раза и кето-даролутамида в 2,1–2,3 раза при применении в рекомендованной клинической суточной дозе 1200 мг/сутки. На основании этого исследования нельзя полностью исключить канцерогенный риск при применении даролутамида. Клинические характеристики Показания Лекарственный препарат Нубека показан для лечения у взрослых мужчин: - нометастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (нмКРРПЖ) с наличием высокого риска метастазирования (см. раздел «Фармакологические свойства»); - метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы (мГЧ РПЖ) – в комбинации с доцетакселом и андрогенdeprivационной терапией (см. раздел «Фармакологические свойства»). Противопоказания Повышенная чувствительность к действующему веществу или к вспомогательным веществам. Противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Влияние других лекарственных средств на даролутамид Индукторы CYP3A4 и P-gp Даролутамид является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (P-gp). Использование сильных и умеренных индукторов CYP3A4 и индукторов P-gp (например карбамазепина, фенобарбитала, зверобоя, фенитоина и рифампицина) во время лечения даролутамидом не рекомендуется, за исключением случаев, когда нет терапевтической альтернативы. Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не индуцирует или имеет слабый потенциал индуцировать CYP3A4 или P-gp. Повторный приём рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A4 и P-gp, вместе с однократной дозой даролутамида (600 мг) во время еды приводил к снижению средней экспозиции (AUC 0-72) на 72 % и снижению C max даролутамида на 52 %. Ингибиторы CYP3A4, P-gp и BCRP Даролутамид является субстратом CYP3A4, P-gp и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЖ). При применении ингибиторов CYP3A4, P-gp или БРРМЖ клинически значимого взаимодействия между препаратами не ожидается. Даролутамид можно назначать одновременно с ингибиторами CYP3A4, P-gp или БРРМЖ. Одновременное применение даролутамида с комбинированным ингибитором P-gp и мощным ингибитором CYP3A4 увеличивает экспозицию даролутамида, что может увеличить риск побочных реакций на даролутамид. Рекомендуется чаще контролировать состояние пациента на предмет появления побочных реакций на даролутамид и при необходимости изменять дозу даролутамида. Применение итраконазола (200 мг два раза в сутки в день 1 и один раз в сутки в течение следующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, P-gp и БРРМЖ, с однократной дозой даролутамида (600 мг в день 5 вместе с пищей) привело к увеличению средней экспозиции (AUC 0-72) в 1,7 раз и увеличению C max даролутамида в 1,4 раз. Ингибиторы UGT1A9 Даролутамид является субстратом UGT1A9. При применении ингибитора UGT1A9 клинически значимого взаимодействия между лекарственными средствами не ожидается. Даролутамид можно назначать одновременно с ингибиторами UGT1A9. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что одновременное применение ингибиторов UGT1A9 с даролутамидом привело к увеличению экспозиции (AUC 0-72) даролутамида в 1,2 раз. Доцетаксел Применение даролутамида в комбинации с доцетакселом не привело к клинически значимым изменениям фармакокинетики даролутамида у пациентов с мГРРПЖ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Влияние даролутамида на другие лекарственные средства Субстраты БРРМЗ, OATP1B1 и OATP1B3 Даролутамид является ингибитором белка резистентности рака молочной железы и полипептидов, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1 и 1B3. Следует избегать одновременного применения розувастатина, за исключением случаев, когда нет терапевтической альтернативы. Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного средства с меньшим потенциалом ингибирования БРРМЗ, OATP1B1 и OATP1B3. Применение даролутамида (600 мг дважды в сутки в течение 5 дней) перед однократным приёмом розувастатина (5 мг) вместе с пищей привело к приблизительно 5-кратному увеличению средней экспозиции (AUC) и C max розувастатина. Если это возможно, следует избегать одновременного применения даролутамида с другими субстратами БРРМЗ. Одновременное применение даролутамида может повысить концентрацию в плазме крови других сопутствующих препаратов – субстратов БРРМЗ, OATP1B1 и OATP1B3 (таких как метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин, питавастатин). Поэтому рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов на предмет возникновения побочных реакций на применение субстратов БРРМЗ, OATP1B1 и OATP1B3. Кроме того, при одновременном применении с даролутамидом следует руководствоваться соответствующими рекомендациями, изложенными в инструкции по применению этих субстратов.

Субстраты P-gp При введении субстрата P-gp не ожидается клинически значимого взаимодействия между лекарственными средствами. Даролутамид можно назначать одновременно с субстратами P-gp (например, с дигоксином, верапамилом или нифедипином). Одновременное применение даролутамида вместе с чувствительным субстратом P-gp дабигатрана этексилатом не привело к повышению экспозиции (AUC и C max) дабигатрана.

Субстраты CYP3A4 Даролутамид является слабым индуктором CYP3A4. При введении субстрата CYP не ожидается клинически значимого взаимодействия между лекарственными средствами. Даролутамид можно назначать одновременно с субстратами CYP (например, с варфарином, L-тироксином, омепразолом). Применение даролутамида (600 мг дважды в сутки в течение 9 дней) перед однократным приёмом однократной дозы чувствительного субстрата CYP3A4 мидазолама (1 мг) вместе с пищей привело к снижению средней экспозиции (AUC) и С max мидазолама на 29 % и 32 % соответственно. Даролутамид не подавлял метаболизм отдельных субстратов CYP in vitro в клинически значимых концентрациях. Доцетаксел Применение даролутамида в комбинации с доцетакселом не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики доцетаксела у пациентов с мГРРПЖ (см. раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT Поскольку андрогенdefriцитная терапия может удлинять интервал QT, следует тщательно оценить одновременное применение с лекарственными средствами, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или лекарственными средствами, которые могут индуцировать torsade de pointes. К ним относятся такие лекарственные средства, как антиаритмические лекарственные средства класса IA (например хинидин, дизопирамид) или класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин и антипсихотические средства (например галоперидол). Особенности применения Нарушение функции почек Имеющиеся данные о применении пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью ограничены. Поскольку экспозиция может быть увеличена, за состоянием таких пациентов следует тщательно наблюдать на предмет возникновения побочных реакций (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени Имеющиеся данные о применении пациентам с умеренным нарушением функции печени ограничены. Применение даролутамида пациентам с тяжёлым нарушением функции печени не изучалось. Поскольку экспозиция может быть увеличена, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать на предмет побочных реакций (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»). Недавнее сердечно-сосудистое заболевание Пациенты с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в течение последних 6 месяцев, включая инсульт, инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию, шунтирование коронарной/периферической артерии и симптоматическую застойную сердечную недостаточность, были исключены из клинических исследований. Таким образом, безопасность применения даролутамида для этих пациентов не установлена. В случае назначения лекарственного средства Нубека пациенту с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием лечить указанное заболевание следует в соответствии с установленными рекомендациями. Гепатотоксичность В случае выявления отклонений показателей функции печени, указывающих на идиосинкразическое поражение печени, вызванное применением лекарственных средств, следует окончательно прекратить лечение даролутамидом (см. раздел «Побочные реакции»). Одновременное применение с другими лекарственными средствами Применение сильных индукторов CYP3A4 и P-gp во время лечения даролутамидом может снизить концентрацию даролутамида в плазме крови, поэтому не рекомендуется, за исключением случаев, когда нет терапевтической альтернативы. Следует рассмотреть возможность выбора альтернативного сопутствующего лекарственного средства с меньшим потенциалом индукции CYP3A4 или P-gp (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). За состоянием пациентов следует наблюдать на предмет возникновения побочных реакций при применении субстратов BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, поскольку одновременное применение с даролутамидом может повысить концентрацию этих субстратов в плазме. Следует избегать одновременного применения с розувастатином, за исключением случаев, когда нет терапевтической альтернативы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапия депривации андрогенов может удлинить интервал QT У пациентов с факторами риска удлинения интервала QT в анамнезе и у пациентов, одновременно получающих лекарственные средства, способные удлинять интервал QT (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), врачи должны оценить соотношение польза/риск, в том числе вероятность torsade de pointes, перед началом терапии лекарственным средством Нубека. Информация о вспомогательных веществах Лекарственное средство Нубека содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными нарушениями, например с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать это лекарственное средство. Применение в период беременности или кормления грудью Это лекарственное средство противопоказано женщинам репродуктивного возраста. Оно не должно применяться беременными женщинами или женщинами, кормящими грудью (см. разделы «Показания» и «Противопоказания»). Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин Неизвестно, присутствуют ли даролутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент ведет половую жизнь с женщиной репродуктивного возраста, во время и в течение 1 недели после завершения терапии лекарственным средством Нубека для предотвращения беременности следует использовать высокоэффективный метод контрацепции (< 1 % частоты неудач в год). Беременность Учитывая механизм действия, даролутамид может причинить вред плоду. Доклинические исследования репродуктивной токсичности не проводились (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Неизвестно, присутствуют ли даролутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент ведет половую жизнь с беременной женщиной, во время и в течение 1 недели после завершения терапии лекарственным средством Нубека следует использовать презерватив. Следует избегать воздействия ингибиторов андрогенных рецепторов на плод через передачу семенной жидкости беременной женщине, поскольку это может повлиять на развитие плода. Кормление грудью Неизвестно, выделяется ли даролутамид или его метаболиты в грудное молоко. Исследования на животных для оценки выделения даролутамида или его метаболитов с молоком не проводились (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Не можно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Фертильность Нет данных о влиянии даролутамида на фертильность человека. Согласно исследованиям на животных, Нубека может ухудшать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами Лекарственное средство Нубека не влияет или имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Способ применения и дозы Лечение должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт лечения рака предстательной железы. Дозирование Рекомендуемая доза составляет 600 мг даролутамида (две таблетки по 300 мг) два раза в сутки, что эквивалентно общей суточной дозе 1200 мг (см. подраздел «Фармакокинетика»). Применение даролутамида следует продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Во время лечения пациентов, которые не были кастрированы хирургическим путем, следует продолжать медикаментозную кастрацию с помощью аналога ЛГРГ. Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧ РПЖ) Пациенты с мГЧРПЖ должны начинать лечение даролутамидом в комбинации с доцетакселом (см. раздел «Фармакологические свойства»). Первый из 6 циклов доцетаксела следует назначить в течение 6 недель после начала терапии даролутамидом. Следует соблюдать рекомендации, приведенные в инструкции по медицинскому применению доцетаксела. Лечение даролутамидом следует продолжать до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, даже если цикл применения доцетаксела откладывается, прерывается или прекращается. Пропущенная доза Пропущенную дозу следует принять, как только пациент вспомнит, но только в тот же день. Пациент не должен принимать 2 дозы, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Изменение дозирования Если у пациента наблюдается токсичность ≥ 3-й степени или непереносимая побочная реакция, связанная с применением даролутамида (см. особенности применения и побочные реакции), дозу не следует применять или следует уменьшить дозировку до 300 мг раз в сутки до облегчения симптомов. Впоследствии лечение можно возобновить в дозе 600 мг раз в сутки. Снижение дозы до менее 300 мг раз в сутки не рекомендуется, поскольку эффективность такого применения не установлена. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл мл/мин/1,73 м 2), не получающих гемодиализ, рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг раз в сутки (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Имеющиеся данные о фармакокинетике даролутамида при умеренной печеночной недостаточности ограничены. Применение даролутамида пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью не исследовалось. Для пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлду – Пью) рекомендуемая начальная доза составляет 300 мг раз в сутки (см. раздел «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»). Способ применения Лекарственный препарат Нубека предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать целыми во время еды (см. подраздел «Фармакокинетика»). Дети Отсутствует опыт применения даролутамида педиатрическим пациентам. Передозировка Наибольшая доза даролутамида, исследованная клинически, составляла 900 мг раз в день, что эквивалентно общей суточной дозе 1800 мг. При этой дозе не наблюдалось токсических эффектов, ограничивающих дозу. Учитывая насыщаемую абсорбцию (см. Оставайтесь на отримання дозы даролутамида, превышающей рекомендуемую... — ни, починаю переклад.

Учитывая фармакокинетику (подраздел «Фармакокинетика») и отсутствие доказательств острой токсичности, не ожидается, что приём дозы даролутамида, превышающей рекомендуемую, приведёт к токсическим эффектам. В случае приёма дозы, превышающей рекомендуемую, лечение даролутамидом можно продолжить следующей дозой по расписанию. Специфического антидота для даролутамида нет, и симптомы передозировки не установлены.

Побочные реакции

• нмКРРПЗ, получавших даролутамид, – утомляемость/астенические состояния (15,8 %);
• мГЧ РПЗ, получавших даролутамид в комбинации с доцетакселом, – высыпания (16,6 %) и гипертензия (13,8 %).

Чтобы получить дополнительную информацию о безопасности при комбинированном применении даролутамида, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению отдельных лекарственных средств.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с нмКРРПЗ, получавших даролутамид, приведены в таблице 3. Побочные реакции, наблюдавшиеся у пациентов с мГЧ РПЗ, получавших даролутамид в комбинации с доцетакселом, приведены в таблице 4.

Побочные реакции классифицируются в соответствии с системами органов. Они сгруппированы в соответствии с их частотой. Частота возникновения побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (не могут быть оценены по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания серьёзности. Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные в исследовании ARAMIS a Класс системы органов (MedDRA) Очень часто Часто Сердечные расстройства Ишемическая болезнь сердца b , сердечная недостаточность c Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь d Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Боль в конечностях, костно-мышечная боль, переломы Общие расстройства и реакции в месте введения Утомляемость/ астенические состояния e Исследования f Снижение количества нейтрофилов, повышение уровня билирубина в крови, повышение АСТ а Средняя продолжительность воздействия составила 14,8 месяца (диапазон от 0,0 до 44,3 месяца) у пациентов, получавших даролутамид, и 11,0 месяца (диапазон от 0,1 до 40,5 месяца) у пациентов, получавших плацебо. b Включает атеросклероз коронарной артерии, ишемическую болезнь коронарной артерии, окклюзию коронарной артерии, стеноз коронарной артерии, острый коронарный синдром, острый инфаркт миокарда, стенокардию, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, ишемию миокарда. c Включает сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, хроническую сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок. d Включает сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, пустулезную сыпь, эритему, дерматит. e Включает утомляемость и астению, вялость и недомогание. f Общие терминологические критерии побочных реакций, версия 4.03. Частота основана на значениях, сообщаемых как отклонения лабораторных показателей. Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с мГЧРП, получавших даролутамид в комбинации с доцетакселом в исследовании ARASENS а , b Класс системы органов (MedDRA) Очень часто Часто Сосудистые нарушения Артериальная гипертензия c Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь d , e Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Переломы Нарушения репродуктивной системы и молочных желез Гинекомастия Исследования f Снижение количества нейтрофилов, повышение уровня билирубина в крови, повышение АЛТ, повышение АСТ а Средняя продолжительность воздействия составила 41,0 месяца (диапазон от 0,1 до 56,5 месяца) у пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и 16,7 месяца (диапазон от 0,3 до 55,8 месяца) у пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. b Частота побочных реакций не может быть связана с даролутамидом отдельно, но может зависеть от других лекарственных средств, используемых в комбинации. c Включает артериальную гипертензию, повышение артериального давления, гипертонический криз. d Включает сыпь, медикаментозную сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зуд, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, эритему, дерматит. e Частота была наибольшей в течение первых 6 месяцев лечения. f Общие терминологические критерии побочных реакций, версия 4.03. Частота основана на значениях, сообщаемых как отклонения лабораторных показателей. Описание отдельных побочных реакций Показатели функции печени При лечении даролутамидом сообщалось о случаях идиосинкразического поражения печени, вызванного приемом лекарственных средств, с повышением аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) до ≥ 5 и ≥ 20 раз от верхней границы нормы (ВГН) 3 и 4 степени, включая повышение уровня трансаминаз с одновременным повышением общего билирубина до 2 × ВГН. Время до начала варьировало от 1 месяца до 12 месяцев после начала применения даролутамида. В большинстве случаев повышение АЛТ и АСТ было обратимым после прекращения приёма даролутамида. Относительно рекомендации см. раздел «Особенности применения». Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ) Утомляемость Сообщалось об утомляемости/астенических состояниях у 15,8 % пациентов, получавших даролутамид, и у 11,4 % пациентов, получавших плацебо. События с наихудшей степенью 3 были зарегистрированы у 0,6 % пациентов, получавших даролутамид, и у 1,1 % пациентов, получавших плацебо. Утомляемость (не включая астению, вялость или недомогание) наблюдалась в большинстве случаев (12,1 % пациентов, получавших даролутамид, и 8,7 % пациентов, получавших плацебо). Переломы Переломы возникли у 4,2 % пациентов, получавших даролутамид, и у 3,6 % пациентов, получавших плацебо. Ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность Ишемическая болезнь сердца возникла у 3,2 % пациентов, получавших даролутамид, и у 2,5 % пациентов, получавших плацебо. События 5 степени наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших даролутамид, и у 0,2 % пациентов, получавших плацебо. Сердечная недостаточность возникла у 1,9 % пациентов, получавших даролутамид, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. Снижение количества нейтрофилов Снижение количества нейтрофилов наблюдалось в виде отклонений лабораторных показателей у 19,6 % пациентов, получавших даролутамид, и у 9,4 % пациентов, получавших плацебо. Среднее время до достижения самой низкой точки составило 256 дней. Отклонения лабораторных показателей выявлялись преимущественно 1–2 степени интенсивности. Снижение количества нейтрофилов 3 и 4 степени наблюдалось у 3,5 % и 0,5 % пациентов соответственно. Только один пациент навсегда прекратил приём даролутамида из-за нейтропении. Нейтропения была временной или обратимой (88 % пациентов) и не была связана с какими-либо клинически значимыми признаками или симптомами. Повышение уровня билирубина в крови Сообщалось о повышении уровня билирубина как об отклонении лабораторных показателей у 16,4 % пациентов, получавших даролутамид, и у 6,9 % пациентов, получавших плацебо. Эпизоды были преимущественно 1 или 2 степени интенсивности, не связаны с какими-либо клинически значимыми признаками или симптомами и были обратимыми после прекращения применения даролутамида. Повышение уровня билирубина 3 степени наблюдалось у 0,1 % пациентов, получавших даролутамид, и у 0 % пациентов, получавших плацебо. В группе даролутамида среднее время до первого начала повышения уровня билирубина составило 153 дней, а средняя продолжительность первого эпизода составила 182 дней. Ни у одного пациента не было прекращено лечение из-за повышения уровня билирубина.

Повышение АСТ Сообщалось о повышении АСТ как об отклонении лабораторных показателей у 22,5 % пациентов, получавших даролутамид, и у 13,6 % пациентов, получавших плацебо. Эпизоды были преимущественно 1 или 2 степени интенсивности, не связаны с какими-либо клинически значимыми признаками или симптомами и были обратимыми после прекращения применения даролутамида. Повышение АСТ 3 степени наблюдалось у 0,5 % пациентов, получавших даролутамид, и у 0,2 % пациентов, получавших плацебо. В группе даролутамида среднее время до первого начала повышения АСТ составило 258 дней, а средняя продолжительность первого эпизода составила 118 дней. Ни у одного пациента не было прекращено лечение из-за повышения АСТ.

Метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧ РПЖ)

Артериальная гипертензия

В исследовании ARASENS о артериальной гипертензии сообщалось у 13,8 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 9,4 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. Артериальная гипертензия 3 степени была зарегистрирована у 6,4 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, по сравнению с 3,5 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. По одному пациенту с гипертензией 4 степени было в каждой группе лечения. Сообщалось об одном случае гипертензии 5 степени с артериосклерозом 5 степени в группе даролутамид + доцетаксел. Этот пациент имел давнюю историю гипертензии и курения, и случай произошёл более чем через 3 лет после начала лечения даролутамидом. Случаи артериальной гипертензии чаще регистрировались у пациентов без гипертензии в анамнезе в обеих группах лечения.

Переломы Переломы возникали у 7,5 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 5,1 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел.

Снижение количества нейтрофилов Сообщалось о снижении количества нейтрофилов как отклонении лабораторных показателей у 50,6 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 45,5 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. Снижение количества нейтрофилов 3 и 4 степени наблюдалось у 34,4 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 31,4 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. В обеих группах лечения количество нейтрофилов уменьшилось, а нейтропения была наиболее выраженной в первые месяцы лечения, после чего частота и тяжесть событий уменьшились.

Повышение уровня билирубина в крови Повышение уровня билирубина в крови наблюдалось как отклонение лабораторных показателей у 19,6 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 10,0 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. События были преимущественно 1 или 2 степени интенсивности. Повышение билирубина 3 и 4 степени наблюдалось у 0,5 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 0,3 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел.

Повышение АЛТ и АСТ Сообщалось о повышении АЛТ как отклонении лабораторных показателей у 42,3 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 38,0 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. Сообщалось о повышении АСТ как отклонении лабораторных показателей у 43,9 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 39,3 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. Повышение АЛТ и АСТ было преимущественно 1 степени интенсивности. Повышение АЛТ 3 и 4 степени наблюдалось у 3,7 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 3,0 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел. Повышение АСТ 3 и 4 степени наблюдалось у 3,6 % пациентов, получавших даролутамид + доцетаксел, и у 2,3 % пациентов, получавших плацебо + доцетаксел.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях предполагаемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua .

3 лет. Условия хранения Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Упаковка По 16 таблеток в блистере, по 7 блистеров в картонной пачке.

По рецепту

Orion Corporation, Orion Pharma. Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности: Joensuunkatu 7, 24100 Salo, Финляндия.